秦杰，李超然

（1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，遼寧 大連 116011；2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院質(zhì)量管理部，遼寧 大連 116011）

低劑量吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的臨床分析

秦杰1，李超然2

（1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，遼寧 大連 116011；2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院質(zhì)量管理部，遼寧 大連 116011）

目的 探討低劑量吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的療效和安全性。方法回顧性分析大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2012年1月～2015年6月確診的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者51例，給予吉西他濱600 mg/m2，第1，8天靜脈滴注，奧沙利鉑100 mg/m2，第2天靜脈滴注，每21天為1個(gè)周期。結(jié)果51例患者共完成207個(gè)周期化療，完全緩解9例，部分緩解15例，穩(wěn)定17例，進(jìn)展10例，有效率為47.1%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.2個(gè)月?；煹闹饕涣挤磻?yīng)為骨髓抑制，Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率分別為11.8%和19.6%，且為可逆性，無(wú)化療相關(guān)死亡病例。結(jié)論低劑量吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌有一定療效，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。

吉西他濱；奧沙利鉑；膀胱癌

肌層浸潤(rùn)性膀胱癌是指臨床分期為cT2-cT4的膀胱癌，惡性程度高，最常見(jiàn)的病理類型是尿路上皮癌，對(duì)化療敏感?，F(xiàn)在臨床常用的化療方案是吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC方案），但一部分年齡大、身體狀況差的患者不能耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量的GC方案，因此本院對(duì)年齡＞65歲的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，行低劑量吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案化療，現(xiàn)將臨床結(jié)果總結(jié)分析如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年1月～2015年6月在大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院經(jīng)手術(shù)和病理確診的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者共51例，男44例，女7例；年齡65～88歲，中位年齡72歲。所有患者均為T2期以上，其中T2N0M039例，T3N1M03例，T3N2M02例，T3N1M13例，T4N1M01例，T4N1M11例，T4N2M12例。所有患者均無(wú)其他腫瘤病史，未接受過(guò)化療及放療，無(wú)化療禁忌癥，卡氏功能量表（KPS）評(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月，化療前均簽署知情同意書(shū)。

1.2 化療方案 吉西他濱600 mg/m2，第1，8天靜脈滴注，奧沙利鉑100 mg/m2，第2天靜脈滴注，化療前給予地塞米松預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)，化療過(guò)程中給予止吐、對(duì)癥治療，定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝腎功能，對(duì)于出現(xiàn)骨髓抑制者（中性粒細(xì)胞≤1.5× 109/L，血小板≤100×109/L），給予粒細(xì)胞集落刺激因子和白介素-11，未出現(xiàn)因嚴(yán)重骨髓抑制而中止化療者。上述方案每21天為1個(gè)周期，總療程4～6個(gè)周期，治療2個(gè)周期以上評(píng)價(jià)療效。

1.3 隨診 化療療程結(jié)束后每3個(gè)月隨診1次，包括血常規(guī)、肝腎功能、CT、尿液脫落細(xì)胞學(xué)和膀胱鏡檢查，隨診時(shí)間6～36個(gè)月。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用WTO實(shí)體腫瘤化療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD），進(jìn)展（PD），有效率=CR+PR/總例數(shù)×100%。生存時(shí)間為治療開(kāi)始至死亡或末次隨診的時(shí)間；無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為從治療開(kāi)始到腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間。化療不良反應(yīng)分為0～Ⅳ度5個(gè)級(jí)別進(jìn)行評(píng)定。

2 結(jié)果

2.1 療效 51例患者共完成207個(gè)周期化療，其中完成2個(gè)周期者8例，3個(gè)周期者13例，4個(gè)周期者14例，6個(gè)周期者16例。完全緩解9例，部分緩解15例，穩(wěn)定17例，進(jìn)展10例，有效率為47.1%。中位生存期15.3個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.2個(gè)月。

2.2 不良反應(yīng) 主要的不良反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)及脫發(fā)。Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少6例（11.8%），Ⅲ～Ⅳ度血小板減少10例（19.6%），Ⅲ～Ⅳ度貧血7例（13.7%），經(jīng)治療后均恢復(fù)正常。Ⅲ～Ⅳ度惡心嘔吐10例（19.6%），Ⅲ～Ⅳ度脫發(fā)13例（25.5%）。無(wú)嚴(yán)重腎功能損害病例，無(wú)化療相關(guān)死亡病例。

3 討論

膀胱癌是常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)腫瘤，其發(fā)病率已上升至腫瘤第5位，其中肌層浸潤(rùn)性膀胱癌惡性程度高，近50%患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者5年生存率僅為6%[2]。目前根治性膀胱切除術(shù)是治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的主要手段，但往往在手術(shù)時(shí)已存在鏡下轉(zhuǎn)移，因此術(shù)后需要追加治療[3]。膀胱癌對(duì)化療敏感，全身化療是肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后主要的治療手段，可提高生存率，改善生活質(zhì)量[4]。

鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是膀胱癌的主要化療方案，歐洲腫瘤學(xué)會(huì)推薦M-VAC（氨甲喋呤、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、順鉑）和GC方案作為晚期膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案[5]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[6]GC方案的有效率可達(dá)51%，中位生存期14.7個(gè)月，與M-VAC方案療效相似，但不良反應(yīng)率更低，已逐漸成為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的一線化療方案。但是順鉑主要經(jīng)腎臟代謝，要求腎功能良好，且消化道反應(yīng)重，有40%的患者因年齡大、身體狀況差不能耐受標(biāo)準(zhǔn)的GC方案[7]，對(duì)于這一部分患者，可選擇奧沙利鉑代替順鉑。奧沙利鉑是第三代鉑類，具有更強(qiáng)抑制DNA合成的能力和細(xì)胞毒作用，與順鉑無(wú)交叉耐藥，且無(wú)腎毒性[8]。國(guó)內(nèi)外已有多項(xiàng)關(guān)于吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑療效的研究，具體藥物劑量、化療周期各有不同，均顯示出與GC方案相似的有效率，且不良反應(yīng)更少。Carles等[9]報(bào)道應(yīng)用吉西他濱1 200 mg/m2（第1，8天），奧沙利鉑100 mg/m2（第8天），每21天1個(gè)周期，有效率為48%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.5個(gè)月。孫忠全等[10]給予31例尿路上皮癌患者吉西他濱1 250 mg/m2（第1，8天），奧沙利鉑100 mg/m2（第2天），每21天1個(gè)周期，有效率為59.3%，Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為12.9%，Ⅲ～Ⅳ度血小板減少發(fā)生率為19.4%。Eroglu等[11]進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，給予18名Ⅳ期膀胱癌患者吉西他濱1 200 mg/m2（第1，14天），奧沙利鉑100 mg/m2（第1，14天），每28天1個(gè)周期，有效率為36%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.9個(gè)月，Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率分別為11.8%和35.3%。本研究對(duì)象均為老年患者，中位年齡72歲，為降低化療不良反應(yīng)，增加患者依從性，給予的化療方案為吉西他濱600 mg/m2（第1，8天），奧沙利鉑100 mg/m2（第2天），每21天為1個(gè)周期，有效率為47.1%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.2個(gè)月；Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率分別為11.8%和19.6%，且為可逆性。本研究與既往文獻(xiàn)報(bào)道相比，降低了化療藥物劑量，結(jié)果有效率相似，中位無(wú)進(jìn)展生存期明顯延長(zhǎng)，同時(shí)不良反應(yīng)率低，即使對(duì)于老年患者，仍顯示出良好的耐受性和依從性。

綜上所述，低劑量吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌有一定的療效，不良反應(yīng)發(fā)生率低，而且減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有更好的社會(huì)效益。下一步將進(jìn)行前瞻性對(duì)照研究，并進(jìn)行療效長(zhǎng)期觀察，以明確本化療方案的臨床可行性。

[1]Hautmann RE,de Petriconi RC,Pfeiffer C,et al.Radical cystectomy for urothelial carcinoma of the bladder without neoadjuvant or adjuvant therapy:longterm resultsin1100patients[J].EurUrol,2012,61 (5):1037-1047.

[2]Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics, 2013[J].CA Cancer J Clin,2013,63(1):11-30.

[3]Sonpavde G,Sternberg CN.Neoadjuvant systemic therapy for urological malignancies[J].BJU Int,2010,106 (1):6-22.

[4]Cheung G,Sahai A,Billia M,et al.Recent advances in the diagnosis and treatmen of bladder cancer[J]. BMC Med,2013,11:13.

[5]BellmuntJ,OrsolaA,WiegelT,etal.Bladdercancer: ESMO Clinical Practice Guidelines fordiagnosis, treatment and follow-up[J].AnnOncol,2011,22(Suppl 6):vi45-49.

[6]Gunlusoy B,Arslan M,Vardar E,et al.The efficacy and toxicity of gemcitabine and cisplatin chemotherapy in advanced/metastatic bladder urothelialcarcinoma[J].ActasUrolEsp,2012,36(9):515-520.

[7]CanterD,ViterboR,KutikovA,etal.Baselinerenal function status limits patient eligibility to receive perioperative chemotherapy for invasive bladder cancer and is minimally affected by radical cystectomy[J].Urology,2011,77(1):160-165.

[8]Kweekel DM,Gelderblom H,Guchelaar HJ.Pharmacology of oxaliplatin and the use of pharmacogenomics to individualize therapy[J].Cancer Treat Rev,2005, 31(2):90-105.

[9]Carles J,Esteban E,Climent M,et al.Gemcitabine and oxaliplatin combination:a multicenter phaseⅡ trial in unfit patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer[J].Ann Oncol,2007,18(8): 1359-1362.

[10]孫忠全，錢偉慶，宋建達(dá).吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療尿路上皮腫瘤的臨床療效及安全性[J].上海醫(yī)學(xué)，2012,35（3）：238-241.

[11]Eroglu Z,Fruehauf JP.A phaseⅡ study of gemcitabine and oxaliplatin in advanced transitional cell carcinoma of the bladder[J].Cancer Chemother Pharmacol,2013,72(1):263-267.

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.15.041

李超然，E-mail:sally919@163.com