岳振營(yíng)，吳秀貞，田昭儉，宋殿行，魏建國(guó)，李文雪，王 慧，董艷光

腎臟甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

岳振營(yíng)1，吳秀貞2，田昭儉3，宋殿行3，魏建國(guó)4，李文雪1，王 慧1，董艷光1

目的 探討腎臟甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌(thyroid-like follicular renal cell carcinoma)的臨床病理學(xué)特征、免疫表型及鑒別診斷。方法 回顧性分析2例甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌的臨床病理學(xué)和影像學(xué)資料，將腫瘤標(biāo)本行常規(guī)病理組織學(xué)和免疫組化檢查，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果 2例患者均為女性，年齡分別為25、68歲，臨床均以體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)腎臟腫塊就診。腫瘤位于腎臟實(shí)質(zhì)內(nèi)，邊界較清楚。鏡下見(jiàn)腫瘤由大小不一的濾泡樣結(jié)構(gòu)組成，濾泡腔內(nèi)含嗜酸性膠質(zhì)樣物。免疫表型：腫瘤細(xì)胞CK廣譜、CK7、EMA彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，CD10散在弱陽(yáng)性，RCC、TTF-1、TG、AMACR、NSE、Syn和CgA均陰性。結(jié)論 腎臟甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌是一種罕見(jiàn)的、低度惡性潛能的腎上皮來(lái)源的腫瘤，WHO(2016)將其列為腎細(xì)胞癌的暫定亞型。確診主要依賴特征性的組織學(xué)表現(xiàn)(內(nèi)含膠質(zhì)樣物的濾泡結(jié)構(gòu))，預(yù)后可能有別于其他腎細(xì)胞癌類(lèi)型。臨床病理醫(yī)師應(yīng)提高認(rèn)識(shí)水平，避免誤診、誤治。

腎臟腫瘤；甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌；免疫組織化學(xué)

腎臟甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌(thyroid-like follicular renal cell carcinoma)是極其罕見(jiàn)的腎臟腫瘤組織學(xué)類(lèi)型，組織學(xué)上具有特征性的甲狀腺濾泡樣結(jié)構(gòu)，濾泡腔內(nèi)含有嗜酸性膠質(zhì)樣物。WHO(2016)腎臟腫瘤組織學(xué)分類(lèi)中將腎臟甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)性嗜酸細(xì)胞性腎細(xì)胞癌、間變性淋巴瘤激酶易位的腎細(xì)胞癌及伴有平滑肌瘤樣間質(zhì)的腎細(xì)胞癌4種亞型列為暫定的腎細(xì)胞癌亞型。腎臟甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌由Jung等[1]于2006年首先報(bào)道，近年來(lái)國(guó)內(nèi)也有少數(shù)個(gè)案報(bào)道[2-3]。本文回顧性分析2例腎臟甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌的臨床病理學(xué)特點(diǎn)、免疫表型、診斷及鑒別診斷等，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高對(duì)其的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 材料 例1為勝利油田中心醫(yī)院泌尿外科診治患者，例2為山東省臨朐縣人民醫(yī)院診治患者。例1女性，68歲，體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)右腎占位。既往體健，無(wú)腰痛、無(wú)肉眼血尿及膀胱刺激癥狀。超聲提示右腎下極高回聲結(jié)節(jié)，考慮為腎癌可能。雙腎血流灌注提示右腎下極占位，余腎血流灌注及功能正常。腹腔CT示胃腔充盈差，胃壁未見(jiàn)局限性增厚，漿膜面光整，周?chē)g隙清晰。肝臟外緣光整，形態(tài)、大小及各葉比例正常，肝內(nèi)外膽管無(wú)擴(kuò)張，肝門(mén)結(jié)構(gòu)清晰，未見(jiàn)異常密度影。胰腺形態(tài)、大小、密度及各部比例未見(jiàn)異常，胰管無(wú)擴(kuò)張，胰周間隙清晰。脾臟形態(tài)、大小正常，實(shí)質(zhì)密度均勻。雙側(cè)腎上腺形態(tài)、大小、密度未見(jiàn)異常，周?chē)g隙清晰。右腎下極見(jiàn)類(lèi)圓形軟組織結(jié)節(jié)突出腎臟輪廓(圖1)，大小3.5 cm×2.5 cm，CT值約37 HU，增強(qiáng)掃描皮質(zhì)期明顯強(qiáng)化，CT值約108 HU，髓質(zhì)期強(qiáng)化減低，CT值約為87 HU，排泄期CT值約為83 HU。CT診斷：右腎下極結(jié)節(jié)，考慮腎細(xì)胞癌可能。臨床行部分腎及腫物切除送快速病理檢查，術(shù)中病理示右腎下極腎細(xì)胞癌，切緣未查見(jiàn)癌。例2女性，25歲。因高血壓1年余，查體發(fā)現(xiàn)右腎占位性病變?nèi)朐?。血?00/130 mmHg，影像學(xué)檢查甲狀腺、心臟、肺臟、腹部均未見(jiàn)異常，腎區(qū)無(wú)叩擊痛。血、尿常規(guī)，生化檢查，血兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)，甲狀腺功能指標(biāo)檢查結(jié)果均正常。CT檢查示右腎上極可見(jiàn)類(lèi)圓形結(jié)節(jié)灶，邊界清晰，最大面積2.8 cm×2.2 cm，臨床逐行部分腎切除術(shù)，術(shù)后標(biāo)本送病理檢查。

1.2 方法 手術(shù)標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，行HE和免疫組化EliVision法染色，抗體包括CK廣譜、CK7、CK19、CK20、CAM5.2、CD10、PAX-2、NSE、Syn、CgA、CD56、TG、TTF-1、RCC、CD57、GATA-3、WT-1、vimentin、AMACR、Ki-67等。所有一抗和EliVision試劑盒均購(gòu)自福州邁新公司。

2 結(jié)果

2.1 眼觀 例1為部分腎組織切除標(biāo)本，大小4.5 cm×4.0 cm×3.8 cm，剖開(kāi)見(jiàn)一腫物，大小3.5 cm×2.5 cm×2.5 cm，腫物切面灰褐色及暗紅色，質(zhì)軟，邊界清；腎臟周?chē)窘M織大小6.0 cm×5.0 cm×3.0 cm，多切面未見(jiàn)特殊。例2為灰紅色及棕黃色橢圓形腫物1個(gè)，直徑2.5 cm，切面灰紅色及灰白色，見(jiàn)多個(gè)小囊腔，囊內(nèi)含膠凍狀物，邊界尚清；邊緣附少許腎組織。

2.2 鏡檢 2例腫瘤均具有較清楚的邊界，有厚薄不均的完整纖維性包膜(圖2)。腫瘤全部由大小不一的濾泡樣結(jié)構(gòu)組成，大小不一的濾泡混雜分布或較小的濾泡聚集成片，絕大多數(shù)濾泡腔內(nèi)含均質(zhì)紅染膠質(zhì)樣物(圖3)。包膜內(nèi)也可見(jiàn)到散在或小簇狀分布的濾泡結(jié)構(gòu)。例2腫瘤濾泡上皮較豐富，瘤細(xì)胞排列較密集。濾泡結(jié)構(gòu)由單層扁平、立方及矮柱狀細(xì)胞排列而成(圖4)，腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)中等量，嗜酸性或淡染。核圓形、卵圓形，核異型性不明顯，核形輕度不規(guī)則，染色質(zhì)分布均勻，部分細(xì)胞可見(jiàn)小核仁，核分裂象罕見(jiàn)。2例腫瘤全部取材鏡檢未觀察到明確真性乳頭結(jié)構(gòu)，未見(jiàn)透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌或其他類(lèi)型成分。

2.3 免疫表型 2例腫瘤細(xì)胞CK廣譜、CAM5.2、CK7(圖5)、vimentin(圖6)均強(qiáng)陽(yáng)性，例2局灶區(qū)域表達(dá)CD10、PAX-2、CD56，RCC、TTF-1、CK19、TG、GATA-3、WT-1、NSE、AMACR、CgA、Syn、CK20、CD57等均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約10% 。

3 討論

腎臟甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌是一種極其罕見(jiàn)的腎臟腫瘤類(lèi)型，組織學(xué)上出現(xiàn)特征性的甲狀腺濾泡樣結(jié)構(gòu)，濾泡大小形態(tài)較一致，腺腔內(nèi)含紅染均質(zhì)的膠樣物質(zhì)，類(lèi)似于甲狀腺濾泡癌。甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌由Jung等[1]于2006年首先報(bào)道，WHO(2016)腎臟腫瘤組織學(xué)分類(lèi)中將尚未被充分認(rèn)識(shí)的甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌列為腎細(xì)胞癌的暫定亞型。查閱文獻(xiàn)國(guó)外共報(bào)道30例[1,4]，國(guó)內(nèi)僅報(bào)道10余例[2-3]。該腫瘤好發(fā)于中青年，女性發(fā)病率高于男性，發(fā)病年齡19～83歲，平均42歲，中位年齡45歲；女性患者一般小于40歲，平均35歲。大多數(shù)患者無(wú)明顯臨床癥狀，部分可出現(xiàn)血尿、腹部不適或腹部疼痛，少數(shù)合并體重減輕或高血壓等癥狀，甚至有合并急性髓性白血病的報(bào)道[5]。本組2例均為女性，1例為年輕患者，1例為老年患者，臨床上無(wú)任何癥狀，均因體檢偶然發(fā)現(xiàn)腎占位性病變，例2年輕女性患者同時(shí)合并高血壓1年余，這與文獻(xiàn)報(bào)道均相符。

腎臟甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌腫瘤最大徑1.1～16.0 cm，平均5.0 cm，中位數(shù)4.2 cm；腫物切面與常見(jiàn)腎細(xì)胞癌類(lèi)型無(wú)明顯不同，部分病例可見(jiàn)囊性變及壞死。文獻(xiàn)報(bào)道的所有病例均為單側(cè)腎病變，62%病例發(fā)生在右側(cè)腎臟，右腎明顯多于左腎[6-7]。腫瘤與周?chē)I臟組織境界清楚，可見(jiàn)纖維性包膜或假包膜。組織學(xué)上腫瘤細(xì)胞呈濾泡樣生長(zhǎng)，最突出的形態(tài)特點(diǎn)是濾泡腔內(nèi)充滿紅染物質(zhì)，似甲狀腺膠樣物，但該膠樣物著色均勻且濃稠，周?chē)张葺^少；含膠樣物的濾泡大小不等，呈圓形、長(zhǎng)圓形或不規(guī)則形，局部膠樣物脹破濾泡，融合成片；濾泡結(jié)構(gòu)由單層扁平、立方及矮柱狀細(xì)胞排列而成，腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)中等量，嗜酸性或淡染。核圓形、卵圓形，核異型性不明顯，核形輕度不規(guī)則，染色質(zhì)呈粉塵狀，核膜薄，核溝易見(jiàn)，部分細(xì)胞可見(jiàn)小核仁，核分裂象罕見(jiàn)；少數(shù)病例可見(jiàn)少量凝固性壞死；部分病例間質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)淋巴細(xì)胞灶狀聚集，甚至形成生發(fā)中心，也可出現(xiàn)乳頭狀結(jié)構(gòu)，但瘤細(xì)胞核均無(wú)甲狀腺乳頭狀癌的經(jīng)典核改變(毛玻璃樣核、核溝及核內(nèi)包涵體)。免疫組化對(duì)甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌的診斷及鑒別診斷提供了重要依據(jù)，所有病例中腫瘤細(xì)胞TTF-1與TG免疫組化染色均為陰性。腫瘤通常表達(dá)CK廣譜、CK7、vimentin；CD10多數(shù)呈陰性，少數(shù)可呈陽(yáng)性；RCC通常呈陰性；其他標(biāo)記NSE、Syn、CgA、CD56、PAX-2表達(dá)不一，通常不表達(dá)CD117、WT-1、AMACR。

圖1 右腎下極見(jiàn)類(lèi)圓形軟組織結(jié)節(jié)突出腎臟輪廓，大小3.5 cm×2.5 cm 圖2 腫瘤具有較清楚的邊界，有厚薄不均的完整纖維性包膜，周邊可見(jiàn)正常腎組織 圖3 腫瘤由大小不一的濾泡樣結(jié)構(gòu)組成，濾泡腔內(nèi)含均質(zhì)紅染膠質(zhì)樣物 圖4 濾泡上皮較豐富，濾泡結(jié)構(gòu)由單層扁平、立方及矮柱狀細(xì)胞排列而成 圖5 腫瘤細(xì)胞CK7呈彌漫性陽(yáng)性，EliVision法 圖6 腫瘤細(xì)胞vimentin呈彌漫性陽(yáng)性，EliVisiopn法

腎臟甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌的免疫表型在不同病例間也存在差異，目前尚未發(fā)現(xiàn)明確的具有高度敏感性與特異性的陽(yáng)性診斷指標(biāo)。目前該腫瘤遺傳學(xué)資料有限，Jung等[1]通過(guò)比較基因組雜交法發(fā)現(xiàn)1例腎臟甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌中存在染色體7q36、8q24、12、16、17p11-q11、17q24、19q、20q13、21q22.3與Xp的獲得以及染色體lp36、3與9q21-33的丟失，與目前已知類(lèi)型腎細(xì)胞癌的細(xì)胞遺傳學(xué)改變均明顯不同，未見(jiàn)腎細(xì)胞癌中最常見(jiàn)的遺傳學(xué)異常(染色體3p的缺失)。Sterlacci等[8]用熒光原位雜交技術(shù)在1例腎原發(fā)性TLFCK中發(fā)現(xiàn)了染色體l、3、7、9p21、12、17及X的丟失，與嫌色細(xì)胞癌的細(xì)胞遺傳學(xué)改變(染色體1、2、6、10、13、17、21及X丟失)類(lèi)似。而Amin等[9]對(duì)6例腎臟甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌患者進(jìn)行遺傳學(xué)檢測(cè)，結(jié)果顯示相對(duì)于腎透明細(xì)胞癌及嫌色細(xì)胞癌，腎臟甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌有135個(gè)基因過(guò)表達(dá)及46個(gè)基因低表達(dá)，其中MLL基因呈2.5倍過(guò)表達(dá)，以上結(jié)果提示甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌與其他類(lèi)型腎細(xì)胞癌的遺傳學(xué)改變絕大多數(shù)并不一致，該問(wèn)題的解決有待于更多相關(guān)病例的積累和分子生物學(xué)的深入研究。

鑒別診斷：(1)腎臟轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌：甲狀腺癌轉(zhuǎn)移至腎臟也十分罕見(jiàn)，迄今為止僅報(bào)道50余例，約半數(shù)為甲狀腺濾泡癌[10]。臨床上多數(shù)患者有明顯的甲狀腺原發(fā)病灶，腫瘤已廣泛播散，超過(guò)90%病例具有腎或腎外臟器受累而引起的癥狀，且相當(dāng)一部分比例的患者為腎臟雙側(cè)和(或)多灶受累。所有腫瘤TTF-1和(或)甲狀腺球蛋白免疫組化染色呈陽(yáng)性。(2)卵巢甲狀腺腫惡變轉(zhuǎn)移至腎臟：卵巢甲狀腺腫是一種罕見(jiàn)的卵巢單胚層畸胎瘤，主要由甲狀腺組織組成，約占卵巢腫瘤的2%。卵巢甲狀腺腫中5%～10%為惡性，約5%病例可以發(fā)生轉(zhuǎn)移，主要轉(zhuǎn)移至肝及腹膜。卵巢甲狀腺腫轉(zhuǎn)移至腎尚未見(jiàn)報(bào)道，但是也需要除外這種可能性。通過(guò)超聲等影像學(xué)手段除外卵巢病變的存在以及免疫組化標(biāo)記TTF-1和TG陰性，有助于甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌的確診。(3)腎類(lèi)癌：組織學(xué)上與發(fā)生于其他部位的類(lèi)癌形態(tài)相同，主要由形態(tài)一致、胞質(zhì)稀少、核深染的小細(xì)胞組成，瘤細(xì)胞呈梁索狀、菊形團(tuán)樣和腺泡樣排列等，免疫組化標(biāo)記神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物陽(yáng)性容易鑒別。(4)后腎腺瘤：腫瘤細(xì)胞小而一致呈胚胎樣，腺泡狀排列，50%有乳頭狀結(jié)構(gòu)，似不成熟的腎小球；可見(jiàn)瘢痕樣間質(zhì)或骨化；免疫組化標(biāo)記CK廣譜、vimentin及WT-1陽(yáng)性。甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌的濾泡或?qū)嵭詤^(qū)與后腎腺瘤形態(tài)有相似性，但其他形態(tài)結(jié)構(gòu)兩者容易區(qū)別。(5)伴濾泡樣結(jié)構(gòu)的其他腎臟腫瘤：乳頭狀腎細(xì)胞癌、腎透明細(xì)胞癌、腎嗜酸性細(xì)胞腺瘤等有時(shí)可出現(xiàn)腔內(nèi)含嗜酸性物質(zhì)的濾泡樣結(jié)構(gòu)，但這種結(jié)構(gòu)在這些腫瘤中相當(dāng)少見(jiàn)，且通常為局灶性分布。甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌則以內(nèi)含膠質(zhì)樣物的大小不一的濾泡樣結(jié)構(gòu)為主，組織學(xué)上高度類(lèi)似于甲狀腺濾泡性腫瘤，罕見(jiàn)乳頭狀結(jié)構(gòu)及透明細(xì)胞，且WT-1、CD57、CD15、RCC等抗體多為陰性。

迄今為止，有關(guān)腎臟甲狀腺濾泡樣腎細(xì)胞癌預(yù)后的文獻(xiàn)報(bào)道較少。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道該腫瘤主要采取根治性腎切除術(shù)或部分腎切除術(shù)，隨訪1～84個(gè)月，平均隨訪20個(gè)月，絕大多數(shù)患者術(shù)后預(yù)后良好，僅1例患者死于伴隨的急性髓性白血病化療的18天后[5-7]。在文獻(xiàn)報(bào)道的病例中，3例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移(其中2例失訪，1例隨訪5年無(wú)病生存)；1例發(fā)生顱骨和腦膜轉(zhuǎn)移(隨訪24個(gè)月患者情況良好)；2例患者發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和局灶復(fù)發(fā)[11]，復(fù)發(fā)的2例中，1例在隨訪過(guò)程中出現(xiàn)了腎門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；另1例最初考慮為甲狀腺癌腎轉(zhuǎn)移，因而在腎切除術(shù)后還進(jìn)行了甲狀腺全切及頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，手術(shù)前后臨床及病理檢查均未發(fā)現(xiàn)甲狀腺病變。其余病例在隨訪過(guò)程中均無(wú)復(fù)發(fā)。本組例2行腫瘤擴(kuò)大切除后術(shù)后給予放、化療，術(shù)后隨訪5年未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。例1行腫瘤擴(kuò)大切除術(shù)后，未給予任何治療，隨訪5個(gè)月至今未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，目前該例仍在密切隨訪中。

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時(shí)間：2017-2-27 10:14

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1山東省東營(yíng)市勝利油田中心醫(yī)院病理科、3醫(yī)學(xué)影像科，東營(yíng) 2570002山東省臨朐縣人民醫(yī)院病理科，濰坊 2626004浙江省紹興市人民醫(yī)院病理科，紹興 312000

岳振營(yíng)，男，主治醫(yī)師。Tel: (0546)8770344，E-mail: zyyue1008@sina.com 魏建國(guó)，男，主治醫(yī)師，通訊作者。Tel: (0575)88228587，E-mail: mickmouse88@163.com

R 737.1

A

1001-7399(2017)02-0202-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.02.021

接受日期：2016-08-26