張 輝, 劉司洋, 葉 玲, 薛澤理, 丁路嘉, 唐 婷, 陳 峰, 李雪鋒*

(1. 西南民族大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境保護(hù)工程學(xué)院，四川 成都 610041；2. 西南交通大學(xué) 地球科學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，四川 成都 610031)

·快遞論文·

碳酸鉀與相轉(zhuǎn)移催化劑催化的硝基甲烷與α,β-不飽和?；吝虻腗ichael加成反應(yīng)

張 輝1, 劉司洋1, 葉 玲2, 薛澤理1, 丁路嘉1, 唐 婷1, 陳 峰1, 李雪鋒1*

(1. 西南民族大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境保護(hù)工程學(xué)院，四川 成都 610041；2. 西南交通大學(xué) 地球科學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，四川 成都 610031)

在碳酸鉀和18-冠-6的共同催化下，低活性的Michael受體α,β-不飽和?；吝蝽樌c硝基甲烷發(fā)生Michael加成反應(yīng)，以31%～78%收率合成了5個(gè)4-硝基-丁?；?3,5-二甲基吡唑，其中4個(gè)為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)表征。

α,β-不飽和?；吝? 硝基甲烷; 18-冠-6; 催化; Michael加成; 合成

Michael加成反應(yīng)能有效地構(gòu)建碳碳鍵，具有高度的原子經(jīng)濟(jì)性，因而一直是有機(jī)化學(xué)的研究熱點(diǎn)[1-3]。硝基烷烴是Michael反應(yīng)中常用的給體，因?yàn)槠浼映僧a(chǎn)物容易發(fā)生進(jìn)一步轉(zhuǎn)化而在Michael反應(yīng)中備受青睞；但是硝基烷烴在Michael加成反應(yīng)中往往活性較低，通常需要用純的硝基烷烴做溶劑時(shí)反應(yīng)才能得到滿意收率[4-5]。另一方面，α,β-不飽和羧酸衍生物因?yàn)榧映僧a(chǎn)物容易轉(zhuǎn)化為各種β-取代的羧酸衍生物而備受關(guān)注，但因?yàn)槠浠钚韵鄬?duì)較低而導(dǎo)致成功的例子相對(duì)較少[6-7]。因此，嘗試?yán)没钚韵鄬?duì)較低的硝基烷烴和α,β-不飽和羧酸衍生物發(fā)展Michael加成反應(yīng)，無(wú)疑具備一定的挑戰(zhàn)性[8]。

Scheme 1

最近本課題組成功發(fā)展了α,β-不飽和?；吝騕9]與丙二氰的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)[10]。在此基礎(chǔ)上，本文進(jìn)一步嘗試?yán)孟趸淄榕cα,β-不飽和酰基吡唑發(fā)展Michael加成反應(yīng)，在無(wú)機(jī)堿碳酸鉀和相轉(zhuǎn)移催化劑18-冠-6共同作用下，化學(xué)計(jì)量的硝基甲烷與α,β-不飽和?；吝?1a～1e)于30 ℃經(jīng)Michael加成反應(yīng)，以31%～78%收率合成了5個(gè)4-硝基-丁?；?3,5-二甲基吡唑(2a～2e, Scheme 1)，其中4個(gè)為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Varian 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Thermo Scientific LTQ Orbitrap XL型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純，其中硝基甲烷經(jīng)重蒸后使用。

1.2 合成

(1) 2a～2e的合成通法

在反應(yīng)瓶中依次加入1 0.2 mmol， K2CO30.1 mmol， 18-冠醚-6 0.8 μmol 和硝基甲烷1 mL，攪拌下于30 ℃反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)測(cè)至1消失)。反應(yīng)混合物經(jīng)柱層析[洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/5(V/V)]純化得2a～2e。

2a(反應(yīng)時(shí)間30 h): 白色半固體，收率60%；1H NMRδ: 7.36～7.24(m, 5H), 4.78(dd,J=12.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 4.67(dd,J=12.6 Hz, 8.2 Hz, 1H), 4.17(quintet,J=7.2 Hz, 1H), 3.67(dd,J=17.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 3.48(dd,J=17.8 Hz, 7.0 Hz, 1H), 2.43(s, 3H), 2.24(s, 3H);13C NMRδ: 170.3, 149.9, 139.4, 138.4, 129.1, 128.0, 127.5, 115.1, 79.5, 39.5, 37.9, 12.3, 11.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H17N3O3Cl{[M+H]+} 322.095 3, found 322.095 5。

2b[8](反應(yīng)時(shí)間168 h): 白色半固體，收率78%;1H NMRδ: 7.34～7.23(m, 5H), 5.94(s, 1H), 4.79(dd,J=12.6 Hz, 7.0 Hz, 1H), 4.67(dd,J=12.6 Hz, 8.2 Hz, 1H), 4.18(quintet,J=7.4 Hz, 1H), 3.66(dd,J=17.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 3.50(dd,J=17.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.47(s, 3H), 2.21(s, 3H);13C NMRδ: 170.7, 152.4, 144.2, 138.8, 129.1, 128.9, 127.9, 111.4, 79.6, 39.6, 38.5, 14.4, 13.7。

2c(反應(yīng)時(shí)間48 h): 黃色半固體，收率70%;1H NMRδ: 7.40(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.30(d,J=6.8 Hz, 1H), 7.25～7.21(m, 2H), 4.82(d,J=6.8 Hz, 2H), 4.65(quintet,J=7.0 Hz, 1H), 3.71(dd,J=18.0 Hz, 6.2 Hz, 1H), 3.63(dd,J=17.8 Hz, 7.4 Hz, 1H), 2.44(s, 3H), 2.24(s, 3H);13C NMRδ: 170.3, 149.9, 139.4, 135.7, 133.9, 130.4, 129.1, 128.2, 127.4, 115.1, 77.5, 36.5, 36.2, 12.3, 11.7; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H16N3O3Cl2{[M+H]+} 356.056 3, found 356.056 3。

2d(反應(yīng)時(shí)間72 h): 黃色半固體，收率43%;1H NMRδ: 7.27(dd,J=8.2 Hz, 5.4 Hz, 2H), 7.02(t,J=8.4 Hz, 2H), 4.76(dd,J=12.6 Hz, 6.6Hz, 1H), 4.64(dd,J=12.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.17(quintet,J=7.3 Hz, 1H), 3.63(dd,J=17.8 Hz, 7.4 Hz, 1H), 3.46(dd,J=17.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 2.48(s, 3H), 2.24(s, 3H);13C NMRδ: 170.1, 162.3(d,J=245.8 Hz), 150.0, 139.4, 134.1(d,J=3.1 Hz), 129.2(d,J=8.4 Hz), 116.0 (d,J=22.1 Hz), 115.2, 79.5, 38.9, 37.9, 12.3, 11.7; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H16N3O3FCl{[M+H]+}340.085 9, found 340.085 9。

2e(反應(yīng)時(shí)間72 h): 黃色半固體，收率41%;1H NMRδ: 7.17(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.13(d,J=8.0 Hz, 1H), 4.75(dd,J=12.6 Hz, 7.0 Hz, 1H), 4.64(dd,J=12.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.13(quintet,J=7.4 Hz, 1H), 3.64(dd,J=17.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 3.46(dd,J=17.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 2.47(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.23(s, 3H);13C NMRδ: 170.4, 149.8, 139.3, 137.7, 135.4, 129.7, 127.3, 115.0, 79.7, 39.2, 37.9, 21.0, 12.3, 11.7; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C16H19N3O3Cl{[M+H]+} 336.110 9, found 336.109 6。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

在合成2a～2e前，本文以2a的合成為模版反應(yīng)，分別從有機(jī)堿(表1)和無(wú)機(jī)堿(表2)兩方面對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。在篩選有機(jī)堿時(shí)，我們還考察了催化劑的用量和反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響(表1)。在篩選無(wú)機(jī)堿時(shí)，我們還考察了相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)反應(yīng)收率的影響(表2)。

表1 有機(jī)堿對(duì)2a收率的影響*

*除特殊說(shuō)明外，1a 0.2 mmol，有機(jī)堿0.1 mmol(50 mol%)溶解于硝基甲烷(1 mL)，于30 ℃反應(yīng)72 h；a分離收率；b加入40 mol% DBU；c加入75 mol% DBU；d于40 ℃反應(yīng)。

從表1可見(jiàn)，常用的叔胺三乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)以及質(zhì)子海綿(1,8-雙二甲氨基萘，Proton-sponge)均能催化1a與硝基甲烷的Michael加成反應(yīng)，但是這些叔胺催化活性均較低，除質(zhì)子海綿能夠獲得大于20%的收率外，其余的叔胺只得到痕量產(chǎn)物，1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)更是幾乎沒(méi)有催化活性。與叔胺相比，胍催化劑表現(xiàn)出相對(duì)較高的催化活性。四甲基胍(TMG)和1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU)都能夠得到大于30%的收率，這可能是胍催化劑堿性較強(qiáng)，因而具有較高的催化活性。

由于DBU表現(xiàn)出相對(duì)較高的催化活性，本文試圖通過(guò)改變其用量以增加反應(yīng)活性。實(shí)驗(yàn)證明，增加或減少DBU用量均使收率降低。此外，當(dāng)反應(yīng)溫度升至40 ℃時(shí)，收率顯著下降(12%)。由于加成產(chǎn)物2a能夠在DBU的催化下發(fā)生水解，而且水解在高溫下更容易進(jìn)行，這可能是增加催化劑的量和升溫導(dǎo)致收率更低的原因[11]。

表2 無(wú)機(jī)堿對(duì)2a收率的影響*

*除特殊說(shuō)明外， 1a 0.2 mmol，無(wú)機(jī)堿0.1 mmol溶解于硝基甲烷(1 mL)，于30 ℃反應(yīng)72 h；a分離收率；b加入4 mol% PTC；c反應(yīng)時(shí)間為30 h。

由于有機(jī)堿不能有效催化1a與硝基甲烷的Michael加成反應(yīng)，進(jìn)一步考察了無(wú)機(jī)堿的催化活性。由表2可見(jiàn)，常用的強(qiáng)堿氫氧化鈉和氫氧化鉀能夠催化該反應(yīng)，但產(chǎn)物的收率依然很低，都沒(méi)有超過(guò)20%。碳酸鉀同樣表現(xiàn)出較低的催化活性。由于無(wú)機(jī)堿在硝基甲烷中的溶解性較低，我們嘗試加入相轉(zhuǎn)移催化劑，期望通過(guò)提高無(wú)機(jī)堿在硝基甲烷中的濃度來(lái)提高反應(yīng)活性。表2顯示的結(jié)果表明，加入相轉(zhuǎn)移催化劑能夠有效提高反應(yīng)活性，但是不同的堿活性增加程度又有一定的差別。碳酸鉀在加入18-冠-6和四丁基溴化銨后，反應(yīng)30 h后，TLC檢測(cè)原料已經(jīng)完全轉(zhuǎn)化，分別以60%和53%的分離收率得到了加成產(chǎn)物。原料完全轉(zhuǎn)化而加成產(chǎn)物收率偏低，可能是因?yàn)樵谙噢D(zhuǎn)移催化劑的作用下，無(wú)機(jī)堿能作為親核試劑取代1a和加成產(chǎn)物中的吡唑基團(tuán)，最終導(dǎo)致得到的目標(biāo)產(chǎn)物收率不高[11]。考慮到18-冠-6表現(xiàn)出較好的催化效果，我們又進(jìn)一步考查了其它的無(wú)機(jī)堿。表2表明，在18-冠-6存在時(shí)，無(wú)論是磷酸鉀、醋酸鉀還是氟化鉀都表現(xiàn)出比碳酸鉀低的催化活性。

2.2 底物擴(kuò)展

在建立最佳的反應(yīng)條件后，本文進(jìn)一步考察了底物的適應(yīng)范圍。結(jié)果表明，一系列含有不同取代基的α,β-不飽和?；吝蚓茼樌c硝基甲烷發(fā)生加成反應(yīng)。需要注意的是，該Michael加成反應(yīng)表現(xiàn)出顯著的電子效應(yīng)。相對(duì)于模版底物1a，吡唑環(huán)上不含吸電子基團(tuán)的受體1b表現(xiàn)出較低的反應(yīng)活性，經(jīng)過(guò)168 h原料才能完全轉(zhuǎn)化。此外，反應(yīng)受空間效應(yīng)的影響不太明顯。芳環(huán)鄰位取代的受體1c依然表現(xiàn)出較高的反應(yīng)活性，最后以70%的收率得到加成產(chǎn)物。當(dāng)在芳環(huán)的4-位引入吸電子或給電子基團(tuán)時(shí)，受體1d和1e都比模板底物表現(xiàn)出更低的反應(yīng)活性。

α,β-不飽和?；吝蛟谠缙诘难芯恐斜憩F(xiàn)出較低的反應(yīng)活性[12-13]，硝基甲烷也是一個(gè)活性相對(duì)較低的受體。盡管如此，在碳酸鉀和18-冠-6的共同催化下，我們成功地實(shí)現(xiàn)了α,β-不飽和?；吝蚺c硝基甲烷的Michael加成反應(yīng)，以31%～78%的收率合成了五個(gè)加成產(chǎn)物。由于α,β-不飽和酰基吡唑和加成產(chǎn)物的酰胺鍵容易在堿性條件下斷裂，最終導(dǎo)致加成反應(yīng)的收率不是太高，進(jìn)一步的工作我們將會(huì)嘗試進(jìn)一步提高反應(yīng)收率，并且嘗試發(fā)展相應(yīng)的不對(duì)稱反應(yīng)。

[1] Sibi M P, Manyem S. Enantioselective conjugate additions[J].Tetrahedron,2000,56(41):8033-8061.

[2] Christoffers J, Koripelly G, Rosiak A,etal. Recent advances in metal-catalyzed asymmetric conjugate additions[J].Synthesis,2007(09):1279-1300.

[4] Prieto A, Halland N, J?rgensen K A. Novel imidazolidine-tetrazole organocatalyst for asymmetric conjugate addition of nitroalkanes[J].Org Lett,2005,7(18):3897-3900.

[5] Mei K, Jin M, Zhang S,etal. Simple cyclohexanediamine-derived primary amine thiourea catalyzed highly enantioselective conjugate addition of nitroalkanes to enones[J].Org Lett,2009,11(13):2864-2867.

[6] Desimoni G, Faita G, Quadrelli P. Enantioselective catalytic reactions withN-acyliden penta-atomic aza-heterocycles.Heterocycles as masked bricks to build chiral scaffolds[J].Chem Rev,2015,115(18):9922-9980.

[7] Monge D, Jiang H, Alvarez-Casao Y. Masked unsaturated esters/amides in asymmetric organocatalysis[J].Chem Eur J,2015,21(12):4494-4504.

[8] Yao Q, Wan Z, Zhang Y,etal.N,N′-dioxide/gadolinium(III)-catalyzed asymmetric conjugate addition of nitroalkanes toα,β-unsaturated pyrazolamides[J].J Org Chem,2015,80(11):5704-5712.

[9] Itoh K, Hasegawa M, Tanaka J,etal. Enantioselective enol lactone synthesis under double catalytic conditions[J].Org Lett,2005,7(6):979-981.

[10] Zheng Y, Yao Y, Ye L,etal. Highly enantioselective Michael addition of malononitrile toα,β-unsaturated pyrazolamides catalyzed by a bifunctional thiourea[J].Tetrahedron,2016,72(7):973-978.

[11] YoshinoT, Ikemoto H, Matsunaga S,etal. A cationic high-valent Cp*CoIII complex for the catalytic generation of nucleophilic organometallic species:Directed C—H bond activation[J].Angew Chem Int Ed,2013,52(8):2207-2211.

[12] Sibi M P, Itoh K. Organocatalysis in conjugate amine additions.Synthesis ofβ-amino acid derivatives[J].J Am Chem Soc,2007,129(26):8064-8065.

[13] Dong X Q, Fang X, Tao H Y,etal. Highly efficient catalytic asymmetric sulfa-Michael addition of thiols totrans-4,4,4-trifluorocrotonoylpyrazole[J].Adv Synth Catal,2012,354(6):1141-1147.

Michael Addition of Nitromethane toα,β-Unsaturated Pyrazolamides Catalyzed by Potassium Carbonate and Phase-Transfer Catalyst

ZHANG Hui1, LIU Si-yang1, YE Ling2, XUE Ze-li1, DING Lu-jia1, TANG Ting1, CHEN Feng1, LI Xue-feng1*

(1. College of Chemistry and Environment Protection Engineering, Southwest University for Nationalities, Chengdu 610041, China; 2. Faculty of Geosciences and Environmental Engineering, Southwest Jiaotong University, Chengdu 610031, China)

An efficient protocol for the Michael addition of nitromethane toα,β-unsaturated pyrazolamides was reported. The Michael reaction proceeded smoothly in the presence of a combination of potassium carbonate and 18-crown-6, and five 4-nitrobutanoyl-3,5-dimethylpyrazoles with the yield of 31%～78% were synthesized, amomg them four were novel compounds. The structures were characterized by1H NMR，13C NMR, and HR-MS(ESI).

α,β-unsaturated pyrazolamide; nitromethane; 18-crown-6; catalysis; Michael addition; synthesis

2016-10-28；

2017-02-27

西南民族大學(xué)2015年省級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(S201510656120); 四川省科技廳應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目(2013JY0135)

張輝(1995-)，男，漢族，山西呂梁人，本科生，主要從事不對(duì)稱合成與催化的研究。 E-mail： 924827118@qq.com

李雪鋒，副教授， E-mail： lixuefeng@swun.edu.cn

O626.21; O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.04.16274