吳朝剛, 周雄飛, 莊程翰, 沈杭州, 張興賢*

(1. 浙江普洛家園藥業(yè)有限公司，浙江 東陽 322118； 2. 浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院, 浙江 杭州 310032)

·制藥技術(shù)·

非甾體抗炎藥洛索洛芬鈉的合成

吳朝剛1, 周雄飛1, 莊程翰1, 沈杭州2, 張興賢2*

(1. 浙江普洛家園藥業(yè)有限公司，浙江 東陽 322118； 2. 浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院, 浙江 杭州 310032)

以1-苯基-2-氯-1-酮為原料，經(jīng)縮酮保護(hù)、重排、水解、酯化及氯甲基化等反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體2-(4-氯甲基苯基)丙酸甲酯(7)； 7與2-乙氧羰基環(huán)戊酮縮合后，再經(jīng)脫羧及成鹽反應(yīng)合成了洛索洛芬鈉，總收率36%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS(ESI)確證。

1-苯基-2-氯-1-酮; 氯甲基化反應(yīng); 非甾體抗炎藥; 洛索洛芬鈉; 藥物合成

洛索洛芬鈉(1)，化學(xué)名為2-[4-(2-氧代環(huán)戊基甲基)苯基]丙酸鈉二水合物，由日本三共公司研發(fā)，于1986年首次在日本上市，臨床用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腰痛、肩周炎、頸肩腕綜合癥等的抗炎鎮(zhèn)痛、手術(shù)、外傷及拔牙后的鎮(zhèn)痛消炎和急性上呼吸道炎癥的解熱鎮(zhèn)痛等[1]。

1的合成方法較多[2-7]，基本上需要經(jīng)溴化反應(yīng)制備2-(4-溴甲基)苯基丙酸甲酯來完成，存在反應(yīng)操作繁瑣、收率低、成本較高，需使用大量的金屬鹽催化劑和環(huán)境污染大等缺點(diǎn)，工業(yè)化生產(chǎn)具有一定局限性。

本文參考文獻(xiàn)[3,8]方法，設(shè)計(jì)了一種1的8步合成法。以2-氯代苯丙酮(2)為起始原料，經(jīng)新戊二醇保護(hù)、酸催化重排、堿性水解制得2-苯基丙酸(5)； 5經(jīng)甲酯化反應(yīng)制得2-苯基丙酸甲酯(6)； 6經(jīng)氯甲基化反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體2-(4-氯甲基)苯基丙酸甲酯(7)； 7在堿性條件下與2-乙氧羰基環(huán)戊酮縮合后，在酸性條件下水解脫羧得洛索洛芬酸(9)； 9經(jīng)成鹽反應(yīng)合成1，總收率36%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS(ESI)確證。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1A型數(shù)字熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Bruker AV 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；FTIR-8400S型紅外光譜儀(液膜法)；Finigan LCQ-MS型液質(zhì)聯(lián)用儀；Agilent 1200型高效液相色譜儀[色譜條件：色譜柱Kromasil C18柱(4.6 mm×250 mm， 5 μm)，流動(dòng)相：乙腈/水(V/V=60/40)，檢測(cè)波長：222 nm，柱溫：25 ℃，流速:1.0 mL·min-1]； Agilent GC7890型氣相色譜儀[色譜條件：色譜柱SPB-50 (0.25 mm×30.0 m， 0.25 m)，柱溫280 ℃，進(jìn)樣口溫度260 ℃，程序升溫(100 ℃保持2 min，以15 ℃·min-1升至220 ℃，保持15 min，再以30 ℃·min-1升至280 ℃，保持15 min)]。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 2-(1-氯乙基)-5,5-二甲基-2-苯基-1,3-二氧六環(huán)(3)的合成

將2 10.0 g(59.36 mmol)溶于甲苯(120 mL)中，攪拌下依次加入新戊二醇10.5 g(100.88 mmol)和對(duì)甲苯磺酸2.28 g(12 mmol)，回流(140 ℃)反應(yīng)9 h(TLC跟蹤)。自然冷卻至室溫，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得黃色液體3 13.57 g，收率90%；1H NMRδ： 0.51(s, 3H, CH3), 1.27(s, 3H, CH3), 1.37(d,J=6.9 Hz, 3H, CH3), 3.40～3.43(m, 4H, CH2), 3.99(q,J=6.7 Hz, 1H, CHCl), 7.28～7.30(m, 1H, ArH), 7.33～7.36(m, 2H, ArH), 7.41～7.43(m, 2H, ArH)。

(2) 3-氯-2,2-二甲基丙基(2-苯基)丙酸酯(4)的合成

將3 10.0 g(39.3 mmol)溶于甲苯(50 mL)中，攪拌下加入ZnCl21.6 g(14.3 mmol)，回流(130 ℃)反應(yīng)6 h(TLC跟蹤)。自然降至室溫，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得淡黃色液體4 9.2 g，收率92%；1H NMRδ： 0.89(s, 3H, CH3), 0.93(s, 3H, CH3), 1.53(d,J=7.3 Hz, 3H, CH3), 3.26(dd,J=10.8 Hz, 12.8 Hz, 2H, CH2), 3.68(q,J=7.2 Hz, 1H, CHCH3), 3.87(d,J=11.0 Hz, 1H, CH), 3.99(d,J=11.0 Hz, 1H, CH), 7.24～7.28(m, 1H, ArH), 7.32～7.37(m, 4H, ArH)。

(3) 5的合成

將4 20.0 g(78.6 mmol)溶于甲醇(50 mL)中，攪拌下加入30%KOH水溶液(30 mL)，回流(75 ℃)反應(yīng)3 h(TLC跟蹤)。自然冷卻至室溫，用濃鹽酸調(diào)至pH 2～3，用EA(2×100 mL)萃取，合并萃取液，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色液體5 10.6 g，收率90%，純度96%(GC，歸一化法)；1H NMRδ： 1.15(d,J=6.0 Hz, 3H, CH3), 3.68(q,J=6.0 Hz, 1H, CHCH3), 7.13～7.20(m, 5H, ArH)； IRν: 3 322, 2 981, 2 976, 2 864, 1 705, 1 514, 1 456, 1 412 cm-1。

(4) 6的合成

將5 30.0 g(0.2 mol)和甲醇100 mL加入反應(yīng)瓶中，攪拌使其均勻；于0～5 ℃滴加濃硫酸39.0 g(0.4 mol)，滴畢，于室溫反應(yīng)6 h。減壓蒸除約70 mL甲醇，加入水20 mL，用甲苯(2×60 mL)萃取，合并萃取液，依次用飽和碳酸鈉溶液(20 mL)和水洗滌至中性，濃縮得淡黃色油狀液體6 32.0 g，收率98%，純度97%(GC，歸一化法)；1H NMRδ： 1.47(d,J=7.5 Hz, 3H, CH3), 3.72(q,J=7.5 Hz, 1H, CHCH3), 4.45(s, 3H, OCH3), 7.26～7.33(m, 5H, ArH)； IRν： 3 028, 2 982, 2 951, 2 877, 1 736, 1 514, 1 454, 1 435, 1 421 cm-1。

(5) 7的合成

向250 mL三口瓶中加入無水氯化鋅3.3 g(24.4 mmol)和氯磺酸35.0 g(0.304 mol)，攪拌下緩慢滴加二甲氧基甲縮醛23.0 g(0.304 mol)，滴畢，控制溫度在-10 ℃以下，滴加6 20.0 g(0.122 mol)，滴畢，自然升至室溫，反應(yīng)7 h。緩慢倒入冰水混合物(60.0 g)中，攪拌15 min，用甲苯(2×60 mL)萃取，合并萃取液，依次用10wt%碳酸鈉水溶液(20 mL)、水(40 mL)和飽和氯化鈉溶液(40 mL)洗滌，減壓蒸除溶劑，油泵減壓蒸餾，收集110～130 ℃/133 Pa餾分得無色油狀液體7 22.0 g，收率85%，純度80%(GC，歸一化法)，不需純化直接用于下步反應(yīng)。

(6) 2-[4-(1-乙氧羰基-2-氧代-1-環(huán)戊基甲基)苯基]丙酸甲酯(8)的合成

將2-乙氧羰基環(huán)戊酮23.4 g(0.15 mol)和甲苯100 mL加入反應(yīng)瓶中，攪拌均勻，加入碳酸鉀20.7 g(0.15 mol)，升溫至回流，滴加7 21.2 g(0.1 mol)的甲苯(50 mL)溶液，滴畢，回流反應(yīng)12 h。冷卻至室溫，加入水80 mL，分液，水相用8.2 mol·L-1鹽酸(15 mL)調(diào)至pH 3.0～4.0，用甲苯(100 mL)萃取，合并萃取液，用水洗滌，減壓蒸除甲苯得黃色油狀液體8 30.2 g，收率91%，純度80%(HPLC，面積歸一化法)；1H NMRδ: 1.25(t,J=7.5 Hz, 3H, CH3CH2), 1.47(d,J=7.0 Hz, 3H, CH3), 1.63～1.65(m, 1H, CH2CH2), 1.89～1.96(m, 2H, CH2CH2, CH2CO), 2.03～2.07(m, 1H, CH2CO), 2.39～2.43(m, 2H， CH2CCO), 3.06(d,J=14.0 Hz, 1H, CH2Ar), 3.19(d,J=14.0 Hz, 1H, CH2Ar), 3.65(s, 3H, OCH3), 3.68(q,J=7.5 Hz, 1H, CHCH3), 4.16(q,J=7.5 Hz, 2H, OCH2), 7.09(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.18(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH); IRν： 2 976, 2 955, 2 889, 1 732, 1 514, 1 452, 1 435, 841 cm-1。

(7) 9的合成

將8 30 g(0.09 mol)、 48wt%氫溴酸60 mL和冰醋酸26 mL加入反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)8 h。冷卻至室溫，加入水50 mL，用甲苯(2×100 mL)萃取，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，加入活性炭0.2 g脫色，過濾，在冰水浴中用乙酸乙酯/正己烷(V/V=1/2)攪拌析晶，過濾，干燥得白色固體9 15.5 g，收率70%，純度99%(HPLC，面積歸一化法), m.p.108～110 ℃(108.5～111 ℃[7,9])；1H NMRδ： 1.49(d,J=7.0 Hz, 3H, CH3), 1.51～1.56(m, 1H, CH2CH2), 1.70～1.74(m, 1H, CH2CH2), 1.94～1.98(m, 1H, CH2CO), 2.07～2.13(m, 2H, CH2CO, CH2CHCO), 2.31～2.34(m, 2H, CH2CHCO, CHCO), 2.51(dd,J=4.0 Hz, 14.0 Hz, 1H, CH2Ar), 3.13(dd,J=4.0 Hz, 14.0 Hz, 1H, CH2Ar), 3.70(q,J=7.0 Hz, 1H, CHCH3), 7.13(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.23(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH); IRν： 3 020, 2 966, 2 935, 2 889, 2 874, 1 734, 1 701, 1 512, 1 452, 1 421, 1 400 cm-1。

(8) 1的合成

將9 12.3 g(50 mmol)和乙醇50 mL加入反應(yīng)瓶中，攪拌下于室溫滴加20wt%氫氧化鈉水溶液(10 mL)調(diào)至pH 7.0～8.0，滴畢，于室溫反應(yīng)3 h。析晶，過濾，用乙醇/異丙醚(V/V=1/1)重結(jié)晶得白色固體1 13.9 g(45.7 mmol)，收率91.5%，純度99%(HPLC，面積歸一化法), m.p.196～198 ℃(197～199 ℃[3])；1H NMR(D2O)δ: 1.26(d,J=7.2 Hz, 3H, CH3), 1.44～1.53(m, 1H, CH2CH2), 1.59～1.69(m, 1H, CH2CH2), 1.80～1.91(m, 2H, CH2CO), 2.03～2.09(m, 1H, CH2CHCO), 2.21～2.26(m, 1H, CH2CHCO), 2.40～2.51(m, 2H, CHCO, CH2Ar), 2.88(dd,J=4.4 Hz, 13.5 Hz, 1H, CH2Ar), 3.60(q,J=7.5 Hz, 1H, CHCH3), 7.08(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.15(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH)； MS(ESI)m/z: 245{[M-Na]-}。

在以往1的制備研究中，基本上采用2-(4-溴甲基)苯基丙酸作為關(guān)鍵中間體[3-5]，該溴化物的合成使用溴素或N-溴代丁二酰亞胺(NBS)作為溴化試劑，通過光照或加熱引發(fā)的方法對(duì)2-(4-甲基苯基)丙酸中的甲基進(jìn)行溴化，由于溴化反應(yīng)副產(chǎn)物較多，需多次精制和純化，收率較低，生產(chǎn)成本較高，且后處理比較繁瑣，操作上存在一定的安全隱患。

另外，文獻(xiàn)[3-4]方法通過重排反應(yīng)合成2-(4-甲基苯基)丙酸，需要使用化學(xué)計(jì)量的金屬鹽或單質(zhì)碘作催化劑，環(huán)境污染較嚴(yán)重，工業(yè)化生產(chǎn)上存在一定局限性。文獻(xiàn)[10]方法通過貴金屬鈀催化的烯烴羰基化反應(yīng)來制備2-(4-甲基苯基)丙酸，需要使用昂貴的貴金屬催化劑和4-甲基苯乙烯為原料，反應(yīng)條件苛刻，工業(yè)化生產(chǎn)成本高。

本文設(shè)計(jì)了一條新的合成工藝路線，從價(jià)廉、易得的2出發(fā)，經(jīng)縮酮保護(hù)、重排、水解、酯化、氯甲基化等反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體7； 7與2-乙氧羰基環(huán)戊酮經(jīng)縮合、脫羧、成鹽得目標(biāo)產(chǎn)物1，總收率36%。其中，關(guān)鍵中間體5的制備通過無水氯化鋅催化的Blanc氯甲基化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)，避免溴素的使用，產(chǎn)物不需要進(jìn)一步純化，可直接進(jìn)入下一步縮合反應(yīng)，從而簡(jiǎn)化了操作步驟，提高了生產(chǎn)效率；得到的洛索洛芬酸粗品經(jīng)乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶，其純度可以提高至99%，進(jìn)而制得1。

綜上所述，該合成路線較文獻(xiàn)方法具有步驟簡(jiǎn)短，操作簡(jiǎn)便，生產(chǎn)成本低，反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn)，為洛索洛芬鈉的研究和生產(chǎn)提供了一定的參考，具有較好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

[1] Kawano S, Tsuji S, Hayashi N,etal. Effects of loxoprofen sodium,a newly synthesized non-steroidal anti-inflammatory drug,and indomethacin on gastric mucosal haemodynamics in the human[J].Journal of Gastroenterology and Hepatology,1995,10:81-85.

[2] Maurizio S, Carios A M, Pietro T. Selective mono-methylation of aryacetonitriles and methyl arylacetates by dimethyl carbonate[J].Journal of Chemical Society:Perkin Trans I,1994,10:1323-1328.

[3] 陳芬兒,劉安昌,戶業(yè)麗,等. 洛索洛芬鈉的重排合成工藝研究[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1998,29:531-533.

[4] 李愛軍,周雪琴. 碘催化芳基重排法合成2-(4-溴甲基苯基)丙酸[J].精細(xì)化工,2006,23:613-614.

[5] 劉小帆,鄧建成,申東升. 2-(4-溴甲基苯基)丙酸乙酯的合成[J].合成化學(xué),2005,13:526-528.

[6] Curini M, Epifano F, Maltese F,etal. Carbamate synthesis from amines and dimethyl carbonate under ytterbium triflate catalyst[J].Tetrahedron Letters,2002,43:4895-4897.

[7] 馮姣,潘鶴林,禹艷坤,等. 洛索洛芬鈉的合成新工藝研究[J].化學(xué)試劑,2016,38:88-90.

[8] Terade A, Naruto S, Wachi K,etal. Synthesis and antiinflammatory activity of [(cycloalkylmethyl)phenyl]cetic acids and related compounds[J].Journal of Medical Chemistry,1984,27:212-216.

[9] Terade A, Wachi K, Misaka E,etal. Substituted phenylacetic acid derivatives and process for the preparation thereof:US 4161538[P].1979.

[10] Seayad A, Jayasree S, Chaudhari R V. Carbonylation of vinyl aromatics:Convenient regioselective synthesis of 2-arylpropanoic acids[J].Organic Letters,1999,1:459-462.

Synthesis of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Loxoprofen Sodium

WU Chao-gang1, ZHOU Xiong-fei1, ZHUANG Cheng-han1, SHEN Hang-zhou2, ZHANG Xing-xian2*

(1. Zhejiang Apeloajiayuan Pharmaceutical Co.， Ltd., Dongyang 322118, China; 2. College of Pharmacy, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310032, China)

The key intermediate, methyl 2-(4-chloromethylpheny1)propionate(7), was prepared by five steps of ketalization, rearrangement, hydrolysis, esterification and chloromethylation, using 1-phenyl-2-chloro-1-one as starting material. Loxoprofen sodium with overall yield of 36% was synthesized from 7 by phase-transfer catalyzed alkylation with ethyl 2-oxocyclopentanecarboxylate, and then decarboxylation and salt formation． The structure was confirmed by1H NMR and MS(ESI).

1-phenyl-2-chloro-1-one; chloromethylation; nonsteroidal anti-inflammatory drug; loxoprofen sodium; drug synthesis

2016-09-26；

2017-02-20

吳朝剛(1976-)，男，苗族，貴州湄潭人，學(xué)士，主要從事藥物合成的研究。 Tel. 0579-86558258， E-mail: chaogangwu@apeloa.com

張興賢，教授， Tel. 0571-88320913, E-mail: zhangxx@zjut.edu.cn

O621.3； R914.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.04.16246