丁錦希+李蘇菊+李鵬輝

摘 要 目的： 比較研究美國快速通道和突破性療法模式，為我國完善藥品審評審批制度提供參考經(jīng)驗。方法：對比分析快速通道與突破性療法的設置背景、準入標準、資格認證流程、加速機制及實施績效，總結(jié)兩種模式的共同點及各自特點。結(jié)果：現(xiàn)階段，我國設立了新藥優(yōu)先審評模式，審評逐步向具有臨床價值的新藥傾斜，但是對于臨床試驗階段的研發(fā)指導尚不足。結(jié)論：建議借鑒美國快速通道和突破性療法的審評理念，并在完善現(xiàn)有優(yōu)先審評模式基礎上，強化對臨床試驗階段的研發(fā)指導，提高療效突破創(chuàng)新藥的可獲得性。

關鍵詞 快速通道 突破性療法 比較研究

中圖分類號：R951 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2017）05-0052-05

Comparison and reference of Americas fast track and breakthrough therapy system

DING Jinxi*， LI Suju， LI Penghui

（China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT Objective： To compare the Americas fast track and breakthrough therapy system in order to provide reference for the innovative drug review and approval system of China. Methods： The backgrounds， admittance criterions， qualification process， mechanism and implementation performance between the fast track and breakthrough therapy were compared and analyzed and their common grounds and respective characteristics were summarized. Results： Although the priority review pattern is established in China， which makes our country gradually lay emphasis on the clinical value of the drug， the guidance for the research and development of drugs at clinical trial is still insufficient. Conclusion： It is suggested that China should learn from American review concepts and strengthen the guidance for the research and development of drugs at clinical trial on the basis of the improvement of the existing priority review so as to improve the availability of innovative drugs with breakthrough efficacy.

KEY WORDS fast track system； breakthrough therapy system； comparative study

惡性腫瘤、傳染病、心腦血管疾病等重大疾病類型嚴重威脅人類健康。此類疾病普遍缺乏有效的治療手段，患者生存質(zhì)量狀況不佳，臨床迫切需求具有顯著療效提高的創(chuàng)新藥物。然而，此類疾病的治療藥物，尤其是療效突破的新藥一般具有研發(fā)難度大、周期長、成本高且失敗風險高等特點。因此，發(fā)達國家大多建立了向具有突破性療效藥物傾斜的注冊審批制度體系，將有限的審評資源用于此類藥物的審評，促進具有突破性療效新藥的上市以緩解供需矛盾。目前中國的新藥注冊審批制度尚存在諸多不足之處，且藥品注冊審評積壓嚴重，影響了審評資源的合理配置，進一步加劇中國創(chuàng)新藥物的供需矛盾。

快速通道（fast track）和突破性療法（breakthrough therapy）是美國先后設立的兩種新藥特殊審評模式，通過臨床試驗指導和滾動審評機制，加快惡性腫瘤、嚴重傳染病、罕見病等疾病類型的具有突破性療效藥物的研發(fā)上市進程。兩種模式既存在相似之處，又有各自鮮明的特點。

因此，本文將從制度背景、適用條件、加速機制等方面入手，全方位對比分析美國快速通道和突破性療法模式，探究兩種模式的制度特征及異同點，發(fā)掘可供中國藥品注冊審批制度進一步完善的借鑒之處。

1 制度設立背景

20世紀80年代，美國面臨著嚴重的藥品注冊申請積壓問題。為了加快臨床急需新藥的上市速度，美國于1992年先后設立了優(yōu)先審評（priority review）和加速審批（accelerated approval）兩種新藥特殊審評模式[1]。這兩種模式的實施，尤其是優(yōu)先審評對提高FDA審評效率，消化注冊申請積壓發(fā)揮了巨大作用。短短5年內(nèi)，美國藥品審評周期平均值由26個月迅速降低至10個月[2]。

然而，優(yōu)先審評和加速審批主要作用于藥品的注冊審評及上市后監(jiān)管階段，欠缺對新藥臨床研發(fā)階段的扶持激勵，而臨床試驗研究又是造成新藥研發(fā)“投入大、周期長、風險高”的主要因素。因此，為了提高具有治療優(yōu)勢新藥的臨床研發(fā)效率，加快其上市進程，美國于1997年建立了快速通道。該模式重點作用于新藥臨床試驗階段，旨在通過FDA的指導促進臨床試驗的高效及順利進行，實現(xiàn)對新藥研發(fā)上市全生命周期的激勵政策全覆蓋[3]。

突破性療法模式的設立源于美國癌癥研究之友組織（friends of cancer research， FOCR）所發(fā)出的倡議。該組織認為，在現(xiàn)有的藥品審評制度體系下，用于治療腫瘤疾病藥物的上市進程仍過于緩慢[4]。因此，需要新的特殊審評模式來加速在臨床早期顯現(xiàn)出突出療效改善的腫瘤用藥的研發(fā)和上市進程。最終，美國國會于2012年7月通過了《FDA安全與創(chuàng)新法案》，正式確立突破性療法模式[5]。突破性療法模式脫胎于快速通道，兩者有較大相似性，但突破性療法模式指向性更明確（主要專注于腫瘤用藥），且FDA的扶持指導力度將更強[6]。

2 準入標準

2.1 適用范圍

快速通道和突破性療法的主要適用范圍均為臨床開發(fā)難度較大，且已初步顯露出明顯治療優(yōu)勢的新藥研發(fā)項目。

在實踐中獲得資格認證的藥物均以新化學實體（NCE）藥物和新生物制品為主；并主要集中于惡性腫瘤、嚴重病毒感染（HIV、丙肝等）及罕見遺傳病等疾病類型。同時，這兩種模式的認證藥物類型和適應證在實施中有著較好的區(qū)分度。快速通道認證藥物以感染、腫瘤、心血管疾病用藥為主，對HIV等嚴重細菌/病毒感染的藥物尤其重視；且認證藥物大多為小分子化學NCE新藥，占比高達60%，生物制品占比不足15%。突破性療法認證藥物以腫瘤藥物為主（46%），對罕見遺傳病藥物的重視程度也較高（12%）（表1）；同時，認證藥物以生物制品為主體，占比45%，而NCE占比則為35%。

2.2 認證條件

美國《聯(lián)邦法典第21篇》第356款和第506（a）款分別對快速通道和突破性療法模式的資格認證條件做出明確規(guī)定。兩種模式均適用于治療嚴重危及生命疾病的新藥，且有實質(zhì)性的療效改善，即能夠解決未滿足的臨床需求。

但是，兩種模式在證明藥品有實質(zhì)性療效改善的證據(jù)方面存在明顯差別。申請快速通道認證時，上述支持性證據(jù)的類型取決于藥物研發(fā)所處的時期。在研發(fā)的早期，可運用非臨床研究中的藥物活性或藥理學數(shù)據(jù)來證明這種潛力；在研發(fā)的較晚階段，已有的臨床數(shù)據(jù)應能證明該藥療效改善的潛力。突破性療法則要求有初步的臨床證據(jù)支持，認證條件更高。原因在于突破性療法要求FDA給予藥物臨床試驗更高的指導力度，資源及精力投入比快速通道更多。故只有在初期臨床階段顯示出潛在優(yōu)勢的藥物才能獲得認證，以確保FDA有限的資源能被最優(yōu)分配和利用。

3 資格認證流程

快速通道和突破性療法遵循相同的資格認證流程（圖1）。申請人需按規(guī)定格式及程序向FDA提交資格認證申請，F(xiàn)DA相關部門將在60 d內(nèi)完成審查，并決定是否授予相應的資格認證。

兩種模式由于認證條件中對支持性證據(jù)的要求存在差異，故申請?zhí)峤坏臅r機存在區(qū)別?？焖偻ǖ朗褂梅桥R床或臨床支持證據(jù)均可，故常見的快速通道資格申請與IND申請同時提交。突破性療法認證需有初步的臨床證據(jù)，故FDA建議大多數(shù)的突破性療法認證申請應作為IND的補充申請，在臨床研發(fā)的早期階段提交。

在收到資格認證申請后，F(xiàn)DA將組織審查人員重點審查，目前的證據(jù)能否支持該藥獲得相應的資格，及其臨床研發(fā)計劃能否證明藥物具有療效改善，可以解決未滿足的臨床需求。FDA將在60 d內(nèi)完成審查并書面告知申請人，即發(fā)出資格確認函（designation letter）或否認函（non-designation letter）。此外，F(xiàn)DA可及時撤銷不再符合快速通道或突破性療法認證標準藥物的資格認證。

4 加速機制

美國快速通道模式和突破性療法模式均通過“臨床試驗指導”和“滾動審評”兩種加速機制實現(xiàn)加快新藥研發(fā)上市進程的制度目標。

4.1 臨床試驗指導

FDA認為新藥臨床試驗計劃的高效進行是快速通道至關重要的內(nèi)容。FDA與申請人可通過固定交流協(xié)商會議及非固定的交流協(xié)商途徑（電話、信函、郵件、非正式會晤等形式）實現(xiàn)對快速通道新藥臨床研究的及時介入指導，確保新藥研發(fā)計劃順利制定及實施，并根據(jù)臨床研究最新情況及時調(diào)整臨床試驗方案（圖2）。

與快速通道相比，除上述臨床試驗指導途徑外，突破性療法新藥還將獲得FDA高層管理人員及有經(jīng)驗審評人員的密集介入交流，進一步強化指導力度。在上市審評過程中，審評小組可以成立專門的跨學科協(xié)作小組，來促進藥物審評的高效進行。這樣的跨學科協(xié)作小組將成為申請人和審批機構(gòu)間的溝通渠道，在醫(yī)學、臨床藥理學、毒理學等多方面為申請人提供建議和指導。

4.2 滾動審評

滾動審評（rolling review）指在申請人與FDA協(xié)商達成一致的前提下，申請人可分次提交藥品注冊申請材料，F(xiàn)DA將在收到申請人首次提交的材料后即進入藥品上市審評程序，F(xiàn)DA邊審評申請人邊補充材料[7]。

一般而言，申請人會與FDA在前期協(xié)商中確定每次提交材料的時間和內(nèi)容，申請人將按照這一時間表依次提交注冊申請材料。各部分材料應格式完整，并能直接成為最終的NDA/BLA申請材料的一部分，例如完整的CMC（化學、生產(chǎn)與控制）部分、毒理學部分、臨床試驗部分等。

滾動審評機制使得FDA的審評和申請人準備注冊申請材料的過程可以同時進行，審評更具靈活性。同時，申請人與FDA就滾動審評所進行的交流協(xié)商亦有助于確保注冊申請材料的格式準確、證據(jù)充分，審評效率也將進一步提高。

5 實施績效

截至2016年12月底，共計有80個藥物研發(fā)項目獲快速通道資格認證并已上市，45個藥物獲突破性療法資格認證并已上市。

5.1 研發(fā)及審評周期

快速通道和突破性療法模式均可大幅縮減新藥研發(fā)周期。美國2016年上市的快速通道新藥臨床試驗周期均值為6.9年，突破性療法新藥只有5.4年，較普通新藥顯著縮短。表明兩種模式的“臨床試驗指導”機制在實踐中發(fā)揮出良好的臨床周期加速效果，且突破性療法由于指導力度更大，臨床周期進一步縮短（圖3）。

此外，經(jīng)快速通道或突破性療法認證的新藥，歷年的注冊審評周期均保持在6個月，短于普通新藥10個月的審評周期（圖4）[8]。由于快速通道及突破性療法新藥獲得優(yōu)先審評的幾率更高，且“滾動審評”可進一步提高審評靈活性及效率，故其審評周期縮短。

5.2 認證及審批數(shù)量

近年來，F(xiàn)DA每年收到的快速通道資格認證申請約120個，認證率接近80%[9]。經(jīng)過長期發(fā)展完善，快速通道已基本穩(wěn)定，申請人及審評部門運用政策能力成熟，歷年認證數(shù)量及認證率比較穩(wěn)定。突破性療法實施時間尚短，目前FDA每年接收到的突破性療法認證申請總數(shù)約110個，歷年認證率約30%[10]。表明突破性療法的準入標準較快速通道更嚴格，以確保FDA資源的最優(yōu)分配。

FDA歷年通過快速通道審批上市藥物數(shù)量有較大波動，一般不超過8個，占當年所有上市新藥（NME或新生物制品的NDA/BLA申請）比例約5%。而突破性療法尚處起步階段，歷年上市藥物數(shù)量尚未趨穩(wěn)（圖5）。

由圖5數(shù)據(jù)可見，兩種模式歷年的認證數(shù)量和上市數(shù)量間存在較大差距。例如，歷年獲快速通道資格認證的新藥研發(fā)項目大約有80個，而年均上市的快速通道藥物一般不超過8個，兩者相差近十倍。原因可能是很多新藥研發(fā)項目臨床試驗失敗，從而最終無法上市；也可能是該項目隨著研究進展不再符合資格認證標準，而被撤銷了快速通道或突破性療法的資格認證。

6 借鑒意義

目前，我國正在深化藥品注冊審評審批制度改革。2015年8月，國務院發(fā)布《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，為我國此輪藥品注冊審批制度改革指明了方向。國家食品藥品監(jiān)督管理總局亦積極探索，陸續(xù)發(fā)布一系列改革措施或征求意見稿，均意在提高仿制藥質(zhì)量，鼓勵真正的創(chuàng)新研發(fā)活動。美國的快速通道與突破性療法模式在實踐中已表現(xiàn)出顯著的激勵扶持新藥研發(fā)上市的制度效益，對我國藥品注冊審批制度改革，尤其是臨床試驗階段的交流指導機制建設和完善具有重要的借鑒意義。

6.1 加強對突破性療效創(chuàng)新藥物的政策扶持力度

惡性腫瘤、心腦血管疾病等已經(jīng)成為我國居民的主要致死疾病類型；我國的HIV、肝炎等重大傳染病形勢同樣不容樂觀；隨著人口老齡化的加劇，各種慢性疾病和老年多發(fā)病的藥物可獲得性問題亦需引起重視[13]。然而我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)仍以仿制為主，創(chuàng)新水平有限；同時藥物注冊積壓問題嚴重，進一步妨礙了創(chuàng)新藥物的上市進程。因此，我國亟待在政策層面強化對新藥的激勵扶持。

美國快速通道與突破性療法模式的認證藥物均以NCE和新生物制品為主體，同時亦包括有相當數(shù)量的新適應證、新劑型藥物，充分體現(xiàn)出“療效新”的認證理念。我國對新藥的認識也逐漸從唯“結(jié)構(gòu)新”轉(zhuǎn)變?yōu)椤隘熜隆?，CFDA于2016年2月26日發(fā)布的《關于解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評審批的意見》，進一步強化了以療效創(chuàng)新為新藥的重要衡量標準。未來我國應持續(xù)完善注冊審批制度，落實對具有突破性治療優(yōu)勢新藥的激勵扶持政策，提高我國重大疾病領域的藥物可獲得性。

6.2 探索建立以臨床試驗指導為主要機制的新藥特殊審評模式

美國先后共設立了四項新藥特殊審評模式，通過不同的作用機制作用于新藥研發(fā)上市全生命周期的不同階段，更有針對性的指導新藥研發(fā)[14]。其中，快速通道模式及突破性療法模式主要作用于臨床試驗階段，通過FDA的密集介入指導提高新藥臨床研發(fā)效率，進一步填補了以往特殊審評模式作用區(qū)域的空白。

目前我國已設立的優(yōu)先審評審批制度主要作用于藥物的臨床試驗申請和上市申請階段，對藥物臨床試驗階段的指導力度明顯不足。CFDA于2016年6月6日發(fā)布的《藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法（試行）》初步建立完善了我國藥品監(jiān)管部門與申請人之間的溝通交流機制。未來我國可借鑒美國快速通道及突破性療法模式，建立新的新藥特殊審評模式，以臨床試驗指導為主要作用機制，進一步明確臨床試驗階段的溝通會議。提高對突破性創(chuàng)新藥物的臨床試驗指導扶持，實現(xiàn)對新藥研發(fā)上市全過程的政策覆蓋。

6.3 考慮引入滾動審評機制，提高審評靈活性和效率

美國獲快速通道或突破性療法模式認證的藥物均適用滾動審評機制，滾動審評機制的實施提高了審評靈活性，一定程度上提高了審評效率。CFDA于2009年出臺的《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》中規(guī)定申請人可以多途徑“動態(tài)補充資料”——實行特殊審批的新藥及首仿藥可補充提交有利于藥品資料完善的補充材料。但我國規(guī)定上市申請材料不能分次提交，故本質(zhì)上不同于美國的滾動審評機制；同時這一規(guī)定可能導致注冊申請資料質(zhì)量不高，縱容申請人于審評過程中多次補充材料，嚴重影響審評審批效率。

因此，我國可借鑒美國滾動審評機制的成功經(jīng)驗，完善我國相關規(guī)定，并于適當時機引入滾動審評機制。強化申請人與監(jiān)管部門在申請材料方面的交流協(xié)商，確保申請材料的格式準確，內(nèi)容充分。通過允許分次提交上市申請材料，提高審評的靈活性及效率，加快臨床急需藥物的上市進程。

參考文獻

[1] 楊莉， 連桂玉， 邢花， 等. FDA在新藥注冊審批中的研發(fā)激勵機制研究[J]. 中國新藥雜志， 2012， 21（9）： 964-968.

[2] Guidance for Industry Expedited Programs for Serious Conditions – Drugs and Biologics [EB/OL]. （2016-12-20）. http：//www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance Compliance Regulatory Information/Guidances/UCM358301. Pdf.

[3] Fast Track Drug Development Programs – Designation， Development， and Application Review [EB/OL]. （2016-12-20）. http：//www. fda. gov/Biologics Blood Vaccines/Guidance Compliance Regulatory Information/ProceduresSOPPs/ ucm073515. Htm.

[4] Dolgin E. Cancers true breakthroughs[J]. Nat Med， 2013， 19（6）： 660-663.

[5] Food and Drug Administration Safety and Innovation Act[EB/OL]. （2016-12-20）. https：//www. gpo. gov/fdsys/pkg/ BILLS-112s3187enr/pdf/BILLS-112s3187enr. pdf.

[6] Walker G， 史志祥， 陳菁. 美國新增加速審批通道——突破性藥物認定[J]. 藥學進展， 2013， 37（11）： 605-606.

[7] 董江萍， 李茂忠， 姚立新， 等. 美國FDA用于嚴重病癥的藥品和生物制品加快審評計劃[J]. 中國新藥雜志， 2014， 23（2）： 171-183， 202.

[8] CDER Approval Times for Priority and Standard NDAs and BLAs Calendar Years 1993–2016 [EB/OL].（2016-12-31）.https：//www.fda.gov/downloads/Drugs/Development Approval Process/How Drugsare Developedand Approved/Drugand Biologic Approval Reports/ NDAandBLAApprovalReports/UCM540942.pdf.

[9] FDA Fast Track Program [EB/OL]. （2016-10-15）. http：// smart-therapeutics. com/Drug-Pipeline/Rare- NeglectedDiseases/FDA-Fast-Track-Program.

[10] CDER Breakthrough Therapy Designation Requests Received by Fiscal Year [EB/OL]. （2016-02-15）. http：//www. fda. gov/ downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/How Drugs are Developedand Approved/Drugand Biologic Approval Reports/IND Activity Reports/UCM481540.Pdf.

[11] CDER New Drug Review： 2016 Update [EB/OL]. （2016-12-14）. https：//www.fda.gov/downloads/About FDA/Centers Offices/Office of Medical Products and Tobacco/CDER/ UCM533192.pdf.

[12] CDER Fast Track Products Approved Since 1998 through June 1， 2010 [EB/OL]. （2010-06-01）. https：//www.fda.gov/ downloads/Drugs/Development Approval Process/How Drugs are Developed and Approved/Drug and Biologic Approval Reports/UCM216527.pdf.

[13] Yang G， Wang Y， Zeng Y， et al. Rapid health transition in China， 1990–2010： findings from the Global Burden of Disease Study 2010[J]. Lancet， 2013， 381（9882）： 1987-2015.

[14] 袁林， 邵明立. 美國FDA加快新藥審評策略以及對我國的啟示[J]. 中國新藥雜志， 2015， 24（21）： 2401-2404， 2409.