楊繼榮+朱穎

摘 要 目的：比較自制鹽酸二甲雙胍緩釋片與原研藥格華止XR（Glucophage XR， 500 mg/片）的體外釋放一致性。方法：使用羥丙甲纖維素和羧甲基纖維素鈉為緩釋材料，先將鹽酸二甲雙胍與羧甲基纖維素鈉混勻，加入潤(rùn)濕劑80%乙醇溶液，制粒，過(guò)20目篩，干燥，整粒。再將干燥后的顆粒與羥丙甲纖維素等混勻，加入硬脂酸鎂，壓制成片。比較制得的鹽酸二甲雙胍親水凝膠緩釋骨架片與默克-雪蘭諾公司生產(chǎn)的格華止XR的片劑性質(zhì)，并分別采用使用pH介質(zhì)的中國(guó)藥典槳法和使用生物相關(guān)介質(zhì)的美國(guó)藥典往復(fù)筒法進(jìn)行體外釋放度的檢測(cè)與比較。結(jié)果與結(jié)論：使用羥丙甲纖維素和羧甲基纖維素鈉制備的鹽酸二甲雙胍緩釋片與格華止XR的片劑物理性質(zhì)和體外釋放行為極其相似。

關(guān)鍵詞 鹽酸二甲雙胍緩釋片 羥丙甲纖維素 羧甲基纖維素鈉 親水凝膠緩釋骨架片

中圖分類號(hào)：R927.11 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2017）05-0007-04

Study on in vitro drug release consistency between homemade metformin hydrochloride extended release tablet and its reference listed drug Glucophage XR

YANG Jirong*， ZHU Ying

（Department of Technique， Shanghai Colorcon Co. Ltd.， Shanghai 201108， China）

ABSTRACT Objective： To compare the in-vitro drug release consistency between homemade metformin hydrochloride extended release tablet and its reference listed drug Glucophage XR （500 mg）. Methods： Metformin hydrochloride extended release tablets were manufactured by taking hydroxypropyl methylcellulose （HPMC， Methocel K100M） and sodium carboxymethyl cellulose （CMC-Na） as drug dissolution rate control polymers and 80% alcohol as a wet agent by granulation， screening and drying， then by blending the dried granule with HPMC and MCC-Na until uniform and finally by adding magnesium stearate and pressing tablets. The properties of tablets were compared between homemade metformin hydrochloride extended release tablet and Glucophage XR and the drug release profiles were also compared by paddle method in four different pH media and USP III method with bio-relative media. Results & Conclusion： The in vitro drug release behavior of homemade metformin hydrochloride extended release tablet is very close to that of Glucophage XR.

KEY WORDS metformin hydrochloride extended release tablet； hydroxypropyl methylcellulose； sodium carboxymethyl cellulose； hydrophilic matrix

鹽酸二甲雙胍是雙胍類降血糖藥物，是2型糖尿病的常用治療藥物，其緩釋片的臨床應(yīng)用已趨普遍。鹽酸二甲雙胍在生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（biopharmaceutical classification system， BCS）中屬Ⅲ類藥物，在人體內(nèi)呈高溶解性、低滲透性，具有被動(dòng)擴(kuò)散吸收和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體介導(dǎo)的腸吸收機(jī)制，主要在小腸中上部的十二指腸和空腸被吸收，跨膜速度隨胃腸道pH增加而逐漸降低，平均絕對(duì)生物利用度約為55%。患者服用鹽酸二甲雙胍普通片后的血藥濃度波動(dòng)大，而鹽酸二甲雙胍緩釋片具有一定的胃滯留效應(yīng)，可提高藥物在胃內(nèi)停留的時(shí)間、提高藥物的生物利用度、降低血藥濃度的波動(dòng)幅度、降低藥物的不良反應(yīng)，并可減少用藥次數(shù)、方便患者用藥[1- 3]。

本實(shí)驗(yàn)的目的是比較自制的鹽酸二甲雙胍緩釋片與默克-雪蘭諾公司的原研藥格華止XR（Glucophage XR， 500 mg/片）的體外釋放度。根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年663號(hào)文附件《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較的指導(dǎo)原則》，于不同溶出檢測(cè)條件下對(duì)上述兩種片劑進(jìn)行體外釋放一致性評(píng)價(jià)，為自制鹽酸二甲雙胍緩釋片的生物等效性臨床評(píng)價(jià)提供參考依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

RCZ- 8M型溶出試驗(yàn)儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）；RZQ- 8C溶出度自動(dòng)取樣器（天津天大天發(fā)科技有限公司）；Biodis溶出儀（美國(guó)VanKel公司）；安捷倫1260 Infinity系列高效液相色譜儀（美國(guó)安捷倫公司）；島津UV- 1800紫外-可見(jiàn)分光光度儀（日本島津公司）；Sartorius BP- 121S分析天平（北京賽多利斯科學(xué)儀器公司）；Rimek mini press-ⅡSF旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（印度Rimek公司）；Pharma Test硬度檢測(cè)儀（德國(guó)Pharma Test公司）；電子數(shù)顯千分尺（0～25 mm。桂林廣陸數(shù)字測(cè)控股份有限公司）。

1.2 試藥

鹽酸二甲雙胍原料藥（石家莊普力制藥有限公司）；格華止XR（美國(guó)默克-雪蘭諾公司）；羥丙甲纖維素（美多秀K100M。美國(guó)陶氏化學(xué)公司）；羧甲基纖維素鈉（Walocel CRT 10000PA。美國(guó)陶氏化學(xué)公司）；微晶纖維素（PH101、PH102。美國(guó)FMC公司）；硬脂酸鎂（湖州展望藥業(yè)股份有限公司）；安素營(yíng)養(yǎng)液（Ensure Plus。美國(guó)雅培公司）；膽酸鈉等（均為分析純）。

2 方法

2.1 自制鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備

將鹽酸二甲雙胍原料藥與羧甲基纖維素鈉混勻，加入80%乙醇溶液制粒。使?jié)耦w粒過(guò)20目篩，于60 ℃下干燥。干燥后的顆粒再過(guò)20目篩，整粒。將干燥后的顆粒與微晶纖維素和羥丙甲纖維素混勻，加入硬脂酸鎂后再混勻，壓片，即得自制鹽酸二甲雙胍緩釋片[4]。

2.2 自制鹽酸二甲雙胍緩釋片與格華止XR片劑物理性質(zhì)的比較

檢測(cè)并記錄兩種片劑的長(zhǎng)、寬、高以及片重、硬度。

2.3 藥物片劑體外釋放度的檢測(cè)

2.3.1 中國(guó)藥典槳法

按2015年版中國(guó)藥典（二部）中的“溶出度與釋放度檢測(cè)法”第二法（槳法）操作，按國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年663號(hào)文附件《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較的指導(dǎo)原則》中的溶出介質(zhì)配制組成分別配制pH為1. 2、4. 0、6. 8的溶出介質(zhì)，采用紫外-可見(jiàn)分光光度法，以鹽酸二甲雙胍原料藥為對(duì)照，于波長(zhǎng)233 nm和轉(zhuǎn)速50、75、100 r/ min條件下分別檢測(cè)兩種片劑在1 000 ml上述3種溶出介質(zhì)和水中的藥物累積釋放度[5- 6]。

2.3.2 美國(guó)藥典往復(fù)筒法

按美國(guó)藥典收載的USP Ⅲ法（往復(fù)筒法）操作，以生物相關(guān)介質(zhì)模擬空腹和飽腹?fàn)顟B(tài)的胃腸液，每個(gè)溶出介質(zhì)的體積為220 ml，片劑浸入頻率為10次/min。取樣完成后，采用高效液相色譜法于波長(zhǎng)233 nm處對(duì)樣品進(jìn)行檢測(cè)[7]，完成后計(jì)算藥物累積釋放度。生物相關(guān)介質(zhì)及取樣時(shí)間點(diǎn)見(jiàn)表1、2。

3 結(jié)果

3.1 片劑物理性質(zhì)比較結(jié)果

檢測(cè)自制鹽酸二甲雙胍緩釋片與格華止XR的片劑性質(zhì)，結(jié)果見(jiàn)表3。從表3可以看出，兩種片劑的物理性質(zhì)非常相似。

3.2 槳法所測(cè)釋放度比較結(jié)果

采用槳法于不同轉(zhuǎn)速條件下檢測(cè)自制鹽酸二甲雙胍緩釋片與格華止XR在水和3種不同pH溶出介質(zhì)中的釋放度，結(jié)果見(jiàn)圖1～3。從圖1～3可以看出，兩種片劑在不同檢測(cè)條件下的釋放行為非常相似（相似因子f2>70）。

3.3 往復(fù)筒法所測(cè)釋放度比較結(jié)果

采用往復(fù)筒法檢測(cè)自制鹽酸二甲雙胍緩釋片與格華止XR在生物相關(guān)介質(zhì)模擬的空腹和飽腹?fàn)顟B(tài)胃腸液中的藥物累積釋放度，結(jié)果見(jiàn)圖4。從圖4可以看出，兩種片劑在模擬空腹和飽腹?fàn)顟B(tài)胃腸液中的釋放行為極其相似（相似因子f2>90）。自制鹽酸二甲雙胍緩釋片與格華止XR在溶出檢測(cè)完成后的片劑外觀也非常相似。

4 討論

仿制藥的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)是目前許多藥品生產(chǎn)企業(yè)非常關(guān)注的內(nèi)容。鹽酸二甲雙胍在BCS中屬Ⅲ類即高溶解性、低滲透性藥物。目前市場(chǎng)上的國(guó)產(chǎn)鹽酸二甲雙胍緩釋片在片劑的重量、大小、性質(zhì)以及藥物釋放行為方面均與原研藥存在一定程度的差異[5]，這會(huì)影響國(guó)產(chǎn)藥的生物等效性[8]。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，我們的自制鹽酸二甲雙胍緩釋片與原研藥格華止XR的片劑物理性質(zhì)非常相似，在水和3種不同pH溶出介質(zhì)以及3種不同轉(zhuǎn)速條件下的藥物釋放曲線均非常相似（相似因子f2>70），使用生物相關(guān)介質(zhì)和往復(fù)筒法檢測(cè)的藥物釋放曲線也極其相似（相似因子f2>90），且溶出檢測(cè)完成后的片劑外觀亦非常相似。這些數(shù)據(jù)表明，我們的自制鹽酸二甲雙胍緩釋片配方的生物不等效性風(fēng)險(xiǎn)較低，為隨后開(kāi)展生物等效性試驗(yàn)提供了充分的依據(jù)。

致謝：感謝卡樂(lè)康公司美國(guó)總部的同事Manish、Sandra和Maureen在應(yīng)用美國(guó)藥典往復(fù)筒法檢測(cè)方面給予的幫助。

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