馬 杰，梁曉鵬，郭彩霞，陸培培，蘭 玥，馬麗紅

紅景天苷對大鼠急性心肌梗死后心室重構(gòu)相關(guān)作用及機制的研究

馬 杰，梁曉鵬，郭彩霞，陸培培，蘭 玥，馬麗紅

目的 評價長期應(yīng)用不同劑量紅景天苷對于急性心肌梗死大鼠心室重構(gòu)方面相關(guān)作用及機制。方法 建立結(jié)扎SD大鼠左前降支冠脈造急性心梗的模型，隨機分為6組：紅景天苷低、中、高劑量組(MI+SALL、MI+SALM、MI+SALH)，卡維地洛對照組(MI+CAVE)，模型組(MI)，假手術(shù)組(Sham)。灌胃給藥干預(yù)56 d后超聲評價監(jiān)測心功能變化，計算左心室重量指數(shù)(LVW/BW)和全心重量指數(shù)(HW/BW)，測量左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室縮短率(LVFS)、左心室收縮期內(nèi)徑(LVIDS)。取梗死周邊心肌組織，利用HE 染色，Masson 染色，天狼星紅染色分別觀察心肌組織病理生理學(xué)改變及心肌纖維化面積、非梗死區(qū)Ⅰ/Ⅲ型膠原比值。利用Western blot分析檢測Wnt /β-catenin 信號通路關(guān)鍵的信號分子DVL-1和β-catenin蛋白的表達，整理數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。結(jié)果 與Sham組比較，MI組LVEF、LVFS值明顯下降(P<0.01)，LVIDS上升、HW/BW值較高(P<0.05)，LVW/BW值則處于低水平(P<0.01)；灌胃后各組大鼠心肌梗死區(qū)域室壁總體變薄。HE染色結(jié)果顯示，左室病理生理學(xué)改變顯著；Masson染色結(jié)果顯示，梗死周邊區(qū)心肌膠原纖維明顯增多，纖維瘢痕形成，心肌膠原面積較大；天狼星紅染色結(jié)果顯示有明顯Ⅰ型、Ⅲ型膠原的沉積；梗死周邊區(qū)Wnt /β-catenin Pathway中的關(guān)鍵性信號蛋白DVL-1和β-catenin呈現(xiàn)高表達水平(P<0.05)。與MI組比較，各治療組可見有炎性細胞浸潤，纖維組織增生，肌原纖維溶解；其中MI+SALM組LVEF和LVFS、LVW/BW值上升，Ⅰ/Ⅲ型膠原比值下降(P<0.05)，MI+SALL組和MI+CAVE組心肌膠原面積、Ⅰ/Ⅲ型膠原比值明顯下調(diào)(P<0.01)，LVEF和LVFS、LVW/BW值明顯升高(P<0.01)，DVL-1和β-catenin的表達水平均明顯下降(P<0.05或P<0.01)。兩組之間無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。MI+SALH組心肌膠原面積有一定程度減小(P<0.05)。各組體重變化及HW/BW值均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 長期治療干預(yù)下，應(yīng)用小劑量的紅景天苷優(yōu)于中高劑量，能顯著改善實驗大鼠急性心梗后心室重構(gòu)，抑制心肌纖維化。這一機制可能與其參與調(diào)控Wnt /β-catenin信號通路傳導(dǎo)有關(guān)。

急性心肌梗死；心室重構(gòu)；心肌纖維化；紅景天苷；大鼠

急性心肌梗死(AMI)后的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸是一系列心肌細胞肥大、壞死、凋亡、心室重構(gòu)、纖維化的進程[1]。心肌缺血性損傷，進而引起心肌肥厚、室壁梗死反應(yīng)性肥厚伸長和變形伴心功能降低。心肌間質(zhì)的重構(gòu)很大程度有成纖維細胞的增生，血管結(jié)構(gòu)改變[2]。心肌纖維化發(fā)生細胞外基質(zhì)過量沉積，各型膠原濃度和膠原容積顯著增加。其中Wnt/β-catenin信號通路是較為關(guān)鍵的心肌纖維化信號通路之一[3]。近年來有實驗研究發(fā)現(xiàn)[4]，紅景天苷對肝纖維化大鼠模型的血管新生和細胞凋亡具有顯著的改善作用，并且有諾迪康膠囊[5]和其粗提液對于心室重構(gòu)影響的相關(guān)報道，但紅景天苷單體對于阻止或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)心肌纖維化的分子機制尚不清楚。故本實驗采用大鼠AMI模型，探討長期不同劑量紅景天苷的干預(yù)對于急性心肌梗死大鼠心室重構(gòu)方面相關(guān)作用及機制。

1 材料與方法

1.1 動物及分組 選取SPF級120只體重(200±20)g雄性Sprague-Dawley大鼠，北京市維通利華實驗動物技術(shù)有限公司提供。結(jié)扎左前降支冠脈造急性心梗模型。造模后及時行超聲心動圖檢測，據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)判斷造模是否成功(LVEF<60%)。將成功模型大鼠按隨機數(shù)字表隨機分為6組，分別為：紅景天苷低、中、高劑量組(MI+SALL、MI+SALM、MI+SALH)，卡維地洛對照組(MI+CAVE)，模型組(MI)，假手術(shù)組(Sham)。

1.2 方法

1.2.1 大鼠急性心梗模型的制作 以10%水合氯醛腹腔注射麻醉。左胸部備皮后，仰臥位直視下行氣管插管，呼吸機輔助呼吸并連接心電監(jiān)測，消毒鋪巾。剪開皮膚、皮下組織及肌肉，于第4肋間入胸，以左心耳下緣平齊位置為定位標(biāo)記結(jié)扎左前降支，以心臟前壁局部顏色轉(zhuǎn)為蒼白為標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)扎后可見心電圖有ST-T改變，當(dāng)左心室前壁部分顏色轉(zhuǎn)為蒼白且室壁運動減弱確認(rèn)本模型制作成功。假手術(shù)組只穿線不結(jié)扎。大鼠AMI模型制作后使用超聲心動篩選，模型入選標(biāo)準(zhǔn)為：①客觀指標(biāo)，LVEF<60%記錄作為基線；②主觀指標(biāo)，超聲科醫(yī)師判斷至少有一個層面的前壁室壁收縮運動明顯異常。

1.2.2 實驗藥物用量 根據(jù)相關(guān)文獻記錄[6]和實驗動物學(xué)中人臨床常規(guī)劑量與大鼠換算系數(shù)6.3換算，紅

景天苷(純度99%，由中國食品藥品檢定研究院提供，產(chǎn)品編號GR0532)按低、中、高[12 mg/(kg·d)、24 mg/(kg·d)、36 mg/(kg·d)]三種干預(yù)劑量給予；卡維地洛按10 mg/(kg·d)給予；以上所需劑量均溶于生理鹽水(10 mL/kg)后，于每日上午固定時間一次直接灌胃給藥，假手術(shù)組、模型組給予等量生理鹽水，造模成功24 h內(nèi)后開始，持續(xù)56 d。

1.2.3 超聲心動圖檢測血流動力學(xué)和心功能參數(shù) 稱重并麻醉(方法同上)后，剔除胸部體毛，取仰臥位，采用M型多普勒超聲選取標(biāo)準(zhǔn)左室乳頭肌短軸切面和左室長軸切面監(jiān)測心功能變化，每個原始數(shù)據(jù)取連續(xù)3個心動周期的平均值，采用單盲法操作，記錄左室射血分?jǐn)?shù)、左室縮短率(LVFS)、左心室收縮期內(nèi)徑(LVIDS)。取出大鼠心臟，放血完全，用預(yù)冷生理鹽水沖洗，濾紙吸干，稱取全心臟重量(HW)。完整剪下左室稱重，得到左室重量(LVW)。分別計算左心室重量指數(shù)(LVW/BW)和全心重量指數(shù)(HW/BW)。

1.2.4 心臟標(biāo)本的取材 大體觀察心梗大鼠心臟標(biāo)本后，去掉周圍大血管及左右心耳，沿左室梗死部水平橫切后，一部分常規(guī)病理HE 染色觀察心肌組織病理生理學(xué)改變情況；Masson染色觀察心肌間質(zhì)纖維化并計算心肌膠原分?jǐn)?shù)，即分析梗死周邊區(qū)相同部位100×視野下膠原纖維所占面積的百分比；天狼星紅染色計算非梗死區(qū)Ⅰ/Ⅲ膠原比值。另一部分心肌液氮固定，立即放入-80℃冰箱保存，Western blot檢測Wnt /β-catenin 信號通路關(guān)鍵的信號分子蛋白DVL-1和β-catenin的表達。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 120只大鼠模型成功后存活83只，總存活率為69.2%。Sham組大鼠反應(yīng)靈敏，行動敏捷，毛色有光澤；其余各組大鼠灌胃第1周活動減少，聳毛；部分大鼠極其虛弱，并發(fā)腹水死亡5只；1～2周后大鼠精神開始好轉(zhuǎn)；第18天時癥狀基本消失，體重開始增加。中途由于各種原因死亡3只，干預(yù)56 d后，共計剩余75只：MI+SALL組13只，MI+SALM組12只，MI+SALH組13只，MI+CAVE組12只，Sham組14只，MI組11只。

取材時可見造模各組大鼠心臟均稍膨大，與胸腔粘連嚴(yán)重，梗死區(qū)域室壁總體呈黃白色，干燥無光澤，左室室壁常有塌陷，梗死與非梗死區(qū)域心肌相互摻雜?？v行切開心臟，可見梗死區(qū)域室壁不同程度變薄，壞死累及室壁各層。

2.2 心室重構(gòu)血流動力學(xué)和心功能參數(shù)的變化 與Sham組比較，MI組LVEF、LVFS值明顯下降(P<0.01)，LVIDS上升(P<0.05)；與MI組比較，MI+SALM組LVEF值和LVFS值上升(P<0.05)，MI+SALL組和MI+CAVE組LVEF和LVFS均明顯升高(P<0.01)，與病理結(jié)果基本保持一致。各組LVIDS與MI組相比無明顯差異(P>0.05)。詳見圖1。

注：A為治療基線及終點前后各組室壁運動情況的超聲心動圖；B-D為各組治療前后LVEF、LVFS、LVIDS的變化情況；E-F為各組全心重量指數(shù)(HW/BW)及左心室重量指數(shù)(LVW/BW)的比較；G為各組治療前后體重的變化對比情況。與Sham組相比，*P<0.05；與MI組相比，#P<0.05；與MI組相比，**P<0.01。

治療前(基線)后(第56天)各組體重變化均無顯著差異。與Sham組比較，MI組HW/BW值較高(P<0.05)，LVW/BW值則處于低水平(P<0.01)；與MI組比較，各組HW/BW無顯著差異，在LVW/BW值方面，MI+SALM組有升高(P<0.05)，MI+SALL組和MI+CAVE組則有明顯升高(P<0.01)。

2.3 梗死周邊區(qū)組織病理結(jié)構(gòu)的改變 灌胃后各組大鼠心肌均出現(xiàn)病理改變。其中，HE染色結(jié)果顯示：與假手術(shù)組比較，模型組大鼠左室病理生理學(xué)改變顯著，梗死邊緣部分心肌細胞發(fā)生肥大、伸長、左心室壁部分心肌凝固性壞死，胞質(zhì)伊紅深染，另有部分發(fā)生疏松水腫心肌細胞腫脹、變性、溶解或壞死，肌原纖維扭曲，可見炎性細胞浸潤，心肌纖維斷裂，壞死病變廣泛。各治療組可見多數(shù)病灶吸收，個別仍有少量炎性細胞浸潤，纖維組織增生，肌原纖維溶解。詳見圖2。

圖2 HE染色(12.5×/200×)、Masson染色(400×)、天狼星紅染色(100×) 下各組大鼠梗死周邊區(qū)病理結(jié)構(gòu)改變

Masson染色結(jié)果顯示：較于Sham組，MI組心肌膠原纖維明顯增多，纖維瘢痕形成，心肌膠原面積較大；與MI組比較，MI+SALH組有一定程度減輕(P<0.05)；MI+SALL組和MI+CAVE組最為明顯(P<0.01)，但兩組之間差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

天狼星紅染色結(jié)果顯示：與Sham組對比，各組均有明顯Ⅰ型、Ⅲ型膠原的沉積，MI組梗死周邊區(qū)Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原均顯著增加(P<0.05)；與MI組比較，MI+SALM組心肌膠原面積減小，Ⅰ/Ⅲ型膠原比值下降(P<0.05)，而MI+SALL組和MI+SAVE組明顯降低(P<0.01)，兩組間無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

2.4 Wnt/β-catenin信號通路分子蛋白表達比較 通過Western blot對各組急性心梗后大鼠梗死周邊區(qū)Wnt /β-catenin Pathway中的兩個關(guān)鍵性信號分子DVL-1和β-catenin分析檢測：與Sham組對比，MI組DVL-1和β-catenin呈現(xiàn)高表達水平(P<0.05)。與MI組比較，MI+SALL組、MI+SALM組和MI+CAVE組DVL-1和β-catenin的表達水平均明顯下降(P<0.05)。其中，MI+SALL組最為明顯(P<0.01)。詳見圖3。

組別n梗死周邊區(qū)膠原面積(Masson100×)Ⅰ/Ⅲ膠原比值(SiriusRed100×)MI+SALL1336.20±10.903)0.83±0.033)MI+SALM1252.63±8.50 1.35±0.292)MI+SALH1327.96±4.672)1.23±0.50 MI+CA-VE1228.61±10.383)0.61±0.393)Sham148.42±9.700.85±0.25 MI1144.54±10.911)1.63±0.161) 與Sham組相比,1)P<0.05;與MI組相比,2)P<0.05,3)P<0.01。

注：與Sham組相比，*P<0.05；與MI組相比，#P<0.05；與MI組相比，**P<0.01。

圖3 各組急性心梗后大鼠梗死周邊區(qū)Wnt/β-catenin信號通路分子蛋白DVL-1和β-catenin的相對表達

3 討 論

心肌纖維化的形成機制非常復(fù)雜，是膠原合成代謝和降解代謝失衡的結(jié)果[7]，如心衰時心肌細胞及心肌間質(zhì)細胞的丟失、心肌成纖維細胞活化包括增殖及表型轉(zhuǎn)變、心肌成纖維細胞合成和分泌的膠原蛋白成分改變引起的Ⅰ型和Ⅲ型膠原含量的比值變化等因素，均促進了心肌膠原的大量沉積，再加上促膠原蛋白降解的基質(zhì)金屬蛋白酶的表達和活性下降，共同作用導(dǎo)致膠原的合成大大增加而降解大大降低，導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生，是連續(xù)變化的過程[8]。心肌細胞外間質(zhì)主要由膠原蛋白和纖維連接蛋白等形成一個互相連接的復(fù)雜的三維網(wǎng)絡(luò)狀空間結(jié)構(gòu)，其主要成分是Ⅰ型、Ⅲ型膠原，二者表達增加且增加比率不協(xié)調(diào)是導(dǎo)致左心功能不全發(fā)生的原因之一[9]。各組大鼠心肌梗死區(qū)域室壁的改變反映心室重構(gòu)的產(chǎn)生，包括梗死區(qū)室壁心肌變薄、拉長，產(chǎn)生膨出即梗死擴展和非梗死區(qū)室壁心肌的反應(yīng)性肥厚、伸長，致左室進行性擴張和變形伴心功能降低等一系列過程[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)梗死周邊區(qū)心肌膠原纖維明顯增多，纖維瘢痕形成，心肌膠原面積較大，有明顯Ⅰ型、Ⅲ型膠原的沉積，其中Ⅰ型膠原起主要支架作用和維持正常運動，Ⅲ型膠原決定膠原纖維的直徑大小和彈性[11- 12]。模型組膠原大量堆積但以Ⅰ型膠原占大多數(shù)，使得室壁彈性較差；而紅景天苷干預(yù)后膠原纖維明顯減少，Ⅰ/Ⅲ型膠原比例降低，室壁具有一定的代償運動能力。

中藥單體、中成藥及復(fù)方湯劑藥對大鼠急性心梗后心室重構(gòu)心肌纖維化均有一定的作用，甚或具有一定的優(yōu)勢[13]。紅景天(Rhodiolarosea L.)為景天科紅景天屬，味甘苦，性平，歸肺、心經(jīng)，有益氣活血通脈之功?，F(xiàn)代藥理證明其主要藥理活性成分為紅景天苷(Salidroside，Sal)和甙元酪醇，有增強免疫、促血管新生和抗凋亡等功效[14-15]?？ňS地洛是FDA第一個批準(zhǔn)為治療心梗后心衰的第三代β受體阻滯劑。近年來的臨床研究[16]表明，其不僅能降低心力衰竭病人的死亡率及改善預(yù)后，而且能防止甚至逆轉(zhuǎn)缺血性心衰病人的左室重構(gòu)。本研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷使得LVEF和LVFS、LVW/BW均顯著增加，確實能改善實驗大鼠急性心梗后心室重構(gòu)，抑制心肌纖維化。作用與卡維地洛類似。可見在長期治療干預(yù)下，應(yīng)用小劑量的紅景天苷作用優(yōu)于中高劑量的紅景天苷。

Wnt/β-catenin通路是心室重構(gòu)的重要通路之一。蓬松蛋白(Disheveled-1，DVL-1)是Wnt信號通路的關(guān)鍵性信號分子之一，可激活經(jīng)典的Wnt信號通路，顯著性升高β-catenin的表達水平，進而刺激成纖維細胞分化，產(chǎn)生心肌纖維化[3]。本研究可以看出紅景天苷低劑量組和卡維地洛組梗死周邊區(qū)Wnt /β-catenin 信號通路中的關(guān)鍵性信號蛋白DVL-1和β-catenin均明顯下降，抑制了經(jīng)典的Wnt信號通路激活所誘導(dǎo)的心肌成纖維細胞的活化，減少心肌ECM蛋白的產(chǎn)生和蓄積，緩解病理性心肌纖維化和心室重構(gòu)的進展[17]。

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(本文編輯王雅潔)

Effect and Mechanism of Salidroside on Ventricular Remodeling after Acute Myocardial Infarction in Rats

Ma Jie， Liang Xiaopeng， Guo Caixia， Lu Peipei， Lan Yue，Ma Lihong

State Key Laboratory of Cardiovascular Disease，F(xiàn)uwai Hospital，National Center for Cardiovascular Diseases，Chinese Academy of Medical Sciences， Peking Union Medical College，Beijing 100037， China

Ma Lihong

Objective To investigate the effect and mechanism of salidroside on ventricular remodeling after acute myocardial infarction (AMI) in rats.Methods The AMI rat model was established by ligating the left anterior descending coronary artery.The Sprague-Dawley (SD) rats were randomly divided into 7 groups: sham operation group， model group， carvedilol control group， low-， middle-and high-dose salidroside group.After 56 days of administration，the left ventricular mass index (LVW/BW) and total heart weight index (HW/BW) were calculated and the left ventricular ejection fraction (LVEF) and left ventricular shortening rate (LVW) were measured.The left ventricular fractional shortening (LVFS) and left ventricular systolic diameter (LVIDS) in the infarcted myocardium were measured by HE staining， Masson staining and Sirius red staining.The ratio of type Ⅰ/Ⅲ collagen in the non-infarcted area was measured by the histopathological changes and myocardial fibrotic area The expressions of disheveled-1 (DVL-1)， β-catenin， a key signal of Wnt/β-catenin signaling pathway， were detected by Western blot analysis.The data was analyzed statistically.Results Compared with sham operation group， the myocardial pathological changes were significantly higher in model group (P<0.05).The myocardial collagen fibers in the infarcted area were significantly increased in model group (P<0.01).LVIDs increased and HW/BW was higher in model group (P<0.01)， and the collagenous area of cardiac muscle was larger in model group (P<0.01).The results of Sirius red staining showed that collagen Ⅰ， Ⅲ collagen deposition， LVEF and LVFS were significantly decreased in model group (P<0.01).The expression of DVL-1 and β-catenin in infarcted area was significantly higher in model group (P<0.05).Compared with model group， inflammatory cell infiltration， fibrous tissue hyperplasia and myofibrillysis were found in each treatment group.LVEF and LVFS and LVW/BW increased， and collagen type Ⅰ/Ⅲ decreased in middle-dose salidroside group (P<0.05).LVL/LVW/BW were significantly increased (P<0.01)， the ratio of DVL-1 and DVL-1 were significantly decreased，β-catenin expression was significantly decreased in low-dose salidroside group and carvedilol control group (P<0.01 or P<0.05).There was no statistically significant difference between two groups (P>0.05).The area of myocardial collagen in high-dose salidroside group decreased to a certain extent (P<0.05).There was no significant difference in body weight and HW/BW between the two groups (P>0.05).Conclusion The low-dose salidroside can significantly improve the ventricular remodeling and myocardial fibrosis in rats after AMI， which was better than that of high-dose salidroside in the long-term treatment intervention.This mechanism may be involved in the regulation of Wnt / β-catenin signaling pathway.

acute myocardial infarction;ventricular remodeling;myocardial fibrosis;salidroside;rats

北京中醫(yī)藥薪火傳承3+3工程專項

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，國家心血管病中心，阜外醫(yī)院，心血管疾病國家重點實驗室(北京100037)

馬麗紅，E-mail：mlh4463@163.com

R285.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.06.010

1672-1349(2017)06-0671-006

2017-01-19)

引用信息：馬杰，梁曉鵬，郭彩霞，等.紅景天苷對大鼠急性心肌梗死后心室重構(gòu)相關(guān)作用及機制的研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(6)：671-676.