王榮

【摘 要】 胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Neuroendocrine tumor， NET）屬于罕見疾病，具有較高的侵襲能力。這里，我們報道的是一個63歲的胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，行根治性胃部腫瘤切除術聯(lián)合膽囊切除，術后病理診斷為G3期胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤伴有膽囊侵襲。術后5月，患者被診斷為胃NET術后多發(fā)肝轉(zhuǎn)移。奇怪的是，患者同時合并有血清低血糖以及低胰島素血癥，但是經(jīng)過仔細檢查，最終并未發(fā)現(xiàn)明確病因，并且對癥治療后癥狀并無明顯緩解。患者最終因經(jīng)濟原因放棄治療。我們呈現(xiàn)此病案報道與大家討論對于同時存在低血糖以及低胰島素血癥的NET患者，該如何診斷

【Abstract】 Neuroendocrine tumor （NET） of the gastrointestinal is a rare， invasive， and progressive disease. A 63-year old male presented with the discomfort of the aggravating upper abdominal for one month. He was diagnosed with stomach NET （G3 classification） with gall bladder invasion. He underwent radical resection of gastric cancer plus cholecystectomy and cholecystectomy. The lymphonodus around stomach and mesentery were also cleaned. Five months later， this patient was diagnosed as the multiple liver metastasis of the original NET. Surprisingly， the coexistence of the hypoglycemia （1.11mmol/L） and hypoinsulinemia （< 0.01uIU/ml） was observed， and the symptomatic treatments were not effect. This case was presented to discuss the diagnose challenge of hypoglycemia with simultaneous hypoinsulinemia.

【Key words】 Neuroendocrine tumor； Hypoglycemia； Hypoinsulinemia

背景知識

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Neuroendocrine tumor ，NET）是來源于內(nèi)分泌細胞以及神經(jīng)細胞的少見腫瘤，其發(fā)病率約在1-2 /1，000，000 /年。胃腸道的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤約占到其中的 8.7% （1）。 目前，對于NETs的分類和分級，主要有三種標準：1，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的分類標準；2，美國肝臟聯(lián)合協(xié)會的分類標準 （American Joint Committee on Cancer ，AJCC）， 3，歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會分類標準（European Neuroendocrine Tumor Society ，ENETS） （2）。Ki-67是評估NTEs分化程度的重要指標。當組織標本中的Ki-67表達高于20%時，則可以診斷為G3期的NETs （根據(jù)WHO分級標準）。 同時，AJCC推薦，G3期的胃部NETs應該歸類為胃癌（2）。只有7%-21%左右的NETs是低分化的（3-5）， 然而，G3期的NETs 約占到胃部NETs的5.6%-8%，并且是侵襲性最高的一種（6）。50-70%分化較好的NETs會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，而幾乎所有的低分化NETs均會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。

病例描述

63歲男性患者，因上腹部不適一月就診。術前，患者被初步診斷為胃部占位性病變，胃癌可能性大。術中探查發(fā)現(xiàn)胃呈“皮革胃”樣，腫瘤位于胃小彎側(cè)，呈潰瘍侵潤型改變，病灶累及膽囊，因此行根治性胃癌切除術聯(lián)合膽囊切除術。術后病理提示胃部G3期NET，侵犯漿膜層。術中送檢清掃的淋巴結(jié)，均未見癌性病變。 進一步的免疫組化結(jié)果提示，HER2 （++）， Ki67 （70%） 以及 CD56 的表達異常增高（圖 1）。術后患者恢復良好出院，但并未按期來我院隨訪。

5個月后，此患者因昏迷急診就診于我院急診中心，當時測血糖水平異常下降，約1.11mmol/L （正常范圍： 3.89～6.11 mmol/L）。對癥治療后，為明確診斷，檢測患者的血清胰島素水平，奇怪的是，患者的胰島素水平也是異常下降的，甚至低到無法檢測的地步（< 0.01uIU/ml， Normal Reference： 3.00-25.00 uIU/ml）。腹部增強CT提示肝臟多發(fā)的轉(zhuǎn)移性病變（Image 2）?；颊咭驗榻?jīng)濟問題放棄治療。這患者的治療過程中，已完善相關檢查，但最終仍然沒有發(fā)現(xiàn)患者低血糖合并低胰島素血癥的原因。

討論

組織學上，大部分NETs屬于分化較好的級別，并且腫瘤的增長速度較低（7）。Ki-67是評估NETs增長率的重要指標，并且在疾病的治療過程中，能起到很好的指導作用（8）。G3期的NET的主要診斷指標是Ki-67的表達指數(shù) （>20%）。NETs細胞能夠分泌一些激素，如5羥色胺，緩激肽，組胺，前列腺素等。大多數(shù)NETs患者的癥狀，均由這些激素的分泌所導致的。針對此例患者，組織病理學特征證實G3期的胃NETs，并且不能排除血管內(nèi)癌栓的存在，而且這有可能是導致術后短期出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移的主要因素。肝臟的轉(zhuǎn)移性病灶，將對肝功能造成損傷，將減少這些激素在肝臟中的滅活，從而導致體內(nèi)激素水平的進一步增加。

在最初診斷的時候，我們考慮低血糖可能是由于NETs細胞分泌了過多的胰島素。但是，所檢測到的胰島素和C肽的結(jié)果卻是降低的。病程中多次檢測血清胰島素的水平，均低到幾乎無法檢測的地步。Belen曾經(jīng)報道過一例低血糖合并低胰島素的罕見胰腺NETs患者（9）。在Berlens的病例中，他并沒有找到具體的原因來解釋這種現(xiàn)象，但是他考慮可能的原因是前胰島素原的分泌，因為患者血清的前胰島素原是增高的。然而，對于我們所報道的這例患者，原發(fā)病變在胃部，而且輔助檢查并沒有證據(jù)提示胰腺的病變，而且抗胰島素抗體和胰島細胞抗體均是陰性的。此外，患者的腎上腺素，促腎上腺皮質(zhì)激素以及甲狀旁腺素都是正常的。整個治療過程中，我們都困惑于導致低血糖合并有低胰島素血證的具體原因，因此，我們與大家分享這個病案，并進一步討論可能存在的因素。

Legends：

圖1. 患者的腫瘤病理學特征： A，胃部病灶的HE染色；B，CD56在組織中的表達異常增高。放大倍數(shù)：40倍。

圖2. 患者肝臟的增強CT影像學表現(xiàn)。A，增強期；B，門脈期；C，靜脈期；D，延遲期。圖中可以明顯的看到肝臟內(nèi)多發(fā)的腫瘤轉(zhuǎn)移性病變，在左肝與右肝內(nèi)分散存在。

Reference：

[1].Modlin IM， Lye KD， Kidd M. A 5-decade analysis of 13，715 carcinoid tumors. Cancer. 2003；97（4）：934-59.

[2].Kim BS， Park YS， Yook JH， Kim BS. Comparison of the prognostic values of the 2010 WHO classification， AJCC 7th edition， and ENETS classification of gastric neuroendocrine tumors. Medicine （Baltimore）. 2016；95（30）：e3977.

[3].Niederle MB， Hackl M， Kaserer K， Niederle B. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours： the current incidence and staging based on the WHO and European Neuroendocrine Tumour Society classification： an analysis based on prospectively collected parameters. Endocrine-related cancer. 2010；17（4）：909-18.

[4].Yao JC， Hassan M， Phan A， Dagohoy C， Leary C， Mares JE， et al. One hundred years after "carcinoid"： epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35，825 cases in the United States. Journal of clinical oncology ： official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2008；26（18）：3063-72.

[5].Lepage C， Rachet B， Coleman MP. Survival from malignant digestive endocrine tumors in England and Wales： a population-based study. Gastroenterology. 2007；132（3）：899-904.

[6].Delle Fave G， Capurso G， Annibale B， Panzuto F. Gastric neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology. 2004；80 Suppl 1：16-9.

[7].Hauso O， Gustafsson BI， Kidd M， Waldum HL， Drozdov I， Chan AK， et al. Neuroendocrine tumor epidemiology： contrasting Norway and North America. Cancer. 2008；113（10）：2655-64.

[8].Lee HE， Mounajjed T， Erickson LA， Wu TT. Sporadic Gastric Well-Differentiated Neuroendocrine Tumors Have a Higher Ki-67 Proliferative Index. Endocrine pathology. 2016；27（3）：259-67.

[9].Perez-Pevida B， Idoate MA， Fernandez-Landazuri S， Varo N， Escalada J. Hypoglycemic Syndrome without Hyperinsulinemia. A Diagnostic Challenge. Endocrine pathology. 2016；27（1）：50-4.