莊志奇, 黃 彪, 吳巧鳳

成都中醫(yī)藥大學針灸推拿學院, 成都 610075

基于葡聚糖硫酸鈉造模法研究潰瘍性結腸炎發(fā)病機制的進展

莊志奇, 黃 彪, 吳巧鳳*

成都中醫(yī)藥大學針灸推拿學院, 成都 610075

葡聚糖硫酸鈉造模法是研究潰瘍性結腸炎的重要方法。因其操作簡單、經(jīng)濟實惠且造模成功率高，在科學研究中被廣泛應用。從腸道通透性增加、腸道屏障被破壞、細胞因子改變、信號通路異常和腸道菌群失調(diào)5個方面對葡聚糖硫酸鈉誘發(fā)的潰瘍性結腸炎的相關研究進展進行了總結和探討，并對其未來的研究方向和思路進行了展望。

葡聚糖硫酸鈉；潰瘍性結腸炎；造模現(xiàn)狀；機制研究

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種非特異性的、病因尚不十分清楚的、發(fā)生在結腸和直腸的慢性炎癥性疾病，主要癥狀是腹瀉、便血、腹痛、里急后重等，且反復發(fā)作、病程漫長，給患者帶來極大痛苦。據(jù)流行病學調(diào)查結果，UC的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈逐年升高的趨勢。目前UC造模的方法眾多，有醋酸法、三硝基苯磺酸(trinitrobenzene-sulfonic acid,TNBS)法、葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium, DSS)誘導法等。醋酸誘導的UC模型的病理特點是急性炎癥性反應，不能表現(xiàn)出人類的UC所具有的慢性、復發(fā)的特點。TNBS誘發(fā)的UC模型體現(xiàn)出急性炎癥向慢性轉(zhuǎn)化的動態(tài)過程，缺點是采用小劑量的TNBS誘導UC 時，炎癥維持時間短、自愈性強，無慢性期變化；而采用大劑量的TNBS誘導UC時，動物死亡率高。DSS所致的UC簡單易行、成功率高、重復性好，與人類的UC病變類似，反復用DSS刺激，可產(chǎn)生類似于人類UC的急性期和緩解期的變化，是較理想的人類UC模型，可應用于UC急性期與緩解期的研究，使實驗能夠完整地進行[1,2]，因此本文將重點對DSS所致的UC模型的相關研究進行探討和分析。

1 DSS造模方法概述

DSS是一種由蔗糖合成的肝素樣硫酸多糖體，具有抑制血液凝固、血小板聚集和增強血纖維蛋白溶解活性的作用。Ohkusa等[3]于1990年采用飲用的方法首次在小鼠中成功建立了該模型。目前研究發(fā)現(xiàn)DSS溶液濃度、分子量、飲用時間和動物品種等都會對DSS誘導UC模型產(chǎn)生影響?，F(xiàn)在通常采用調(diào)整給藥時間和給藥頻率的方法，以便分別構建急性和慢性兩種結腸炎模型[1]。急性結腸炎模型常采用相對高濃度的DSS溶液、相對短的給藥時間建立，如給予小鼠2%～5% DSS自由飲用4～7 d即可成功制成急性UC模型。慢性結腸炎模型則采用低濃度(0.5%～1%)DSS，給藥3～6月。此外，慢性模型還可采用相對高濃度的DSS周期給藥建立，如給予小鼠2.5%DSS自由飲用7 d，休息14 d，再給予相同濃度的DSS自由飲用7 d，如此反復2個周期即可建立慢性結腸炎模型[4～6]。模型成功后利用疾病活動指數(shù)進行評估，其癥狀主要包括腹瀉、黏液樣便、糞便潛血陽性、肉眼血便，同時，動物體質(zhì)量下降、進食量減少、活動度減弱、毛色變差、貧血，甚至死亡等。在光鏡和電鏡下[6,7]，急性模型可看到結腸黏膜炎性細胞浸潤、多發(fā)性糜爛、隱窩膿腫等急性炎癥表現(xiàn)。慢性模型可見結腸粘膜不僅有糜爛、炎性細胞浸潤，且有淋巴濾泡形成及粘膜再生改變，部分粘膜出現(xiàn)異型增生，同時可見肉芽組織增生和腫瘤樣改變。

2 UC模型相關機制

2.1 腸道通透性增加

雖然UC 疾病的機制、臨床癥狀不盡相同，但腸通透性增加是其共同特征，腸通透性增加的程度意味著腸道黏膜屏障受損的輕重，因此，腸道通透性實驗是診斷UC 的重要依據(jù)之一[8]。DSS致UC模型相關研究發(fā)現(xiàn)，腸道通透性明顯增加。與通透性相關的代謝離子通道，如氯離子通道(chloride channel,ClC-2)[9]、白細胞介素-33(interleukin-33)/ST2通道[10]等均發(fā)生異常改變，此外，與腸道通透性相關的基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9分泌異常，閉合蛋白的分布也發(fā)生變化[11]。有研究表明，這些變化可能與DSS所致的腸道粘膜微循環(huán)改變、腸上皮細胞凋亡增加[3]、腸內(nèi)的營養(yǎng)失調(diào)[8]、大腸桿菌溶血素α分泌增多[12]以及腸道微生物失調(diào)密切相關。甚至有研究顯示，DSS模型的腸道通透性增加可能還涉及到骨髓移位基因(myeloid translocation genes，MTG)中MTG16[13]和骨髓間充質(zhì)干細胞的異常變化[14]等。

2.2 腸道屏障異常

腸道屏障最重要的是機械屏障功能，其結構基礎為完整的腸粘膜上皮細胞以及上皮細胞間的緊密連接，許多疾病(包括UC在內(nèi)的腸道損傷和炎癥)的初始發(fā)生即為腸道屏障異常。其原因可能是上皮細胞功能缺失[15,16]，研究發(fā)現(xiàn)[16]，DSS致UC模型中動物腸上皮細胞的凋亡和擴散會導致腸道屏障異常。DSS誘導的UC促進白細胞介素18(interleukin-18，IL-18)的分泌，IL-18通過調(diào)節(jié)杯狀細胞發(fā)育的轉(zhuǎn)錄程序抑制杯狀細胞成熟，進而調(diào)控杯狀細胞產(chǎn)生的保護性粘液和寄居微生物群，使腸壁變薄、通透性增加[17]。此外，DSS也會影響上皮細胞緊密連接蛋白如閉鎖小帶蛋白1(zonula occludens-1,ZO-1)、咬合蛋白(occludin)、鈣黏蛋白(cadherin)、閉合蛋白(claudin)和β-連環(huán)蛋白(β-catenin)等的異常表達[18～20]。

2.3 炎癥細胞因子的變化

2.3.1TNF-α 在DSS誘導的UC模型中，早期潰瘍的形成是由黏附蛋白和杯狀細胞粘蛋白對上皮細胞的損傷而致腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)增多所決定的[21]，TNF-α以旁分泌和自分泌的方式在腸黏膜局部發(fā)揮作用，并增強IL-1、IL-8等炎癥因子的釋放，擴大炎癥連鎖反應、增強局部炎癥反應，從而造成腸黏膜的損傷。

2.3.2IFN-γ 在DSS誘導的UC模型中，γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)分泌增多，并誘導巨噬細胞、小膠質(zhì)細胞和星形細胞產(chǎn)生誘導型一氧化氮合酶(iNOS)，促進NO的合成，造成整個腸道氧含量的下降，腸低氧環(huán)境的形成將增加IL-1的轉(zhuǎn)錄與翻譯，增強局部炎癥反應。

2.3.3IL-1β IL-1β在DSS致UC模型中的表達升高，促進B細胞的分化和增殖，并刺激其他細胞因子和炎癥因子的產(chǎn)生，加重腸道炎癥。

2.3.4IL-10 IL-10在DSS所致的UC模型中含量降低，并且IL-10受體編碼基因突變或者缺陷將導致炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)的發(fā)生，利用IL-10基因轉(zhuǎn)化的大腸桿菌可明顯緩解DSS小鼠的潰瘍性結腸炎的炎癥損傷[22]。表明IL-10具有重要的抗炎作用。此外，IL-10還能降低髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)的活性、抑制炎癥細胞NF-κB的活化及其他炎性細胞因子的分泌。

除上述炎癥因子外， IL-17、IL-18、IL-6、IL-21、IL-25等在DSS 所致UC 模型中，對UC炎癥的發(fā)生也起到促進作用；相反地，IL-4、IL-19、IL-22等在DSS 所致UC 模型中，則對UC炎癥的發(fā)生起到重要的抑制作用。其他細胞因子，如血管內(nèi)皮生長因子等，在DSS 所致UC 模型中也被證明有重要作用。

2.4 信號通路異常

2.4.1STAT相關信號通路 該通路中對UC影響最重要的因子是轉(zhuǎn)錄活化因子3(signal transducer and activator transcription 3,STAT3)。STAT3可通過介導炎癥介質(zhì)調(diào)控免疫細胞的生物學行為，是炎癥形成過程中不可或缺的關鍵性分子[23]。而在UC 患者腸黏膜固有層的巨噬細胞和T細胞中存在著STAT3過度活化和功能紊亂的現(xiàn)象。在DSS所致的UC中，STAT3呈現(xiàn)出高表達。STAT 3通過多種途徑參與潰瘍性結腸炎的疾病發(fā)展過程，如IL-6/JAK/STAT 3通路、IL-21/STAT3通路等[24]。IL-6受體可形成IL-6/sIL-6R復合物, 繼而活化細胞膜表面的糖蛋白130(gp130),激活與gp130相關的Janus激酶(Janus kinase,JAK)，活化酪氨酸激酶，誘導STAT3磷酸化。另一方面，NF-κB的激活能夠促進IL-6的釋放，IL-6的增加進一步擴大炎癥反應，使炎癥進一步加重。IL-21是免疫細胞分化和免疫功能所必需的I型細胞因子，IL-21可以誘導JAK1和JAK3的磷酸化，這又導致STAT3的磷酸化和核易位?？梢?，STAT3相關信號通路在DSS誘導的UC模型中占據(jù)了重要的地位。

2.4.2NF-κB NF-κB有明顯抑制細胞凋亡的功能，是多條信號通路的匯集點，參與炎癥的表達。研究發(fā)現(xiàn)，DSS誘導UC小鼠結腸粘膜的NF-κB 明顯活化[25]，如IL-1/NF-κB通路、TNF-α/NF-κB通路和NF-κB/COX-2通路等。NF-κB活化后，可增強TNF-α和IL-1β的基因轉(zhuǎn)錄，使TNF-α和IL-1β的產(chǎn)生和釋放增多，進而TNF-α和IL-1β再次激活NF-κB；NF-κB活化后還可使IL-6和IL-8的產(chǎn)生和釋放增多，導致最初的炎癥信號進一步放大。在細胞外也存在負反饋調(diào)節(jié)，如刺激NF-κB活化的因素TNF-α、IL-1β等也可導致反向調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生。細胞外骨膜蛋白通過激活NF-κB 來調(diào)節(jié)腸道炎癥[26]；同時表觀遺傳研究發(fā)現(xiàn)MicroRNA214激活NF-κB信號通路在UC的發(fā)病中扮演重要角色[27]。此外，如前所述，NF-κB的激活也會引起STAT3相關信號通路的激活。這為從信號通路方面治療UC提供了有力的依據(jù)。

2.4.3Wnt相關信號通路 該通路調(diào)節(jié)腸上皮細胞的增殖、分化和凋亡，β-連環(huán)蛋白(β-catenin)是該通路中最關鍵的轉(zhuǎn)錄因子。研究發(fā)現(xiàn)在UC患者中檢測到β-catenin升高；在DSS誘導的UC中，β-catenin被活化，通過多條通路參與到腸道炎癥過程中，如Wnt /β-catenin/TCF信號通路、PI3K-Akt/mTOR/β-catenin信號通路等。β-catenin本身不能直接與DNA結合，需要與DNA結合蛋白TCF-4相互作用，在核內(nèi)共同調(diào)控下游靶基因c-myc[28,29]的轉(zhuǎn)錄，誘導細胞惡變，從而完成Wnt信號的最終效應[30]。PI3K-Akt /mTOR[31]與細胞分化密切相關，該通路可誘導β-catenin磷酸化，引起腸上皮的增生。可見Wnt相關通路在DSS誘導的UC中發(fā)揮著重要的作用。

2.5 腸道菌群失調(diào)

腸道菌群失調(diào)是UC致病的關鍵因素[32,33]。例如，在DSS致UC中，Liu等[34]利用乳酸桿菌(Lactobacillus)能減輕UC癥狀；Low等[35]發(fā)現(xiàn)大腸桿菌(Escherichiacoli)在小鼠UC中有促致病的作用；張素真等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌(Bifidobacterium)通過誘導腸道上皮細胞(intestinal epithelial cells,IECs)中Toll樣受體2(toll-like receptor 2,TLR2)的表達來抑制其TLR4、IL-1和TNF-α的表達, 從而達到預防與輔助性治療DSS誘導的UC的作用；Chiu等[33]發(fā)現(xiàn)，脆弱擬桿菌(Bacteroidesfragilis)對DSS誘導的UC的內(nèi)穩(wěn)態(tài)和炎癥反應起著重要調(diào)節(jié)作用。還有芽孢桿菌(Bacillusspp.)等菌群的失調(diào)對DSS所致UC也會產(chǎn)生重要的影響。本課題組多年的研究也顯示，腸道微生態(tài)在DSS致UC模型中被破壞，降低腸道菌群的多樣性以及有益菌群的含量，其中擬桿菌門和變形菌門細菌總含量下降，而厚壁菌門含量上升，乳酸桿菌、毛螺科菌和雙酶梭菌也產(chǎn)生明顯變化[37,38]。

3 展望

盡管目前采用DSS誘導的UC模型為深入探討UC的機制取得了可喜的進展，但對于全面認識和防治UC仍存在不足，例如該模型在大小鼠等動物模型中較容易自愈，與人類疾病的發(fā)病過程還存在一些差異，今后是否可以將多種方法綜合運用建立一種更接近人類疾病過程的模型值得探討。此外，從機制研究上來看，UC本身的發(fā)病涉及到環(huán)境、遺傳等多個方面，今后可進一步采用microRNA、表觀遺傳學、蛋白修飾等方法從環(huán)境與遺傳相互作用的角度開展研究，也可以采用CRISPR/Cas等新技術直接深入到基因?qū)哟螌εcUC密切相關的GATA-3基因[39]、PTEN基因[40](gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN)和RASSF-1A基因[41](ras association domain family protein 1A)等進行研究。

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AdvancesinPathogenesisofUlcerativeColitisInducedbyDextranSulfateSodium

ZHUANG Zhiqi, HUANG Biao, WU Qiaofeng*

DepartmentofAcupunctureandTuina,ChengduUniversityofTCM,Chengdu610075,China

Dextran sulfate sodium (DSS)-induced ulcerative colitis is an important method to study ulcerative colitis. This method is widely used in scientific research due to its simple operation, affordable and high modeling success rate. This review summarized the mechanisms of ulcerative colitis induced by DSS, including increase of intestinal permeability, damage of intestinal barrier, cytokines disorder, abnormal signaling pathways and intestinal floras imbalance. Finally, future study directions and ways were prospected.

dextran sulfate sodium; ulcerative colitis; molding status; mechanisms research

2017-03-08;接受日期2017-07-03

國家自然科學基金項目(81373737)資助。

莊志奇，碩士研究生，研究方向為針灸治療胃腸道疾病的機理研究。*通信作者：吳巧鳳，研究員，博士，研究方向為胃腸道疾病的機理研究。E-mail：rwqfrwqf@163.com

10.19586/j.2095-2341.2017.0013