何巍 王家祥 楊合英 張大 楊林

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 小兒外科 河南 鄭州 450052)

·論 著·

兒童胰母細胞瘤6例報道

何巍 王家祥 楊合英 張大 楊林

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 小兒外科 河南 鄭州 450052)

目的 總結分析兒童胰母細胞瘤(pancreatoblastoma，PBL)治療期間的各項指標，以提高對PBL的認識。方法 回顧性分析近6 a鄭州大學第一附屬醫(yī)院PBL患兒的臨床資料，并系統(tǒng)檢索國內外胰母細胞瘤相關文獻。結果 鄭州大學第一附屬醫(yī)院PBL患兒共6例，男3例，女3例，年齡為2～7歲，中位年齡為5歲。6例均可觸及腹部腫塊，3例腹痛，其余癥狀如黃疸、貧血、嘔吐各1例；腫瘤最大直徑為30～160 mm，平均87 mm。2例位于胰頭，3例位于胰體尾部，1例位于胰尾部。術后均經(jīng)病理證實，其免疫組化結果：6例Syn(+)或(灶+)，6例CK(+)，5例AAT(+)，ki-67 (>30%+)，3例CD56(+)或(灶+)，5例AFP(-)，1例AFP(灶+)。術后1例拒絕化療，其余5例行正規(guī)化療，術后隨訪0.9～3.1 a，1例失訪，4例死亡，1例健在。結論 PBL是一種罕見的惡性腫瘤，胰腺各部位均可生長，腫瘤惡性程度高，復發(fā)及死亡率較高。目前治療方案為盡早完整切除瘤體，并輔以化療。如切除完整并輔以化療，部分患者可長期生存。

胰母細胞瘤；兒童；診療；免疫組織化學染色；生存

胰母細胞瘤(pancreatoblastoma，PBL)是極為少見的胰腺惡性腫瘤，占全部胰腺腫瘤的0.5%[1]，有報道稱目前本病國內外報道近200例[2]。因此，分析其臨床特征，探討適宜的治療方案對于PBL的診療具有重要的臨床意義。本研究選擇2008年1月至2016年10月鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治且均經(jīng)病理證實的PBL病例6例，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2008年1月至2016年10月鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的6例PBL患兒作為研究對象，整理分析該6例患兒一般體征及臨床癥狀，術前實驗室及影像學檢查，病理結果，臨床分期和治療情況。

1.2 隨訪 通過復診以及電話聯(lián)系的方法進行隨訪，隨訪截至2016年10月，隨訪0.9～3.25 a。

2 結果

2.1 一般資料 6例患兒中男3例(50.0%)，女3例(50.0%)，男女比例為1∶1，年齡為2～7歲，中位年齡為5歲。胰腺各部位均可生長瘤體，3例(50.0%)位于胰體尾部，2例(33.3%)位于胰頭部，1例(16.7%)位于胰尾。瘤體最大截面積6例(100.0%)均可觸及腹部腫塊，3例(50.0%)有腹痛，其余癥狀如黃疸1例(16.7%)、貧血1例(16.7%)、嘔吐1例(16.7%)。見表1。

表1 6例胰母細胞瘤患兒一般資料

2.2 實驗室及影像學檢查結果 該6例患兒腫瘤標志物中4例查甲胎蛋白(AFP)結果均升高，且2例增高明顯，大于1 210 ng/ml；6例查神經(jīng)元特異烯醇化酶(NSE)均明顯高于正常值(占比100.0%)，糖鏈抗原CA125有4例升高(占比66.6%)。6例患兒均行超聲檢查，其主要影像學特征為實性略低回聲；可有囊性變，回聲不均勻；瘤體血流豐富；部分病例局部可探及點狀強回聲。見圖1。6例患兒CT探查中有3例腫瘤邊界不清，未能明確腫瘤位置，6例均提示實性或囊實性腫物，影像可見囊變壞死結構，部分可見不均勻強化及點狀鈣化灶。見圖2。實驗室及影像學檢查具體結果見表2。

表2 6例胰母細胞瘤實驗室及影像學檢查結果

注：臨床正常參考范圍AFP≤25 ng/ml，正常人血清NSE水平<12.5 ng/ml，CA125<35 U/ml。

圖1 病例3血管成像圖

圖2 病例3側位增強平掃

2.3 治療及預后 該6例患兒均采用手術治療，4例患兒因瘤體侵犯周圍器官分別行腹部巨大腫瘤+脾臟+左腎切除術、胰體尾部腫瘤+脾臟切除術、胰腺體尾部腫瘤+脾臟切除術、胰腺切除+十二指腸切除術，此外1例行胰腺體尾部腫瘤切除術，1例行胰頭腫物剝離術。術中證實有周圍器官浸潤的5例(83.3%)，有淋巴結轉移6例(100%)。術后病理結果均提示為胰母細胞瘤。本研究中Syn(+)或(灶+)結果6例(100.0%)，CK(+)6例(100.0%)，AAT(+)5例(83.3%)，AFP(-)5例(83.3%)，AFP(灶+)1例(16.7%)，其余免疫組化標志有CD56(+)或(灶+)3例(50%)，以及ki-67(>30%+)等。

術后5例行化療，1例行“VCR+CDDP+CTX THP+CDDP+CTX”方案，術后存活25個月后死于腦轉移。4例行“THP+CDDP VP-16+CDDP”方案化療，其中1例治療1周期后放棄治療，失訪。2例分別于術后16個月、25個月死于全身多發(fā)轉移，1例無瘤生存至今。1例術后放棄治療，存活5個月。6例患兒中4例行全程化療，此4例1年生存率為100.0%，2年生存率為75.0%，3年生存率為25.0%，1例拒絕化療，生存僅5個月。

表3 6例胰母細胞瘤患兒治療及預后

注：AFP：甲胎蛋白，NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶，CDDP：順鉑，ADR：阿霉素，VP16：依托泊昔，CTX：環(huán)磷酞胺，THP：呲喃阿霉素。

3 討論

世界上首例兒童惡性胰腺腫瘤于1885年由Bohn等報道，1977年 Horie等[3]詳細分析了兒童惡性胰腺腫瘤的形態(tài)學特征，發(fā)現(xiàn)其結構同胚胎第8周的胰腺類似，并且具有錯構母細胞瘤性質，隨后在其文獻中首次提出了PBL的概念。PBL多見于10歲以下兒童，發(fā)病中位年齡為5歲[4]，男女比例約1.3∶1[4]。本研究中發(fā)病中位年齡為5歲，男女比例1∶1。

PBL臨床表現(xiàn)無明顯特征性，偶然發(fā)現(xiàn)腹部腫塊或體檢中發(fā)現(xiàn)，腫瘤分布于胰腺各處，腫塊壓迫癥狀與其生長位置關系密切，腫塊位于胰頭部可壓迫膽管出現(xiàn)黃疸；腫瘤推擠、壓迫胰管可引起腹痛、惡心、嘔吐等癥狀；腫塊壓迫、推移胃、十二指腸還可出現(xiàn)上消化道梗阻的癥狀。本研究中查體均可觸及腹部包塊，1/2患兒伴有腹痛，亦有貧血、黃疸等。胰母細胞瘤的生物學特性是周圍組織浸潤，初診時超過70%的病例存在胰腺外浸潤或遠處轉移[5]，且易遠處轉移，常見的轉移部位為肝臟、局部淋巴結、胰周組織包括十二指腸和相鄰的軟組織，也可包繞肝靜脈等血管[6]，少見可轉移至肺部、腦、骨、后腹膜、后縱隔淋巴結。本研究6例患兒中均有胰周淋巴結腫大，5例有周圍組織浸潤，包括十二指腸、脾臟、腎臟等。胰腺各部位均可生長瘤體，有文獻報道2/3的PBL患兒瘤體生發(fā)于胰腺頭部，且多為胰頭腹側[7]。本研究6例患兒中3例(50%)位于胰體尾部；2例(33.3%)位于胰頭部；1例(16.7%)位于胰尾。

本研究中6例患兒NSE均明顯高于正常值，而NSE是神經(jīng)內分泌腫瘤的特異性標志，由此推斷PBL有神經(jīng)內分泌功能；本組6例中4例CA125高于正常值，可歸因于PBL主要由上皮細胞構成，釋放少量糖類抗原；該組中4例患兒術前查AFP，均有AFP升高，占比100.0%，且其中兩例增高明顯，大于1 210 μg/ml。文獻報道，20%以上的患者血清AFP水平增高[8]。本研究中AFP升高患兒占100%，遠高于報道的20%。有研究提出可將AFP作為PBL診斷、觀察療效和隨訪的指標。

PBL影像學表現(xiàn)也無特異性：往往是位于后腹膜體積較大的邊界欠清楚的囊實性成分混雜的腫塊，可有細小的鈣化，腫塊當中可有囊性壞死區(qū)。有時因腫塊巨大，無法判斷其組織來源，需與多種腫瘤鑒別，包括神經(jīng)母細胞瘤、Burkitt淋巴瘤、腎母細胞瘤等。

PBL常表現(xiàn)為胰腺區(qū)軟組織腫塊，大體標本體積多較大，本研究中最大直徑為36～160 mm，正常胰腺結構消失，其內密度不均，可見灶狀出血及壞死，多見有完整包膜，部分可呈囊性變。病理特點如下：①具有包膜；②明顯的腺管、腺泡樣結構，有鱗狀小體和含有酶原顆粒的細胞結構；③瘤細胞由多源性胰腺細胞組成，同時表現(xiàn)為腺樣分化、內分泌分化和腺管分化。見圖3。PBL免疫組化特點，上皮成分多表達CK和EMA；內分泌標記Syn，CgA、NSE等有超過2/3的病例表達，如果內分泌標記CgA和Syn陰性則可排除神經(jīng)內分泌腫瘤；有腺泡細胞分化方向的細胞PAS和消化后PAS陽性，免疫組化表達胰酶，這些標記物局灶陽性(如AAT，胰蛋白酶及脂肪酶等)。CK、PAS、ATT、Syn等陽性支持胰母細胞瘤診斷。本研究中6例Syn(+)或(灶+)，6例CK(+)，5例AAT(+)，5例AFP(-)，1例AFP(灶+)，其余免疫組化標志有ki-67(>30%+)，3例CD56(+)或(灶+)。

A：病例3低倍鏡下觀(HE×100)；B：病例3高倍鏡下觀(HE×400)。

瘤體的位置、大小、周圍浸潤情況以及有無遠處轉移等決定手術的方式，常用術式包括腫瘤局部切除和胰體尾切除術，術中應注意保護幽門，避免發(fā)生傾倒綜合征和腹瀉而導致患兒吸收障礙。如瘤體位于胰頭且無法局灶切除，則可行擴大切除術(Whipple術)，Whipple術又稱胰腺十二指腸切除術，手術切除胰頭、遠端胃、十二指腸、膽囊、遠端膽總管、近端空腸和局灶淋巴結，之后進行胰腺空腸吻合、空腸膽總管吻合和胃空腸吻合。因手術范圍廣，損傷大，手術難度大，并發(fā)癥多，祝秀丹等[9]認為Whipple術應慎重選擇。Ohata等[10]報道1例胰頭部胰母細胞瘤先經(jīng)化療，待腫瘤縮小后再行胰十二指腸根治手術，手術取得成功，因此目前推薦胰頭部PBL患兒應先化療后手術。目前已有研究證實，順鉑、依托泊昔、環(huán)磷酞胺、長春新堿和蕙環(huán)類藥物對PBL有較好的效果[11]。目前多采用“THP+CDDP，VP-16+CDDP”方案，亦有“VCR+CDDP+CTX THP+CDDP+CTX”方案。本研究中1例術后拒絕化療，術后存活5個月，其中4例行正規(guī)方案全程化療，生存時間依次為16、25、25個月以及無瘤生存至今已37個月，1年生存率達100.0%，2年生存率至75.0%，3年生存率僅為25.0%，該研究一定程度上驗證了PBL的惡性程度，亦驗證化療能一定程度上延長生存時間。2007年由Ohata等[10]根據(jù)文獻綜述了1981-2005年收治的30例患者，其中包括6例成人患者，隨訪時間為1～8 a。這些患者中，接受化療患者的中位生存期(38個月)長于所有患者的中位生存期(25.5個月)。2011年Bien等[1]報道了20例PBL患兒，其中有18例接受了化療，其5年生存率達58.8%。

綜上所述，PBL發(fā)病隱匿，多因發(fā)現(xiàn)腹部包塊就診，就診時多已有周圍組織浸潤，術前應常規(guī)行腫瘤標志物檢查，AFP、NSE、CA125增高可作為疾病負荷的檢測指標。其治療原則是如無手術禁忌，應盡早手術，對于部分初診時不可切除的腫瘤，可先行化療，待瘤體縮小后再行手術切除。手術能否完全切除腫瘤是影響預后的重要因素。術后應常規(guī)行化療，以延長生存率。如完整切除瘤體輔以正規(guī)化療，部分患者可達到完全緩解。胰母細胞瘤發(fā)病率低，既往文獻報道以個案為主，本研究的目的旨在總結分析PBL患兒臨床特點、治療及近期預后，以補充PBL的治療數(shù)據(jù)，便于進一步研究。

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Diagnosis and treatment analysis of pancreatoblastoma in 6 children

He Wei, Wang Jiaxiang, Yang Heying, Zhang Da, Yang Lin

(Departmentofpediatricsurgery,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou40052,China.)

Objective To further learn about pediatric pancreatoblastoma (PBL) by investigating its clinical features, diagnosis and treatment methods and the recent prognosis, etc. Methods A retrospective review of pediatric PBL cases was undertaken within 6 years in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University. Results Six cases of pediatric PBL, 3 males, 3 females, age range was 2 years old to 7 years old, mean age was 5 years old. There were 6 cases of abdominal mass, 3 cases of abdominal pain, 1 case of jaundice, 1 case of anemia, 1 case of vomiting. The maximum diameters of the tumors ranged from 30 mm to 160 mm, and the average diameter was 87 mm. Two cases located in the pancreatic head, 3 cases at the end of the pancreatic body, 1 case in pancreatic tail. The immunohistochemical results: 6 cases of Syn (+) or (range+), 6 cases of CK (+), 5 cases of AAT (+), Ki-67 (>30%+), 3 cases of CD56 (+) or (range+), 5 cases of AFP (-), 1 cases of AFP (range+). One patient refused chemotherapy after operation and five patients received chemotherapy. The follow-up period was 11 months to 37 months. Two patients were lost to follow-up. Three patients died. One patient was alive. Conclusion PBL is a rare malignant tumor, more common in children. The various parts of the pancreas can grow. Because of the high degree of malignancy of the tumor, so its recurrence rate and mortality are high. The preferred treatment regimen is a complete resection of the tumor, followed by chemotherapy. Some patients can survive for a long time after complete resection with chemotherapy.

pancreatoblastoma; child; diagnosis and treatment; immunohistochemical staining; survival

國家自然科學基金(81172085)。

王家祥，E-mail：wjiaxiang@zzu.edu.cn。

R 735.9

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.03.001

2016-07-27)