姚瑋艷 陳 英 陳 舒 陶鳳來(lái) 沈 銳 袁耀宗 鐘 捷

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科(200025)

選擇性白細(xì)胞吸附療法治療炎癥性腸病療效分析

姚瑋艷*陳 英 陳 舒 陶鳳來(lái) 沈 銳 袁耀宗 鐘 捷#

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科(200025)

背景：近年來(lái)我國(guó)炎癥性腸病(IBD)就診人數(shù)逐年增加，目前臨床常用的治療方法在療效和安全性方面有其局限性。選擇性白細(xì)胞吸附療法(GMA)是國(guó)外治療IBD的有效方法之一，國(guó)內(nèi)則缺乏此類(lèi)研究。目的：探討GMA治療IBD的療效和安全性。方法：回顧性收集2013年5月—2014年7月在上海瑞金醫(yī)院接受GMA治療的21例IBD患者的臨床資料，其中13例為潰瘍性結(jié)腸炎(UC)，8例為克羅恩病(CD)。入組患者均為5-氨基水楊酸(5-ASA)療效不佳或激素抵抗者。分析GMA治療前和治療結(jié)束后第2周末疾病臨床活動(dòng)度指數(shù)(CAI)、內(nèi)鏡活動(dòng)度指數(shù)(EAI)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[血清白蛋白(Alb)、血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分率(N%)]以及不良反應(yīng)情況。結(jié)果：GMA治療后，UC和CD組CAI、EAI評(píng)分均較治療前顯著降低(P均<0.05)；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中，UC組治療后Alb顯著升高(P<0.05)，CRP顯著降低(P<0.05)，CD組僅CRP顯著降低(P<0.05)，其余指標(biāo)治療前后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。觀(guān)察顯示GMA治療安全性良好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：GMA治療可有效減輕5-ASA或激素治療無(wú)效IBD患者的臨床癥狀和腸道黏膜損傷、控制炎癥反應(yīng)活動(dòng)且安全性良好，但該結(jié)論需更大樣本的前瞻性研究證實(shí)。

炎癥性腸??； 結(jié)腸炎，潰瘍性； Crohn?。?白細(xì)胞去除術(shù)； 治療結(jié)果； 安全

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一組病因不明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)。IBD為北美和歐洲國(guó)家的常見(jiàn)病，近十余年來(lái)我國(guó)就診人數(shù)亦逐年增加，上升趨勢(shì)十分明顯，成為消化系統(tǒng)常見(jiàn)病之一[1]。目前臨床上治療IBD的藥物主要有氨基水楊酸類(lèi)、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物單抗制劑，然而前兩者對(duì)部分患者無(wú)效，免疫抑制劑存在肝腎、血液等多系統(tǒng)不良反應(yīng)，生物單抗制劑價(jià)格昂貴，且存在感染、骨髓抑制不良反應(yīng)。

盡管目前對(duì)IBD發(fā)生、發(fā)展的具體機(jī)制尚未明確，但此病可視為免疫系統(tǒng)異常激活以及中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷的最終結(jié)果[2-3]。有證據(jù)表明，IBD復(fù)發(fā)與黏膜通透性增加以及中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在黏膜聚集密切相關(guān)[4]?；谥行粤＜?xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞及其分泌的炎癥細(xì)胞因子在IBD疾病活動(dòng)和臨床復(fù)發(fā)中的重要作用，推測(cè)對(duì)于活動(dòng)期IBD患者，減少其循環(huán)中的白細(xì)胞數(shù)量可能緩解病情。

日本眾多研究證實(shí)選擇性白細(xì)胞吸附療法(granulocyte and monocyte adsorptive apheresis, GMA)是治療IBD的有效方法之一[5-8]，且已逐漸被歐美國(guó)家接受并開(kāi)始其應(yīng)用和療效研究[9-11]，國(guó)內(nèi)則尚缺乏此類(lèi)研究。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院為國(guó)內(nèi)首批開(kāi)展GMA的單位之一，本研究通過(guò)回顧性分析該院21例采用較為成熟的GMA設(shè)備Adacolumn?進(jìn)行治療的IBD患者的臨床資料，探討GMA治療IBD的療效和安全性。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

回顧性收集2013年5月—2014年7月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科接受GMA(Adacolumn?, JIMRO Co,. Ltd.)治療的21例IBD患者的臨床資料?；颊呓邮苤委熐熬炇鹬橥鈺?shū)，臨床資料完整，GMA治療前和治療結(jié)束后第2周末接受內(nèi)鏡和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。

二、GMA治療

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡16～70歲；②根據(jù)臨床、影像學(xué)、內(nèi)鏡、病理表現(xiàn)明確診斷為IBD，符合我國(guó)IBD診治共識(shí)[1]；③5-氨基水楊酸(5-ASA)療效不佳(口服美沙拉秦緩釋片2～4 g/d×2～4周無(wú)效)或激素抵抗(口服甲基潑尼松龍30～40 mg/d至少2～3周或靜脈使用1～1.5 mg·kg-1·d-1至少7～10 d無(wú)效)，建議在激素治療后4周內(nèi)開(kāi)始GMA治療；④具有良好的血管條件；⑤患者同意配合治療并簽署知情同意書(shū)。

3. 治療方法：對(duì)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者行血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)檢查和結(jié)腸鏡檢查，并詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史。入組后每周行2次GMA治療，如有臨床癥狀改善則繼續(xù)治療，共治療10次。治療期間不限制常規(guī)藥物治療。

三、評(píng)價(jià)指標(biāo)

采集患者性別、年齡、病史、疾病行為、疾病活動(dòng)性、藥物使用情況、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、內(nèi)鏡檢查結(jié)果、不良反應(yīng)情況等信息。根據(jù)相關(guān)資料評(píng)估GMA治療前和10次治療結(jié)束后第2周末的臨床活動(dòng)度指數(shù)(clinical activity index, CAI)和內(nèi)鏡活動(dòng)度指數(shù)(endoscopic activity index, EAI), 記錄相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)血清白蛋白(Alb)、Hb、ESR、CRP、白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分率(N%)。CAI的評(píng)估包括排便次數(shù)、糞便中血量、腹痛癥狀、有無(wú)發(fā)熱、有無(wú)貧血、有無(wú)ESR改變和系統(tǒng)癥狀七個(gè)項(xiàng)目， EAI的評(píng)估包括結(jié)腸鏡下反光顆粒、血管形態(tài)、黏膜脆性和黏膜損傷程度四個(gè)項(xiàng)目，兩者總分分別為各項(xiàng)目評(píng)分之和[12]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般資料

21例IBD患者中UC 13例(男性6例，女性7例)，CD 8例(男性3例，女性5例)，年齡16～68歲，平均(40.5±13.7)歲，平均病程(53.8±40.1)月。入組患者均完成每周2次、連續(xù)10次GMA治療。13例UC患者中，11例病變范圍為E2型(左半結(jié)腸炎)，2例為E3型(全結(jié)腸炎)；8例CD患者病變部位均為L(zhǎng)2型(結(jié)腸型)。

二、療效評(píng)價(jià)

1. CAI和EAI：13例UC患者和8例CD患者GMA治療后CAI、EAI評(píng)分均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1、表2)。

表1 UC患者GMA治療前后CAI比較(±s)

表2 CD患者GMA治療前后EAI比較(±s)

2. 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：13例UC患者GMA治療后Alb較治療前明顯升高，CRP較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，Hb、ESR、WBC計(jì)數(shù)、N%與治療前相比則無(wú)明顯差異(P>0.05)(表3)。8例CD患者GMA治療后除CRP顯著降低(P<0.05)外，其余指標(biāo)治療前后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

三、不良反應(yīng)

每次GMA治療后患者均留院觀(guān)察2 h，以保證治療的安全性。GMA治療初、治療中和治療后，患者血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明治療安全性良好。GMA治療相關(guān)不良反應(yīng)主要為偏頭痛，其次為低熱、皮疹、惡心等。本組 2 例患者出現(xiàn)偏頭痛，總體不良反應(yīng)發(fā)生率為9.5%(2/21)，明顯低于激素治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率(約50%)。療程結(jié)束后經(jīng)治療患者偏頭痛均緩解。

表3 UC患者GMA治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表4 CD患者GMA治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

討 論

眾多研究提示中性粒細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞在IBD臨床活動(dòng)和復(fù)發(fā)中起關(guān)鍵作用。首先， 已知的可造成IBD臨床復(fù)發(fā)的誘因，如壓力和感染，其共同之處在于能增加腸道通透性，并造成急性腸道炎癥[13]；其次，在IBD疾病活動(dòng)期，循環(huán)血液中被激活的中性粒細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞數(shù)量增加，存活時(shí)間延長(zhǎng)[5,14]；此外，這些炎癥細(xì)胞在炎癥黏膜中的浸潤(rùn)密度亦明顯增加，尤其是中性粒細(xì)胞，不僅能在免疫病理學(xué)上代表疾病活動(dòng)性，而且與腸道炎癥的嚴(yán)重程度相關(guān)[3]。由此認(rèn)為以中性粒細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞激活增加且存活時(shí)間延長(zhǎng)是導(dǎo)致IBD復(fù)發(fā)和活動(dòng)的重要原因之一。然而目前我國(guó)IBD臨床治療方法中尚缺乏針對(duì)此因素的靶向治療。

目前已有較多證據(jù)表明GMA是治療IBD的有效方法之一，特別是對(duì)于激素抵抗或激素依賴(lài)性患者，可有效誘導(dǎo)并維持緩解，患者耐受性好[5-11]。本研究中患者所使用的白細(xì)胞體外吸附分離設(shè)備為Adacolumn?，其吸附柱內(nèi)充滿(mǎn)特制的乙酸纖維素粒作為吸附載體，能選擇性吸附過(guò)多的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，但不吸附淋巴細(xì)胞，故稱(chēng)為選擇性吸附療法。GMA技術(shù)最早在日本開(kāi)展應(yīng)用，是日本活動(dòng)性UC治療指南中推薦的治療方法之一[15]，并已逐漸為歐美國(guó)家所接受，相關(guān)研究顯示其具有一定臨床效果[9-11]。本研究納入的21例IBD患者入組時(shí)均處于疾病活動(dòng)期， UC組和CD組入組時(shí)CAI分別為4.92±1.75和3.62±2.97，EAI分別為7.23±2.28和6.63±3.07，且經(jīng)5-ASA或激素治療無(wú)效。本研究旨在評(píng)估這些對(duì)基礎(chǔ)治療無(wú)應(yīng)答的IBD患者能否通過(guò)GMA治療獲得緩解。

13例UC患者經(jīng)GMA治療后，CAI和EAI評(píng)分均較入組時(shí)顯著降低。CAI是一種綜合患者臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的評(píng)分方法，EAI則是專(zhuān)門(mén)用于反映內(nèi)鏡下黏膜損害的評(píng)分方法，這兩項(xiàng)評(píng)分顯著改善表明GMA對(duì)于UC患者的疾病緩解有效。在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中，僅Alb和CRP在GMA治療前后有顯著差異，Hb、ESR、WBC計(jì)數(shù)和N%均無(wú)明顯變化。Alb在血清中的濃度反映了患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和炎癥活動(dòng)水平，GMA治療后其水平顯著升高表明患者營(yíng)養(yǎng)狀況有所改善，結(jié)合EAI評(píng)分的改善，推測(cè)是由于黏膜損傷愈合導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)吸收好轉(zhuǎn)。CRP是一種急性期反應(yīng)蛋白，能敏感地反映腸道炎癥活動(dòng)情況，可用于IBD療效評(píng)估和隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)。GMA治療后患者CRP水平顯著降低提示炎癥活動(dòng)度下降，病情較治療前得到控制。Hb與患者的便血程度和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)，本組UC患者GMA治療前后Hb水平無(wú)明顯差異可能是因?yàn)榛颊呷虢M時(shí)Hb水平并無(wú)明顯降低(均>100 g/L)。ESR亦為反映炎癥活動(dòng)度的指標(biāo)，ESR在GMA治療前后未表現(xiàn)出明顯差異的可能解釋是該指標(biāo)反映GMA治療效果的敏感性不如CRP。GMA作為一種可選擇性吸附中性粒細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞的治療手段，理論上治療后WBC計(jì)數(shù)和N%應(yīng)較治療前降低，但本組UC患者這兩項(xiàng)指標(biāo)在GMA治療前后并無(wú)明顯差異，可能是由于治療中被吸附的中性粒細(xì)胞在循環(huán)血液中性粒細(xì)胞總數(shù)中占比較低，亦可能為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)為治療結(jié)束后第2周末，由于機(jī)體存在代償機(jī)制，下降的中性粒細(xì)胞已恢復(fù)至原有水平。

8例CD患者經(jīng)GMA治療后，CAI、EAI評(píng)分以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中的CRP較入組時(shí)顯著降低，表明GMA治療對(duì)CD患者的臨床癥狀緩解和腸道黏膜修復(fù)有效。然而目前對(duì)CD的GMA治療療效尚存爭(zhēng)議。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)顯示，對(duì)于中重度活動(dòng)期CD患者，盡管GMA治療的耐受性良好，但其臨床緩解率和應(yīng)答率與偽治療相比并無(wú)明顯差異[16]。CD患者能否從GMA治療中獲益，需進(jìn)一步開(kāi)展大樣本研究加以探索。

本組IBD患者GMA治療后血常規(guī)以及肝腎功能等常規(guī)生化指標(biāo)與治療前相比均無(wú)明顯變化，且偏頭痛不良反應(yīng)在治療結(jié)束后經(jīng)治療緩解，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，作為國(guó)內(nèi)首批GMA臨床研究，本研究結(jié)果表明GMA治療可有效減輕5-ASA或激素治療無(wú)效IBD患者的臨床癥狀和腸道黏膜損傷、控制炎癥反應(yīng)活動(dòng)且安全性良好，為GMA在我國(guó)IBD治療中的應(yīng)用提供了初步研究結(jié)果。本研究納入病例數(shù)較少，且所采用的評(píng)分系統(tǒng)CAI和EAI系由GMA設(shè)備研制者所制訂，后續(xù)擬擴(kuò)大樣本量，并使用權(quán)威性和公認(rèn)度更高、更為通用的臨床和內(nèi)鏡評(píng)分 系統(tǒng)，如改良Mayo評(píng)分、簡(jiǎn)化CD活動(dòng)指數(shù)(CDAI)以及Baron內(nèi)鏡分級(jí)、CD簡(jiǎn)化內(nèi)鏡評(píng)分(SES-CD)等作進(jìn)一步探索，以提高研究結(jié)果的可靠性和臨床價(jià)值。GMA治療的遠(yuǎn)期療效和安全性亦需更大樣本的前瞻性研究證實(shí)。

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(2016-08-04收稿；2016-10-15修回)

Efficacy of Granulocyte and Monocyte Adsorptive Apheresis for Treatment of Inflammatory Bowel Disease

YAOWeiyan,CHENYing,CHENShu,TAOFenglai,SHENRui,YUANYaozong,ZHONGJie.

DepartmentofGastroenterology,RuiJinHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai(200025)

ZHONG Jie, Email: jimmyzj64@medmail.com.cn

Inflammatory Bowel Disease; Colitis, Ulcerative; Crohn Disease; Leukapheresis; Treatment Outcome; Safety

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.03.008

*Email: yaowymail@sina.com

#本文通信作者，Email: jimmyzj64@medmail.com.cn

Background: The prevalence of inflammatory bowel disease (IBD) in China is increasing year by year, however, the efficacy and safety of commonly used therapeutic methods are limited. Granulocyte and monocyte adsorptive apheresis (GMA) is one of the effective methods for treatment of IBD used abroad, however, there is still lacking of such research in China. Aims: To investigate the efficacy and safety of GMA in IBD patients. Methods: A retrospective study was conducted in 21 cases of IBD patients [13 cases with ulcerative colitis (UC) and 8 with Crohn’s disease (CD)] who accepted GMA treatment from May 2013 to July 2014 at the Shanghai Rui Jin Hospital. All the cases were poor responders to 5-aminosalycylic acid (5-ASA) or steroid-refractory. The clinical data were collected, and the clinical activity index (CAI), endoscopic activity index (EAI), laboratory parameters including serum albumin (Alb), hemoglobin (Hb), erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP), leukocyte count and percentage of neutrophils, as well as the adverse effects before and two weeks after the end of GMA treatment were analyzed. Results: After GMA treatment, both CAI and EAI were decreased significantly in UC and CD groups as compared with those before treatment (Pall <0.05). Among laboratory parameters, Alb was increased in UC group and CRP was decreased in both UC and CD groups after treatment (Pall <0.05). No significant differences were found in other laboratory parameters in both UC and CD groups before and after treatment (Pall >0.05). The treatment was well tolerated with no severe adverse effects. Conclusions: GMA is safe and effective for ameliorating clinical symptoms, attenuating intestinal mucosal injury and controlling active inflammation in IBD patient that has not responded to 5-ASA or steroid treatment. Prospective clinical studies with large samples are needed to confirm these findings.