袁柏思 金鑫鑫 路又可 劉 炯 王震凱 魏 娟 康 穎 汪芳裕

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院消化內(nèi)科(210002)

克羅恩病簡化內(nèi)鏡評分(SES-CD)與臨床和實驗室指標相關性的研究

袁柏思*金鑫鑫 路又可 劉 炯 王震凱 魏 娟 康 穎 汪芳裕#

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院消化內(nèi)科(210002)

背景：內(nèi)鏡活動性已被作為克羅恩病(CD)治療的評估終點。CD簡化內(nèi)鏡評分(SES-CD)是一種簡單、易用的內(nèi)鏡評分方法，目前關于SES-CD與非侵入性炎癥相關指標關系的研究尚少。目的：探討SES-CD與臨床和實驗室炎癥相關指標的相關性，確定適宜的判斷CD內(nèi)鏡活動性的非侵入性指標。方法：納入42例CD患者，行實驗室炎癥相關指標[白細胞(WBC)計數(shù)、血小板(PLT)計數(shù)、C-反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、血紅蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、糞便鈣衛(wèi)蛋白(FC)]檢測和SES-CD、CD活動指數(shù)(CDAI)評估。以ROC曲線分析各項指標對CD內(nèi)鏡下活動的預測效能，分析SES-CD與各項指標的相關性。結果：活動期CD的PLT計數(shù)、CRP、ESR、FC、SES-CD顯著高于緩解期CD，Hb和Alb顯著低于緩解期CD(P均<0.05)。各項非侵入性指標中，僅CDAI和FC預測CD內(nèi)鏡下活動的ROC曲線下面積(AUC)在0.9以上；CDAI以≥150為界值、FC以正常上限(ULN, ≥50 μg/g)為界值，相應敏感性分別為58.8%和100%，特異性分別為100%和60.0%。SES-CD與CDAI、PLT計數(shù)、CRP、ESR、Alb、FC之間存在中度相關性(P均<0.05)。結論：SES-CD與臨床和實驗室炎癥相關指標具有較好的相關性，但傳統(tǒng)炎癥相關指標CDAI、CRP、ESR以ULN為界值無法敏感、準確地反映CD內(nèi)鏡下活動，F(xiàn)C則有較高的準確性和敏感性，可作為非侵入性指標用于CD內(nèi)鏡活動性的評估。

Crohn??； 結腸鏡檢查； 克羅恩病簡化內(nèi)鏡評分； 炎癥； 生物學標記； 糞便鈣衛(wèi)蛋白

對于克羅恩病(Crohn’s disease, CD)患者，有效的抗炎治療可促進腸道潰瘍黏膜愈合。盡管黏膜愈合對CD的遠期影響仍有爭議，但越來越多的證據(jù)表明黏膜愈合可降低臨床復發(fā)率、住院率和手術率[1-4]，因此內(nèi)鏡活動性已被作為CD治療的評估終點。目前已有多種內(nèi)鏡評分方法用于評估CD腸道病變的嚴重程度。CD簡化內(nèi)鏡評分(Simplified Endoscopic Score for Crohn’s Disease, SES-CD)[5]是一種簡單、易用的內(nèi)鏡評分方法，便于臨床應用，并已被 證實與CD內(nèi)鏡嚴重度指數(shù)(Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity, CDEIS)具有良好的相關性和一致性[5-6]。目前關于非侵入性實驗室炎癥相關指標是否能判斷CD患者的內(nèi)鏡活動性及其與SES-CD關系的研究尚少。本研究擬對SES-CD與臨床和實驗室炎癥相關指標的相關性進行探討，以期確定適宜的判斷CD內(nèi)鏡活動性的非侵入性指標。

對象與方法

一、研究對象

研究對象為2015年1月—2016年6月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院消化內(nèi)科住院治療的42例CD患者，包括61例次住院信息(7例患者2次，4例3次，1例5次)，采集電子病歷、內(nèi)鏡、影像學、實驗室檢查結果等臨床數(shù)據(jù)。納入標準：診斷明確，符合中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病(IBD)學組于2012年制訂的《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012年·廣州)》[7]；結腸鏡以及相關實驗室檢查結果完善。排除標準：不定型的炎癥性腸?。荒c道手術史；合并其他腸道器質性疾病如腸結核、腸道腫瘤等。采用蒙特利爾分型對確診年齡(age, A)、病變部位(location, L)、疾病行為(behavior, B)進行分型[8]。臨床疾病活動性的評估采用CD活動指數(shù)(Crohn’s disease activity index, CDAI)，CDAI≥150分為活動期，<150分為緩解期。病程≤1個月者計為1個月。納入同期20名健康人作為對照組，入選者既往無肝炎、結核、自身免疫性疾病史，無糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑等藥物史。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準，研究對象均簽署知情同意書。

二、SES-CD評分標準

入選CD患者結腸鏡檢查需到達回盲部。于內(nèi)鏡下將腸道分為5段，分別為末端回腸、右半結腸(包括回盲瓣和回盲部)、橫結腸、左半結腸和直腸，分別進行評分。評分項目包括潰瘍大小、潰瘍面積、受累腸道面積和腸腔狹窄，評分范圍由輕至重為0～3分。SES-CD為各腸段評分之和，≤3分為緩解，4～10分為輕度活動，11～19分為中度活動，≥20分為重度活動[5,9]。

三、實驗室炎癥相關指標標本采集和檢測

所有受檢者于清晨空腹采集靜脈血4 mL，留取晨起第一次糞便標本，CD患者標本采集時間為入院初。以免疫比濁法檢測C-反應蛋白(CRP)水平，ELISA法檢測糞便鈣衛(wèi)蛋白(fecal calprotectin, FC)水平，魏氏法檢測紅細胞沉降率(ESR)，使用血細胞分析儀檢測白細胞(WBC)計數(shù)、血小板(PLT)計數(shù)、血紅蛋白(Hb)水平，全自動生化分析儀檢測血清白蛋白(Alb)水平。

正常參考值：WBC，(4～10)×109/L；PLT，(100～300)×109/L；CRP，<8 mg/L；ESR，0～15 mm/h；Hb，110～160 g/L；Alb，35～55 g/L；FC，<50 μg/g。

四、統(tǒng)計學分析

結 果

一、一般資料

42例納入研究的CD患者中男性25例，女性17例，61例次住院臨床特征見表1，61例次結腸鏡檢查的SES-CD見圖1，其中2例次因回盲瓣狹窄而未能到達末端回腸，根據(jù)小腸MRI圖像判斷末端回腸情況并評分。健康對照組男性12例，女性8例，年齡22～63歲，平均(31.9±10.0)歲。兩組間性別構成和年齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

二、實驗室炎癥相關指標檢測和SES-CD評估結果

各項實驗室炎癥相關指標檢測結果顯示，CD組(包括活動期和緩解期)WBC計數(shù)、PLT計數(shù)、CRP和ESR均顯著高于健康對照組(P<0.05)，Alb則顯著低于健康對照組(P<0.05)?；顒悠贑D的PLT計數(shù)、CRP、ESR、FC、SES-CD顯著高于緩解期CD(P<0.05)，Hb和Alb則顯著低于緩解期CD(P<0.05)，兩亞組間WBC計數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(圖2)。

圖1 CD患者SES-CD分布

三、臨床、實驗室炎癥相關指標對CD內(nèi)鏡下活動的預測效能

CDAI以及各項實驗室炎癥相關指標預測CD內(nèi)鏡下活動的ROC曲線見圖3，CDAI、WBC計數(shù)、PLT計數(shù)、 CRP、 ESR、 FC、Hb、Alb的AUC及其95%CI分別為0.934(0.867～1.000)、0.703(0.534～0.873)、0.806(0.697～0.915)、0.840(0.695～0.986)、0.758(0.561～0.955)、0.950(0.884～1.000)、0.745(0.581～0.908)和0.850(0.740～0.960)，相應P值分別為<0.001、0.055、0.004、0.001、0.015、<0.001、0.021和0.001。其中CDAI以≥150為界值、CRP、ESR、FC以正常上限(ULN)為界值，相應敏感性、特異性、陽性預測值(PPV)和陰性預測值(NPV)見表2，F(xiàn)C和CDAI預測CD內(nèi)鏡下活動的準確性較高，F(xiàn)C敏感性和NPV達到100%，CDAI特異性和PPV為100%。

圖3 各項指標預測CD內(nèi)鏡下活動的ROC曲線

四、SES-CD與臨床、實驗室炎癥相關指標相關性分析

Spearman秩相關系數(shù)分析顯示，SES-CD與CDAI、WBC計數(shù)、PLT計數(shù)、CRP、ESR、FC呈顯著正相關，與Hb和Alb呈顯著負相關(P均<0.05)；8項指標中，除WBC計數(shù)和Hb為低度相關外，其余均為中度相關(圖4)。

表1 CD患者臨床特征

*免疫抑制劑包括硫唑嘌呤、雷公藤、嗎替麥考酚酯

圖2 活動期、緩解期CD和健康對照者實驗室炎癥相關指標和SES-CD比較

指標AUC(95%CI)診斷界值敏感性特異性PPVNPVCDAI0．934(0．867～1．000)≥15058．8%100%100%32．3%CRP0．840(0．695～0．986)≥8mg/L66．7%90．0%97．1%34．6%ESR0．758(0．561～0．955)≥15mm/h74．5%70．0%92．1%36．8%FC0．950(0．884～1．000)≥50μg/g100%60．0%92．7%100%

虛線：正常參考值線

討 論

本研究納入42例CD患者，以SES-CD作為CD內(nèi)鏡下腸道病變嚴重程度指標，對其與CD臨床、血清、糞便生物學標記物的關系進行評價，結果顯示SES-CD的變化與病情活動相一致，并與上述指標的變化具有一致性和較好的相關性，F(xiàn)C(≥50 μg/g)能敏感、準確地預測CD內(nèi)鏡下活動，CDAI(≥150)的預測敏感性較差。

CD病情活動導致腸黏膜損傷加重，伴隨一系列炎癥相關指標的變化，但這些指標判斷CD病情活動的敏感性和特異性不盡相同，臨床應用價值不一。傳統(tǒng)炎癥相關指標如WBC計數(shù)、PLT計數(shù)、CRP、ESR、Hb、Alb等，已被大量研究證實與IBD病情活動有關[10-16]，然而其中WBC計數(shù)、PLT計數(shù)的敏感性和特異性均較低，難以準確反映疾病活動狀態(tài)，Hb、Alb則與病程關系密切。結腸鏡檢查是評價CD末端回腸和結腸病變的金標準，SES-CD作為一種簡單、易用、重復性好的CD內(nèi)鏡評分方法，被廣泛應用于CD回結腸病變的評估。一些研究顯示SES-CD與傳統(tǒng)炎癥相關指標CDAI、CRP、ESR具有低-中度相關性[5-6，9,14-15]，但亦有研究發(fā)現(xiàn)SES-CD與CDAI和CRP相關性較差[17-19]。一項對兒科CD患者的研究[17]顯示，治療前SES-CD與兒科CDAI(PCDAI)相關性較弱，與CRP呈中度相關；經(jīng)誘導治療獲得臨床緩解后，PCDAI、CRP與SES-CD均無明顯相關性，提示兩者不適合作為判斷CD內(nèi)鏡活動性的指標。數(shù)項對成人CD患者的研究[18-19]同樣顯示臨床疾病活動性指標如CDAI、Harvey-Bradshaw指數(shù)等與內(nèi)鏡活動性的相關性較差，而SES-CD可作為可靠的CD內(nèi)鏡活動性指標，用于診斷和療效評估。本研究結果顯示，CD患者的WBC計數(shù)、PLT計數(shù)、CRP、ESR、Alb與健康對照組間存在顯著差異，PLT計數(shù)、CRP、ESR、Hb、Alb表現(xiàn)為與病情活動或緩解相一致的升高或降低，CDAI、PLT計數(shù)、CRP、ESR、Alb與SES-CD具有中度相關性。進一步的分析發(fā)現(xiàn)這些炎癥相關指標對內(nèi)鏡下輕度活動性病變(SES-CD 4～10分)的判斷準確性較差，對損傷較重病變的判斷尚可。鑒于CDAI以及WBC、PLT、CRP、ESR、Hb、Alb即使在基層醫(yī)療單位亦為常規(guī)檢測項目，這些臨床和血液學炎癥相關指標可作為內(nèi)鏡下中-重度活動性病變病情轉歸和治療效果的初步評估指標，在一定程度上反映病情變化，但不利于CD內(nèi)鏡下活動的早期評估和輕度活動性病變的評估。

鈣衛(wèi)蛋白是一種主要來源于中性粒細胞和巨噬細胞的含鈣蛋白，糞便中的鈣衛(wèi)蛋白系由腸黏膜損傷后中性粒細胞脫顆粒排至腸道，因此檢測FC可反映IBD患者的腸黏膜炎癥水平。眾多關于CD病情評估的研究表明，F(xiàn)C與SES-CD密切相關，相關性和發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡下活動性病變的準確性優(yōu)于CRP和CDAI[9,17,19-20]，且能兩兩區(qū)分內(nèi)鏡下緩解以及輕、中、重度活動性病變[9]，可用于CD治療效果的評估[17,21]，但有研究顯示FC不適用于評估單純回腸CD，因為即使存在巨大潰瘍，F(xiàn)C仍可處于較低水平[22]。本研究中活動期CD的FC顯著高于緩解期，以>50 μg/g(ULN)為界值，F(xiàn)C預測CD內(nèi)鏡下活動的敏感性和NPV為100%，明顯優(yōu)于CDAI、CRP、ESR等傳統(tǒng)的判斷CD病情活動的指標，且與SES-CD具有中度相關性。綜合本研究以及上述既往研究結果，認為FC可作為監(jiān)測和評估CD結腸病變轉歸較理想的指標。該指標具有無創(chuàng)、標本易獲取、便于重復檢測等優(yōu)點，可能在一定程度上替代結腸鏡檢查。

綜上所述，本研究結果顯示SES-CD與臨床和實驗室炎癥相關指標具有較好的相關性，但CDAI、WBC計數(shù)、PLT計數(shù)、CRP、ESR、Hb、Alb以ULN為界值無法敏感、準確地反映CD內(nèi)鏡下活動，F(xiàn)C檢測則有較高的準確性，與其他臨床、實驗室指標相比能更敏感地檢測到內(nèi)鏡下活動，可作為非侵入性指標用于CD內(nèi)鏡活動性的評估，在一定程度上替代結腸鏡檢查。本研究的不足之處主要為入組研究對象大部分為已在外院確診的復診病例，病程長短不一，入院前已接受不同藥物治療，可能對研究結果產(chǎn)生一定影響，并存在一定的選擇偏移，因此本研究結論尚需大樣本多中心研究進一步驗證。

1 Fr?slie KF, Jahnsen J, Moum BA, et al; IBSEN Group. Mucosal healing in inflammatory bowel disease: results from a Norwegian population-based cohort[J]. Gastroenterology, 2007, 133 (2): 412-422.

2 Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M, et al. Mucosal healing predicts long-term outcome of maintenance therapy with infliximab in Crohn’s disease[J]. Inflamm Bowel Dis, 2009, 15 (9): 1295-1301.

3 Baert F, Moortgat L, Van Assche G, et al; Belgian Inflammatory Bowel Disease Research Group; North-Holland Gut Club. Mucosal healing predicts sustained clinical remission in patients with early-stage Crohn’s disease[J]. Gastroenterology, 2010, 138 (2): 463-468; quiz e10-e11.

4 Peyrin-Biroulet L, Ferrante M, Magro F, et al; Scientific Committee of the European Crohn’s and Colitis Organization. Results from the 2nd Scientific Workshop of the ECCO. Ⅰ: Impact of mucosal healing on the course of inflammatory bowel disease[J]. J Crohns Colitis, 2011, 5 (5): 477-483.

5 Daperno M, D’Haens G, Van Assche G, et al. Development and validation of a new, simplified endoscopic activity score for Crohn’s disease: the SES-CD[J]. Gastrointest Endosc, 2004, 60 (4): 505-512.

6 Sipponen T, Nuutinen H, Turunen U, et al. Endoscopic evaluation of Crohn’s disease activity: comparison of the CDEIS and the SES-CD[J]. Inflamm Bowel Dis, 2010, 16 (12): 2131-2136.

7 中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病學組. 炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012年·廣州)[J]. 胃腸病學, 2012, 17 (12): 763-781.

8 Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, et al. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology[J]. Can J Gastroenterol, 2005, 19 Suppl A: 5A-36A.

9 Schoepfer AM, Beglinger C, Straumann A, et al. Fecal calprotectin correlates more closely with the Simple Endoscopic Score for Crohn’s disease (SES-CD) than CRP, blood leukocytes, and the CDAI[J]. Am J Gastroenterol, 2010, 105 (1): 162-169.

10 Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P. Laboratory markers in IBD: useful, magic, or unnecessary toys?[J]. Gut, 2006, 55 (3): 426-431.

11 Linskens RK, van Bodegraven AA, Schoorl M, et al. Predictive value of inflammatory and coagulation parameters in the course of severe ulcerative colitis[J]. Dig Dis Sci, 2001, 46 (3): 644-648.

12 Schoepfer AM, Trummler M, Seeholzer P, et al. Discriminating IBD from IBS: comparison of the test performance of fecal markers, blood leukocytes, CRP, and IBD antibodies[J]. Inflamm Bowel Dis, 2008, 14 (1): 32-39.

13 Langhorst J, Elsenbruch S, Koelzer J, et al. Noninvasive markers in the assessment of intestinal inflammation in inflammatory bowel diseases: performance of fecal lactoferrin, calprotectin, and PMN-elastase, CRP, and clinical indices[J]. Am J Gastroenterol, 2008, 103 (1): 162-169.

14 Babic'E, Bevanda M, Karin M, et al. Correlation of clinical and endoscopic indices in IBD patients in University Clinical Hospital Mostar[J]. Psychiatr Danub, 2016, 28 (Suppl-2): 242-246.

15 Eder P, Stawczyk-Eder K, Korybalska K, et al. Trefoil factor-3 is not a useful marker of mucosal healing in Crohn’s disease treated with anti-TNF-α antibodies[J]. World J Gastroenterol, 2017, 23 (1): 135-140.

16 Eder P, Katulska K, Lykowska-Szuber L, et al. Simple Enterographic Activity Score for Crohn’s Disease: comparison with endoscopic, biochemical, and clinical findings[J]. Pol Arch Med Wewn, 2013, 123 (7-8): 378-385.

17 Zubin G, Peter L. Predicting Endoscopic Crohn’s Disease Activity Before and After Induction Therapy in Children: A Comprehensive Assessment of PCDAI, CRP, and Fecal Calprotectin[J]. Inflamm Bowel Dis, 2015, 21 (6): 1386-1391.

18 Kucharski M, Karczewski J, Mańkowska-Wierzbicka D, et al. Usefulness of Endoscopic Indices in Determination of Disease Activity in Patients with Crohn’s Disease[J]. Gastroenterol Res Pract, 2016, 2016: 7896478.

19 Jones J, Loftus EV Jr, Panaccione R, et al. Relationships between disease activity and serum and fecal biomarkers in patients with Crohn’s disease[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6 (11): 1218-1224.

20 Goutorbe F, Goutte M, Minet-Quinard R, et al. Endoscopic Factors Influencing Fecal Calprotectin Value in Crohn’s Disease[J]. J Crohns Colitis, 2015, 9 (12): 1113-1119.

21 Sipponen T, Bj?rkesten CG, F?rkkil? M, et al. Faecal calprotectin and lactoferrin are reliable surrogate markers of endoscopic response during Crohn’s disease treatment[J]. Scand J Gastroenterol, 2010, 45 (3): 325-331.

22 Gecse KB, Brandse JF, van Wilpe S, et al. Impact of disease location on fecal calprotectin levels in Crohn’s disease[J]. Scand J Gastroenterol, 2015, 50 (7): 841-847.

(2016-07-30收稿；2016-09-05修回)

Correlation between Simplified Endoscopic Score for Crohn’s Disease (SES-CD) and Clinical and Laboratory Markers in Patients with Crohn’s Disease

YUANBosi,JINXinxin,LUYouke,LIUJiong,WANGZhenkai,WEIJuan,KANGYing,WANGFangyu.

DepartmentofGastroenterology,NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommandofPLA,Nanjing(210002)

WANG Fangyu, Email: wangfy65@nju.edu.cn

Crohn Disease; Colonoscopy; Simplified Endoscopic Score for Crohn’s Disease; Inflammation; Biological Markers; Fecal Calprotectin

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.03.007

*Email: cat409@126.com

#本文通信作者，Email: wangfy65@nju.edu.cn

Background: Endoscopic activity has been used as an endpoint in treatment of Crohn’s disease (CD). Simplified Endoscopic Score for Crohn’s Disease (SES-CD) is a simple and easy-to-use endoscopic scoring system for CD, however, studies evaluating the correlation between SES-CD and noninvasive inflammatory markers are scarce. Aims: To investigate the correlation between SES-CD and clinical and laboratory inflammatory markers for identifying a noninvasive surrogate marker for endoscopic activity of CD. Methods: Forty-two patients with CD were enrolled for detecting laboratory inflammatory markers including leukocyte and platelet count, C-reactive protein (CRP), erythrocyte sedimentation rate (ESR), hemoglobin (Hb), albumin (Alb) and fecal calprotectin (FC); SES-CD and Crohn’ disease activity index (CDAI) were assessed. Predictive performance of these markers for endoscopic activity of CD was analyzed by ROC curve, and the correlation of SES-CD with all these markers was evaluated. Results: The platelet count, CRP, ESR, FC and SES-CD were significantly higher in active CD than in inactive CD, while Hb and Alb were significantly lower in active CD (Pall <0.05). In all the noninvasive markers, only CDAI and FC had an area under the curve (AUC) greater than 0.9 for predicting CD endoscopic activity. Taken 150 as the cut-off value of CDAI and 50 μg/g (the upper limit of normal, ULN) as the cut-off value of FC, the sensitivity of CDAI and FC were 58.8% and 100%, and the specificity were 100% and 60.0%, respectively. SES-CD had moderate correlation with CDAI, platelet count, CRP, ESR, Alb and FC, respectively (Pall <0.05). Conclusions: SES-CD is correlated moderately with the clinical and laboratory inflammatory markers, however, when taken the ULN as cut-off value the conventional inflammatory markers such as CDAI, CRP and ESR are hard to predict sensitively and accurately the endoscopic activity of CD; while FC has fairly high accuracy and sensitivity and can be used as a noninvasive surrogate marker for evaluating endoscopic activity of CD.