盧任玲,馬麗杰

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，呼和浩特010059)

·綜述·

JNK信號(hào)通路在肝臟損傷中的作用研究進(jìn)展

盧任玲,馬麗杰

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，呼和浩特010059)

c-Jun氨基末端激酶(JNK)是促分裂原活化蛋白激酶家族成員之一,JNK信號(hào)通路可以被細(xì)胞因子、活性氧、藥物、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、游離脂肪酸和代謝的改變等激活。在活化過程中，JNK通過轉(zhuǎn)錄因子途徑和非轉(zhuǎn)錄途徑對(duì)肝臟中細(xì)胞的存活、凋亡、增殖和分化以及肝組織活性氧積累、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和致癌起作用。研究該信號(hào)通路在藥物性肝損傷、缺血再灌注肝損傷、酒精性和非酒精性肝損傷和肝癌等疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，可為臨床藥物的開發(fā)和疾病治療提供有意義的靶點(diǎn)。

藥物性肝損傷；肝缺血再灌注損傷；非酒精性脂肪肝??；肝癌；信號(hào)通路；c-Jun氨基末端激酶

c-Jun氨基末端激酶(JNK)是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族成員之一，在哺乳動(dòng)物中有JNK1、JNK2、JNK3亞型。 JNK1和JNK2幾乎在所有的細(xì)胞中(包括肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中)表達(dá)，而JNK3主要在腦、心臟以及睪丸細(xì)胞中表達(dá)[1]。對(duì)于JNK蛋白，目前已發(fā)現(xiàn)至少10種選擇性剪切的方式，增加了蛋白的多樣性。多種刺激可以誘導(dǎo)JNK的激活，如腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(IL)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、血小板源生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)、活性氧(ROS)、病理和環(huán)境應(yīng)激(局部缺血、缺氧、紫外線和電離輻射)、藥物、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及代謝綜合征等[2]。肝臟是新陳代謝的主要器官，具有去氧化和解毒的功能。JNK信號(hào)通路與肝細(xì)胞存活、死亡、分化、增殖和腫瘤發(fā)生有密切聯(lián)系，在肝臟的調(diào)節(jié)中起重要作用。我們從轉(zhuǎn)基因小鼠和人類肝細(xì)胞以及組織研究的最新進(jìn)展，回顧JNK1和JNK2在肝臟疾病發(fā)病機(jī)制中的作用以及JNK信號(hào)通路在不同類型肝損傷中的作用機(jī)制。

1 藥物性肝損傷(DILI)

對(duì)乙酰氨基酚(APAP)誘發(fā)的毒性，已成為研究藥物致肝臟疾病的必要模型。APAP通過細(xì)胞色素P4502E1(CYP2E1)轉(zhuǎn)化為N-乙酰對(duì)苯醌亞氨，結(jié)合谷胱甘肽(GSH)使其代謝失活。過量N-乙酰對(duì)苯醌亞氨還通過產(chǎn)生的ROS進(jìn)一步消耗GSH，引起肝細(xì)胞線粒體功能障礙和DNA損傷，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。Cubero等[3]研究發(fā)現(xiàn)，JNK1和JNK2共同參與APAP誘導(dǎo)的肝損傷過程，二者缺一不可，在APAP誘導(dǎo)的肝損傷中發(fā)揮重要作用。另有研究表明，當(dāng)APAP接觸肝細(xì)胞激活JNK，導(dǎo)致JNK和Bax移位到線粒體外膜上，引起線粒體外膜通透性變化，產(chǎn)生ROS，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。通過Sab沉默阻止這種移位，能抑制JNK的持續(xù)激活和APAP誘導(dǎo)的肝細(xì)胞死亡[4,5]。因此，JNK的激活和移位對(duì)APAP誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷是必不可少的。Toll樣受體(TLR)活化與APAP誘導(dǎo)的肝毒性有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，APAP不會(huì)使TLR3-/-大鼠產(chǎn)生明顯肝損傷。TLR3能增強(qiáng)TNF-α的表達(dá)，增強(qiáng)磷酸化JNK在APAP損傷肝臟中的表達(dá)，表明TLR3/TNF-α/JNK通路在APAP誘導(dǎo)的肝損傷中起作用[6]。Patterson等[7]研究發(fā)現(xiàn)，激活過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)能夠誘導(dǎo)下游靶基因線粒體解偶聯(lián)蛋白2的表達(dá)，抑制JNK磷酸化，進(jìn)而降低下游轉(zhuǎn)錄因子c-Jun 和c-Fos表達(dá)，降低線粒體H2O2含量，提高肝線粒體GSH含量，最終減輕APAP引起的肝損傷。二甲雙胍對(duì)APAP過量誘導(dǎo)的肝細(xì)胞毒性有治療和保護(hù)作用，它主要是通過Gadd45β調(diào)節(jié)JNK 信號(hào)通路，從而達(dá)到治療目的[8]。p53是在許多條件下具有促死亡作用的腫瘤抑制劑。然而，研究也顯示p53在APAP毒性中被活化，通過抑制JNK激活而在APAP誘導(dǎo)氧化應(yīng)激性肝損傷中起保護(hù)作用[9]。另外，CCl4肝損傷模型也是DILI的重要模型。研究發(fā)現(xiàn)，中藥芝麻素通過抑制受損肝臟JNK的表達(dá)，進(jìn)而抑制轉(zhuǎn)錄因子c-Jun的磷酸化及下游靶蛋白TNF-α、Bax、Bak的表達(dá)；通過促進(jìn)Bcl-2的表達(dá)，對(duì)抗CCl4誘導(dǎo)的肝損傷[10]。

2 肝缺血再灌注損傷(HIRI)

缺血再灌注(IR)是肝損傷的一個(gè)嚴(yán)重臨床并發(fā)癥，與肝移植、肝臟腫瘤的手術(shù)切除以及循環(huán)系統(tǒng)休克密切相關(guān)。IR能引起JNK1和JNK2磷酸化，阿魏酸能夠通過抑制肝臟氧化應(yīng)激以及JNK的激活和磷酸化，減輕肝細(xì)胞凋亡,降低HIRI[11]。此外，JNK2-/-大鼠能夠減少缺血再灌注肝損傷，增加血紅素加氧酶1(HO-1)表達(dá)，抑制HO-1能夠阻斷JNK2基因缺失對(duì)肝細(xì)胞的保護(hù)作用，表明HO-1保護(hù)JNK2-/-大鼠免受IR引起的肝損傷[12]。Nace等[13]研究發(fā)現(xiàn)，不同的個(gè)體細(xì)胞群體對(duì)TLR4敏感性不同。在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中通過以TLR4依賴性方式快速磷酸化JNK，誘導(dǎo)高遷移率族蛋白1(HMGB1)的釋放，增加HIRI。TNF受體關(guān)聯(lián)因子1(TRAF1)在IR發(fā)揮重要作用，TRAF1缺乏能夠使小鼠免受HIRI的影響，而TRAF1超表達(dá)能夠加劇IR引起的肝損傷；在原代培養(yǎng)的肝細(xì)胞研究也證實(shí)，TRAF1缺乏能夠通過抑制ASK1/MKK4/JNK的促死亡路徑減輕IR肝損傷[14]。另外，IR損傷也能導(dǎo)致肝細(xì)胞中TRAF3積累，直接結(jié)合TAK1，并隨后激活MKK7/JNK 信號(hào)傳導(dǎo)通路，引起細(xì)胞死亡[15]。N-乙酰半胱氨酸能夠通過JNK信號(hào)通路減輕肝臟IR誘導(dǎo)的自體吞噬和細(xì)胞凋亡。其機(jī)制可能是通過清除ROS和增加Bcl-2水平最終改變Beclin-1和 Bcl-2的平衡，抑制JNK的激活，進(jìn)而抑制HIRI[16]。

3 非酒精性脂肪肝病(NAFLD)

NAFID是一種肝細(xì)胞代謝綜合征，主要表現(xiàn)為肥胖和胰島素耐受性。比較高脂飲食在不同類型小鼠中的作用，發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比，JNK1-/-小鼠能減少胰島素受體底物1(IRS-1)第307位絲氨酸磷酸化，增加胰島素誘導(dǎo)的IRS-1酪氨酸磷酸化，改善胰島素耐受性；JNK1-/-小鼠能夠減輕高脂食物誘導(dǎo)的肝損傷和脂肪性肝病，但對(duì)JNK2-/-小鼠沒有影響[17]。更有趣的是，JNK2-/-小鼠中JNK1的活性更強(qiáng)，表明JNK1的過度補(bǔ)償加速肝臟損傷，引起胰島素耐受性。盡管JNK1和JNK2都參與脂肪性肝損傷，JNK1或JNK2急性破壞能夠改變胰島素的敏感性，但僅僅JNK1破壞能夠改善肝損傷。JNK2的破壞能夠增加肝損傷，增加Bim的水平[17]。另外，Gautheron等[18]研究發(fā)現(xiàn)，受體相互作用蛋白3(RIP3)和JNK之間的正反饋回路在NAFID中發(fā)揮重要作用。RIP1通過JNK的活化，促進(jìn)促炎癥介質(zhì)如單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)的釋放，從而吸引巨噬細(xì)胞到受損的肝臟，引起肝損傷；同時(shí)也能進(jìn)一步增強(qiáng)RIP3信號(hào)，從而加劇細(xì)胞死亡和肝纖維化。在肝細(xì)胞中，游離脂肪酸誘導(dǎo)肝細(xì)胞的脂性凋亡依賴于G蛋白Cdc42和Rac1相互作用，進(jìn)而激活MLK3和JNK，而不依賴內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激傳感器IRE1α[19]。線粒體Sab在棕櫚酸介導(dǎo)的肝臟脂毒性中起關(guān)鍵作用。起初棕櫚酸誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白PERK和下游 JNK磷酸化激活，后期 p-JNK與線粒體Sab的相互作用導(dǎo)致呼吸受損，ROS產(chǎn)生，引起JNK持續(xù)活化，誘導(dǎo)凋亡。肝臟中單核細(xì)胞的募集是NAFLD肝臟炎癥的關(guān)鍵致病因素。研究[20]發(fā)現(xiàn)，在游離脂肪酸(FFA)誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞凋亡中，活化的JNK調(diào)節(jié)Panx1通道激活，促進(jìn) 細(xì)胞外ATP，進(jìn)而引起人類單核細(xì)胞的遷移和募集[21]。Shen等[22]研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A在NAFLD中起重要作用。IL-17A通過抑制脂肪酸β氧化加重高脂飲食誘導(dǎo)的肝脂肪變性，還可通過激活的JNK/PPARα通路來加速肝脂肪變性。

4 酒精性肝臟疾病(ALD)

肝臟是乙醇的主要代謝場(chǎng)所，承擔(dān)了來自飲酒而造成的主要損傷。乙醇通過三個(gè)主要的酶途徑代謝:乙醇通過肝細(xì)胞中的乙醇脫氫酶催化而氧化、細(xì)胞色素P450 2E1(CYP2E1)催化微粒體氧化、非氧化性的新陳代謝由脂肪酸乙酯和酶催化[23，24]。CYP2E1是ALD中的關(guān)鍵酶。研究[25]發(fā)現(xiàn)，在酒精性肝損傷中，CYP2E1能誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，引起JNK的激活。Wang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在JNK1基因敲除小鼠其酒精性肝損傷減輕，而JNK2基因敲除小鼠無明顯改變。研究[27]發(fā)現(xiàn)，肼屈嗪主要通過調(diào)節(jié)ROS誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡途徑IRE1/JNK，從而減輕酒精性肝損傷。另外，Stickel等[28]研究表明，酒精過量攝入可引起腸道屏障損傷，脂多糖轉(zhuǎn)移到肝臟循環(huán)中導(dǎo)致Kupffer細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子(如TNF-α)的釋放,進(jìn)一步引起JNK的激活，從而加速ALD的發(fā)生。

5 原發(fā)性肝癌(HCC)

HCC是引起死亡的第三大癌癥，其發(fā)生與慢性乙肝和丙肝病毒感染、NAFLD、酒精性肝硬化等肝臟疾病有關(guān)。研究證實(shí)，JNK在HCC的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，HCC中50%～60% 的癌變細(xì)胞比非癌變細(xì)胞JNK1磷酸化水平高，而兩種細(xì)胞中JNK2磷酸化水平大體一致。JNK1活化和腫瘤的大小相關(guān)，破壞JNK1能夠減少人類HCC細(xì)胞系的增殖，表明JNK1活化能夠促進(jìn)人類HCC細(xì)胞的增殖[29]。Minero等[30]研究發(fā)現(xiàn)，人類HCC細(xì)胞對(duì)TNF誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有耐受性，因?yàn)樗懿糠忠种艼NK的活化和表達(dá)。ABT-737是一種Bcl-2抑制劑，具有抗腫瘤效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，Bcl-2高表達(dá)的細(xì)胞中(如HepG2 細(xì)胞)ABT-737活性被部分抑制，可通過ROS引起JNK瞬間激活，引起HCC細(xì)胞自噬，從而抑制JNK的持續(xù)激活，促進(jìn)細(xì)胞存活[31]。Song等[32]研究表明，與非癌性肝組織相比，TOR 信號(hào)通路調(diào)節(jié)類蛋白(TIPRL)在人類HCC組織中表達(dá)高度上調(diào)，TIPRL可通過結(jié)合MKK7和PP2Ac，介導(dǎo)二者之間的相互作用，從而抑制MKK7和JNK的持續(xù)活化和腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。沉默調(diào)節(jié)蛋白3(SIRT3)在HCC中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，SIRT3過表達(dá)使HCC對(duì)化學(xué)治療劑敏感。此外，SIRT3過表達(dá)促進(jìn)化學(xué)治療劑誘導(dǎo)的凋亡，增強(qiáng)切割的PARP和Caspase-9表達(dá)。SIRT3高表達(dá)可抑制谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶 P1(GSTP1)的表達(dá)，激活JNK，進(jìn)而活化下游靶蛋白c-Jun和Bim，引起HCC細(xì)胞凋亡。另外，GSTP1也可通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)SIRT3促進(jìn)肝癌的發(fā)生[33]。黏蛋白1(MUC1)作為癌基因，在HCC中過度表達(dá)；使用RNA干擾MUC1基因，可通過JNK/TGF-β信號(hào)通路抑制體內(nèi)HCC細(xì)胞增殖。另外，相比于MUC1或JNK siRNA瞬時(shí)轉(zhuǎn)染BALB/c裸鼠，MUC1長期敲除和JNK抑制劑SP600125能明顯抑制皮下移植腫瘤的生長[34]。JNK1抑制劑SP600125也能夠阻止二乙基亞硝酸誘導(dǎo)的HCC細(xì)胞的生長，并使HCC對(duì)TRAIL變得敏感。表明這種JNK抑制劑能夠結(jié)合TRAIL，抑制HCC細(xì)胞生長，進(jìn)而達(dá)到治療目的[35]。

綜上所述，在肝臟發(fā)病機(jī)制的多種通路中，JNK是一種重要的信號(hào)通路。JNK通過磷酸化激活轉(zhuǎn)錄因子(如c-Jun、 c-Fos)調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，或者通過磷酸化信號(hào)分子(如MCP-1、Bim和PPARα)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄過程。肝臟中JNK有兩種亞型，大多數(shù)病理過程與JNK1有關(guān)。JNK的激活參與許多病理和生理的過程，包括DILI、HIRI、NAFLD、ALD和HCC等。為了確定最有效的療法來抑制肝病患者JNK信號(hào)通路，新的JNK抑制劑需要不斷研發(fā)，并用來特異性評(píng)估JNK的不同亞型，使藥物的治療更具有專一性；也可通過建立各種肝損傷動(dòng)物模型并給予肝臟保護(hù)藥物，來研究藥物是否通過JNK通路達(dá)到減輕肝臟損傷的目的，同時(shí)可以對(duì)比保肝藥物具體對(duì)哪種類型的肝損傷有更有效，為臨床藥物的開發(fā)和治療提供有意義的靶點(diǎn)。

[1] Wagner EF, Nebreda AR. Signal integration by JNK and p38 MAPK pathways in cancer development[J]. Nat Rev Cancer, 2009,9(8):537-549.

[2] Seki E, Brenner DA, Karin M. A liver full of JNK: signaling in regulation of cell function and disease pathogenesis, and clinical approaches[J]. Gastroenterology, 2012,143(2):307-320.

[3] Cubero FJ, Zoubek ME, Hu W, et al. Combined activities of jnk1 and jnk2 in hepatocytes protect against toxic liver injury[J]. Gastroenterology, 2016,150(4):968-981.

[4] Han D, Dara L, Win S, et al. Regulation of drug-induced liver injury by signal transduction pathways: critical role of mitochondria[J]. Trends Pharmacol Sci, 2013,34(4):243-253.

[5] Win S, Than TA, Han D, et al. c-Jun N-terminal kinase (JNK)-dependent acute liver injury from acetaminophen or tumor necrosis factor (TNF) requires mitochondrial Sab protein expression in mice[J]. J Biol Chem, 2011,286(40):35071-35078.

[6] Cavassani KA, Moreira AP, Habiel D, et al. Toll like receptor 3 plays a critical role in the progression and severity of acetaminophen-induced hepatotoxicity[J]. PLoS One, 2013,8(6):e65899.

[7] Patterson AD, Shah YM, Matsubara T, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha induction of uncoupling protein 2 protects against acetaminophen-induced liver toxicity[J]. Hepatology, 2012,56(1):281-290.

[8] Kim YH, Hwang JH, Kim KS, et al. Metformin ameliorates acetaminophen hepatotoxicity via Gadd45beta-dependent regulation of JNK signaling in mice[J]. J Hepatol, 2015,63(1):75-82.

[9] Huo Y, Yin S, Yan M, et al. Protective role of p53 in acetaminophen hepatotoxicity[J]. Free Radic Biol Med, 2017,106:111-117.

[10] Ma J Q, Ding J, Zhang L, et al. Hepatoprotective properties of sesamin against CCl4induced oxidative stress-mediated apoptosis in mice via JNK pathway[J]. Food Chem Toxicol, 2014,64:41-48.

[11] Kim HY, Lee SM. Ferulic acid attenuates ischemia/reperfusion-induced hepatocyte apoptosis via inhibition of JNK activation[J]. Eur J Pharm Sci, 2012,45(5):708-715.

[12] Devey L, Mohr E, Bellamy C, et al. c-Jun terminal kinase-2 gene deleted mice overexpress hemeoxygenase-1 and are protected from hepatic ischemia reperfusion injury[J]. Transplantation, 2009,88(3):308-316.

[13] Nace GW, Huang H, Klune JR, et al. Cellular-specific role of toll-like receptor 4 in hepatic ischemia-reperfusion injury in mice[J]. Hepatology, 2013,58(1):374-387.

[14] Zhang XF, Zhang R, Huang L, et al. TRAF1 is a key mediator for hepatic ischemia/reperfusion injury[J]. Cell Death Dis,2014,5:e1467.

[15] Hu J, Zhu XH, Zhang XJ, et al. Targeting TRAF3 signaling protects against hepatic ischemia/reperfusions injury[J]. J Hepatol, 2016, 64(1):146-159.

[16] Wang C, Chen K, Xia Y, et al. N-acetylcysteine attenuates ischemia-reperfusion-induced apoptosis and autophagy in mouse liver via regulation of the ROS/JNK/Bcl-2 pathway[J]. PLoS One, 2014,9(9):e108855.

[17] Singh R, Wang Y, Xiang Y, et al. Differential effects of JNK1 and JNK2 inhibition on murine steatohepatitis and insulin resistance[J]. Hepatology, 2009,49(1):87-96.

[18] Gautheron J, Vucur M, Reisinger F, et al. A positive feedback loop between RIP3 and JNK controls non-alcoholic steatohepatitis[J]. EMBO Mol Med, 2014,6(8):1062-1074.

[19] Sharma M, Urano F, Jaeschke A. Cdc42 and Rac1 are major contributors to the saturated fatty acid-stimulated JNK pathway in hepatocytes[J]. J Hepatol, 2012,56(1):192-198.

[20] Win S, Than TA, Le BH, et al. Sab (Sh3bp5) dependence of JNK mediated inhibition of mitochondrial respiration in palmitic acid induced hepatocyte lipotoxicity[J]. J Hepatol, 2015,62(6):1367-1374.

[21] Xiao F, Waldrop SL, Bronk SF, et al. Lipoapoptosis induced by saturated free fatty acids stimulates monocyte migration: a novel role for Pannexin1 in liver cells[J]. Purinergic Signal, 2015,11(3):347-359.

[22] Shen T, Chen X, Li Y, et al. Interleukin-17A exacerbates high-fat diet-induced hepatic steatosis by inhibiting fatty acid beta-oxidation[J]. Biochim Biophys Acta, 2017,1863(6):1510-1518.

[23] Wang Y, Kou Y, Wang X, et al. Multifactorial comparative proteomic study of cytochrome P450 2E1 function in chronic alcohol administration[J]. PLoS One, 2014,9(3):e92504.

[24] Van de Wiel A. The effect of alcohol on postprandial and fasting triglycerides[J]. Int J Vasc Med, 2012,2012:862504.

[25] Schattenberg JM, Czaja MJ. Regulation of the effects of CYP2E1-induced oxidative stress by JNK signaling[J]. Redox Biol, 2014,3:7-15.

[26] Wang X, Wu D, Yang L, et al. Hepatotoxicity mediated by pyrazole (cytochrome P450 2E1) plus tumor necrosis factor alpha treatment occurs in c-Jun N-terminal kinase 2-/-but not in c-Jun N-terminal kinase 1-/-mice[J]. Hepatology, 2011,54(5):1753-1766.

[27] Chen WY, Zhang J, Ghare S, et al. Acrolein is a pathogenic mediator of alcoholic liver disease and the scavenger hydralazine is protective in mice[J]. Cell Mol Gastroenterol Hepatol, 2016,2(5):685-700.

[28] Stickel F, Seitz HK. Update on the management of alcoholic steatohepatitis[J]. J Gastrointestin Liver Dis,2013,22(2):189-197.

[29] Chang Q, Zhang Y, Beezhold KJ, et al. Sustained JNK1 activation is associated with altered histone H3 methylations in human liver cancer[J]. J Hepatol, 2009,50(2):323-333.

[30] Minero VG, Khadjavi A, Costelli P, et al. JNK activation is required for TNFα-induced apoptosis in human hepatocarcinoma cells[J]. Int Immunopharmacol, 2013,17(1):92-98.

[31] Ni Z, Wang B, Dai X, et al. HCC cells with high levels of Bcl-2 are resistant to ABT-737 via activation of the ROS-JNK-autophagy pathway[J]. Free Radic Biol Med, 2014,70:194-203.

[32] Song IS, Jun SY, Na HJ, et al. Inhibition of MKK7-JNK by the TOR signaling pathway regulator-like protein contributes to resistance of HCC cells to TRAIL-induced apoptosis[J]. Gastroenterology, 2012,143(5):1341-1351.

[33] Tao NN, Zhou HZ, Tang H, et al. Sirtuin 3 enhanced drug sensitivity of human hepatoma cells through glutathione S-transferase pi 1/JNK signaling pathway[J]. Oncotarget, 2016,7(31):50117-50130.

[34] Wang J, Ni WH, Hu KB, et al. Targeting MUC1 and JNK by RNA interference and inhibitor inhibit the development of hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Sci, 2017,186(3):504-511.

[35] Hanajiri K, Mitsui H, Maruyama T, et al. Echographic detection of diethylnitrosamine-induced liver tumors in rats and the effect of the intratumoral injection of an inhibitor of c-Jun N-terminal kinase[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2009,24(5):866-871.

為便于文獻(xiàn)的統(tǒng)計(jì)和期刊評(píng)價(jià)，確定文獻(xiàn)的檢索范圍，提高檢索結(jié)果的適用性，每一篇文章或資料應(yīng)根據(jù)其內(nèi)容性質(zhì)標(biāo)識(shí)一個(gè)文獻(xiàn)標(biāo)志碼。文獻(xiàn)標(biāo)志碼共設(shè)置以下五種：

A：基礎(chǔ)性理論與應(yīng)用研究(應(yīng)具有創(chuàng)新性研究成果)。

B：應(yīng)用性技術(shù)成果報(bào)告(科技)、理論學(xué)習(xí)與社會(huì)實(shí)踐扎記(社科)。

C：業(yè)務(wù)指導(dǎo)與技術(shù)管理性文章(包括領(lǐng)導(dǎo)講話、政策性評(píng)論、標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)規(guī)范等)。

D：一般動(dòng)態(tài)性信息(通訊、報(bào)道、會(huì)議活動(dòng)、專訪等)。

E：文件、資料(包括歷史資料、統(tǒng)計(jì)資料、機(jī)構(gòu)、人物、書刊、知識(shí)介紹等)。

不屬于上述各類的文章以及文摘、零訊、補(bǔ)白、廣告、啟事等不加文獻(xiàn)標(biāo)志碼。

中文文章的文獻(xiàn)標(biāo)志碼以“文獻(xiàn)標(biāo)志碼：”作為標(biāo)志(如：文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A)。

英文文章的文獻(xiàn)標(biāo)志碼以“Document code:”作為標(biāo)志。

摘自《中國學(xué)術(shù)期刊(光盤版)檢索與評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)規(guī)范》(修訂版CAJ-CD B/T 1-2006)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.34.036

R966

A

1002-266X(2017)34-0102-04

2017-03-19)

·作者·編者·讀者·

的標(biāo)識(shí)

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81360676)。

馬麗杰 (E-mail： nmmalj@hotmail.com )