朱 路，李華榮

達格列凈:中國的首個SGLT2抑制劑

朱 路，李華榮

達格列凈(Dapagliflozin)是SGLT2抑制劑的代表藥物之一，2017年被中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)正式批準在中國上市，成為中國第一個上市的SGLT2抑制劑。它口服簡單方便，可以單一或聯(lián)合用藥。除降低HbA1c，還能減輕體重和血壓，是有前途的新的降糖藥物。作為一個上市時間不長的新藥，仍然缺乏大量臨床數(shù)據(jù)來證實其安全性和有效性，因此，在臨床上，達格列凈只是作為一線降糖藥物(如二甲雙胍)的替換選擇，特別是當無法應用常規(guī)藥物治療的時候。

2型糖尿病；達格列凈；進展；臨床應用

0 引言

糖尿病困擾著全球大約3.47億患者，其中90%～95%是2型糖尿病。血糖持續(xù)升高會帶來心血管并發(fā)癥，最終導致死亡[1]。在糖尿病患者中，僅有50%的2型糖尿病患者能夠控制血糖，并且少于20%的患者能同時控制好血糖、血脂和血壓[2]。當前醫(yī)學界治療糖尿病，主要是改變生活方式[3]，使用二甲雙胍等一線藥物[4-5]，并且用藥個體化。隨著病程發(fā)展，即使患者暫時調(diào)節(jié)HbA1c(糖化血紅蛋白)至<53 mmol/mol(7%),也很難長期保持。傳統(tǒng)降糖藥物的不良反應、藥物之間相互干擾以及糖尿病并發(fā)癥都影響著糖尿病治療的效果[6]。2型糖尿病治療需要出現(xiàn)新的作用機制和協(xié)同作用方式的藥物。

SGLT2(鈉-糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2)抑制劑是新型降糖藥物[7]，該類藥物作用機制獨特，以腎臟為靶點，通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，加速葡萄糖在尿液中的排泄來達到降低血糖的目的。由于避開胰島素，所以低血糖風險小。近年來也有研究表明，SGLT2是一種葡萄糖感應器，參與了胰高糖素的分泌和調(diào)控[8]。筆者曾經(jīng)有文章專門論述了SGLT2抑制劑[9]。隨著研發(fā)成熟，近幾年越來越多含單一組分或者復方劑型的SGLT2抑制劑在美國、日本以及歐洲部分國家上市。

達格列凈(Dapagliflozin)作為SGLT2抑制劑的代表藥物之一，2014年已被美國食品和藥品管理局(FDA)批準在美國上市，2017年被CFDA正式批準，成為在中國第一個上市的SGLT2抑制劑。本文將通過討論達格列凈的臨床效果與主要不良反應，為臨床醫(yī)生提供指導，為患者帶來治療效益。

1 藥理學

達格列凈是高度選擇性的SGLT2抑制劑，抑制作用強。SGLT2蛋白主要表達在腎臟中近端小管S1段，負責大約90%的葡萄糖重吸收工作。達格列凈通過干擾SGLT2蛋白的工作，阻止葡萄糖重吸收回血液，促進其在尿液中的排泄。早年已有學者研究了健康人群與2型糖尿病患者服用達格列凈24 h后糖尿排泄差異。結果發(fā)現(xiàn)，健康志愿者服用達格列凈24 h糖尿量大概為60 g，而2型糖尿病患者24 h大約為38～77 g,14 d后為42～73 g。具有SGLTS基因變異的患者24 h糖尿排泄高達125 g[10]。另有研究表明，24 h糖尿只代表40%～50%的腎臟過濾的葡萄糖量，可能是當SGLT2蛋白受到阻滯，SGLT1蛋白代償?shù)匕l(fā)揮了重吸收作用[11]。

達格列凈口服初始劑量為5 mg，可以增加至10 mg，達到78%的生物利用度。半衰期為12.9 h，可以每日早上僅服用1次。藥物相互作用尚未發(fā)現(xiàn)重大意義的報道。主要經(jīng)UGT1A9(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A)代謝，少量由細胞色素450代謝。當達格列凈與格列美脲、二甲雙胍、吡格列酮等降糖藥物聯(lián)合使用時，并不影響其降糖作用和代謝作用，未出現(xiàn)藥代動力學的改變[12]。另外，達格列凈有利尿作用，會導致收縮壓降低[13]，所以同時服用高血壓藥物(尤其是利尿劑)時，應該監(jiān)控血壓變化。

2 臨床療效

2.1 單一使用 在1個為期24周、平行、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，試驗對象為未曾服用降糖藥物的2型糖尿病患者，其中485例患者HbA1c(試驗前)在53～86 (7%～10%)mmol/mol之間。這些患者被隨機分配到安慰劑組、達格列凈組(2.5 mg、5 mg、10 mg)，每天早上或晚上服用藥物。結果安慰劑組HbA1c有-3 (-0.23%)±1 (0.10%) mmol/mol的變化范圍，白天服用達格列凈組HbA1c有-6(-0.58%)±1(0.11%)mmol/mol～-10(-0.89%)±1(0.11%)mmol/mol的變化范圍，其中5 mg和10 mg組HbA1c降低顯著高于安慰劑組。晚上服用達格列凈的情況也相似，HbA1c的變化為-9(-0.79%)±1(0.10%)mmol/mol～-9(-0.83%)±1(0.11%)mmol/mol；另外,還有75例患者HbA1c(試驗前)在87(10.1%)～110(12%) mmol/mol之間。這些患者被隨機分配到達格列凈(5 mg，10 mg)組，每天早上服用藥物，結果HbA1c得到降低，變化范圍在-29(-2.66%)±14(1.26%)～-32(-2.88%)±15(1.41%) mmol/mol之間。另外，在所有服用達格列凈的患者中，空腹血糖均明顯降低，試驗前HbA1c值高的患者尤其明顯[14]。

在另一個臨床試驗中，試驗對象為282例未曾接受降糖藥物治療的患者，試驗前HbA1c為53(7%)～86(10%) mmol/mol。該試驗分為4組：安慰劑組、達格列凈(1 mg、2.5 mg、5 mg)組，為期24周。結果達格列凈組HbA1c明顯降低：1 mg組為-8(-0.68%)mmol/mol,2.5 mg組為-8(-0.72%)mmol/mol,5 mg組為-9(-0.82%)mmol/mol,安慰劑組為+0.2(+0.02%)mmol/mol,P<0.001；另外，達格列凈組空腹血糖明顯降低：1 mg組為-11 mg/dL，2.5 mg組為-21.6 mg/dL,5 mg組為28.5 mg/dL,安慰劑組為+0.23 mg/dL，P<0.05；另外，各組體重也有變化：1 mg組為-2.69 kg,2.5 mg組為-2.64 kg,5 mg組為-2.69 kg,安慰劑組為-0.96 kg,P<0.01[15]。

在另一個隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，單一對比達格列凈和安慰劑的功效。為保證試驗真實有效，安慰劑組中曾服用過降糖藥物的患者在實驗前6周停止使用降糖藥物，以清除藥物影響。該臨床試驗分為5組：安慰劑組、達格列凈(1 mg、2.5 mg、5 mg、10 mg)組，每日給藥1次，為期12周。結果與安慰劑組相比，所有劑量的達格列凈組HbA1c均顯著降低，數(shù)值介于-5(-0.49%)～-9(-0.80%)mmol/mol之間,P<0.000 1。同時，空腹血糖值變化方面，安慰劑組為(11.17±3.43) mg/dL，1 mg組為(-15.61±3.43) mg/dL，10 mg組為(-31.94±3.57) mg/dL，P<0.000 1[16]。

綜上所述，單獨使用達格列凈有降低空腹血糖、HbA1c和體重的作用。

2.2 聯(lián)合使用

2.2.1 達格列凈與口服降糖藥聯(lián)用 達格列凈與其他口服降糖藥聯(lián)用的功效已經(jīng)被研究，如：二甲雙胍[17]、格列美脲[18]、吡格列酮[19]、DPP4抑制劑[20]。最近有學者研究達格列凈+DPP4抑制劑+二甲雙胍的聯(lián)合功效[21]，試驗分為2組：達格列凈+西他列汀+二甲雙胍組、安慰劑+西他列汀+二甲雙胍組。24周實驗結束后發(fā)現(xiàn)，達格列凈+西他列汀+二甲雙胍組的HbA1c平均降低6(-0.5%)mmol/mol?；AHbA1c≥64 mmol/mol(8%)的患者中，HbA1c降低更為明顯，為-9(-0.8%)mmol/mol。同時達格列凈+西他列汀+二甲雙胍組空腹血糖顯著下降(-24.1 mg/dL)，體重減輕(-2.1 kg)，安慰劑+西他列汀+二甲雙胍組空腹血糖和體重減輕分別為3.8 mg/dL和-0.3 kg。這種優(yōu)勢可以維持長達至第48周。

2.2.2 達格列凈+胰島素聯(lián)用 試驗在58例2型糖尿病患者中進行，這些患者病程長達11～19年，已經(jīng)使用胰島素和胰島素增敏劑(二甲雙胍、吡格列酮等)，但血糖不能很好控制，試驗前HbA1c介于59 (7.5%)～86(≤10%)mmol/mol之間。這些患者被隨機分入安慰劑組、達格列凈(10、20 mg)組，進行了為期12周的試驗。在試驗期間，患者照常使用胰島素和增敏劑，但是胰島素的劑量減半，以避免低血糖的風險。12周后，與安慰劑組比較，達格列凈組HbA1c有-7(-0.6%)～-9(-0.8%)mmol/mol的變化，而安慰劑組沒有變化。同時達格列凈組體重有-4.3～-5.05 kg的減輕，而安慰劑組僅為-1.55 kg[22]。

另一個臨床試驗中，試驗對象為每天使用胰島素30個單位和多達2種口服降糖藥，血糖控制依然不理想的患者。被隨機分入4組：安慰劑組、達格列凈(2.5、5、10 mg)組。在試驗期間，為達到理想血糖控制，胰島素和口服降糖藥的劑量是可以調(diào)節(jié)的。在試驗第48周，達格列凈5 mg組劑量由5 mg升至10 mg，胰島素的用量不變。在第104周，達格列凈組HbA1c降低-7(-0.6%)～-9(-0.8%)mmol/mol，而安慰組僅降低-4(-0.4%)mmol/mol。達格列凈組胰島素用量保持不變，體重下降0.9～1.4 kg，而安慰劑組胰島素用量上升了18.3 U，體重增加1.8 kg[23]。

綜上所述，在與其他降血糖藥物及胰島素聯(lián)用時，達格列凈可以起到加強降糖作用、減少胰島素用量、減輕體重的作用。

3 不良反應

在充分了解達格列凈臨床效用的同時，還要重視其不良反應。已有相關不良反應的報道，如低血糖(特別是與胰島素聯(lián)用時)、低血壓、腎功能損傷、尿道與生殖器感染、膀胱癌，長期服用不良反應還沒有明確研究，還有待進一步監(jiān)測和觀察。

4 小結

達格列凈作為SGLT2抑制劑的代表藥物之一，口服簡單方便，既可以單一用藥又可以聯(lián)合用藥，除了降低HbA1c，還能減輕體重和血壓。但作為一個上市時間不長的新藥，依然缺乏大量的臨床數(shù)據(jù)來證實其安全性和有效性，所以在臨床上只是一線藥物(如二甲雙胍的補充)，特別是針對傳統(tǒng)藥物治療效果不佳的2型糖尿病患者。同時，由于缺乏長期心血管和死亡率方面的數(shù)據(jù)，臨床醫(yī)生使用時，要充分考慮這些不確定因素，針對每個患者的個體差異，平衡風險和獲益，才能實現(xiàn)對患者的最大治療效果。

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Dapagliflozin：thefirstsodium-glucoseco-transporter2inhibitorinChina

ZHU Lu，LI Hua-rong

(Department of Pharmacy，Jingzhou Central Hospital，Jingzhou 434020，China)

Dapagliflozin was approved by CFDA (China Food And Drug Administration) in 2017,serving as the first sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor in China.Dapagliflozin is orally available,which can be used as monotherapy or as an addition to insulin or other oral agents,and can decrease not only HbA1c but also weight and blood pressure.Although it is a promising oral anti-hyperglycemic agent,there is no robust data or years of experience with dapagliflozin to know whether it is truly effective and safe.Based on these characteristics,dapagliflozin may be considered a second-line agent to treat patients with T2DM.Dapagliflozin may serve as a first-line option for patients in whom a traditional first-line agent (e.g.metformin) is contraindicated.

T2DM；Dapagliflozin；Progress；Clinical application

2017-04-12

荊州市中心醫(yī)院藥學部，湖北 荊州 434020

10.14053/j.cnki.ppcr.201711030