鄧寶成，王進勇，毛雪蘭，李 紅，張樹君

利巴韋林治療發(fā)熱伴血小板減少綜合征的療效觀察

鄧寶成1*，王進勇1，毛雪蘭1，李 紅1，張樹君2

目的研究利巴韋林在發(fā)熱伴血小板減少綜合征(SFTS)患者治療中的作用。方法回顧性分析2011年1月至2015年12月我院實驗室確診的104例SFTS患者，分為利巴韋林組(79例)和未應用利巴韋林組(25例)。比較兩組的臨床癥狀、實驗室檢測指標及預后。結果兩組基線數據相似；利巴韋林組患者的外周血最低白細胞計數(P=0.003)和淋巴細胞計數(P<0.001)高于對照組,但血紅蛋白水平較未應用利巴韋林組降低(P=0.020)；兩組預后指標，包括住院天數，發(fā)熱時間和死亡率等差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論應用利巴韋林并不能改善SFTS患者的預后，相反可能會增加溶血等利巴韋林相關不良反應；利巴韋林組患者較高的最低白細胞和淋巴細胞計數對患者預后的影響還需要進一步研究。SFTS患者不推薦常規(guī)應用利巴韋林。

發(fā)熱伴血小板減少綜合征;利巴韋林;預后

0 引言

發(fā)熱伴血小板減少綜合征(SFTS)是由發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒(SFTSV)感染引起的以發(fā)熱伴白細胞、血小板減少和多臟器功能損害為主要臨床表現的一種新發(fā)自然疫源性疾病。SFTS起病急，患者沒有特異性臨床癥狀，大多數患者很快出現肝腎等器官功能受損，少數病例病情危重，出現意識障礙、繼發(fā)感染、再生障礙性貧血、皮膚瘀斑和消化道出血等，可因急性呼吸窘迫綜合征、心功能衰竭和彌漫性血管內凝血等多臟器功能衰竭死亡，病死率平均為7.3%[1]。目前針對SFTSV尚無特效抗病毒藥物，對癥支持治療是非常重要的一部分。體外研究證實，利巴韋林對SFTSV復制有一定的抑制作用，但目前臨床上利巴韋林在SFTS患者中的療效仍無定論。SFTS在東北主要分布于遼寧東部地區(qū)。本研究回顧性分析了遼寧東部地區(qū)經實驗室確診的SFTS患者，比較了應用利巴韋林和未應用利巴韋林患者的臨床數據及預后，進一步明確利巴韋林在治療SFTS中的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2011年1月至2015年12月我院實驗室確診的SFTS住院患者。

1.2 確診標準

1.2.1 疑似病例 符合下列情況：①急性起病，T≥38 ℃;②流行病學資料:有蜱蟲接觸史，與SFTS患者有密切接觸史，林地或丘陵地區(qū)農民;③實驗室檢測：血小板減少或者白細胞減少。

1.2.2 確診病例 符合疑似病例定義，并同時具有以下至少1種實驗室檢測結果：①SFTSV核酸檢測陽性(RT-PCR)；②急性期SFTSV的特異性IgM抗體陽性；③雙份血清SFTSV的特異性IgG抗體水平由陰性轉陽性，或者呈4倍及4倍以上升高。

1.3 治療 若無禁忌證，2014年12月之前疑似SFTSV感染患者常規(guī)接受利巴韋林治療，10～15 mg/kg，分2次靜滴；2015年1月之后的患者未應用利巴韋林；存在蜱蟲接觸風險的患者同時多西環(huán)素100 mg，每日2次口服；合并DIC的患者根據出血狀態(tài)給予輸注新鮮冰凍血漿。血小板低于30 000/mm3的多發(fā)性出血的患者輸注機采血小板；存在繼發(fā)性細菌感染時給予靜脈抗生素輸注；急性肺損傷或者急性呼吸窘迫綜合征患者給予3～7 d甲強龍；當血清白蛋白水平低于25 g/L時給予靜脈輸注人血白蛋白；部分重癥患者給予靜脈輸注人血丙種球蛋白；粒細胞缺乏癥的患者給予粒細胞集落刺激因子治療。

1.4 資料采集和數據分析 回顧性采集實驗室確診SFTS病例相關信息，包括一般情況，就診、治療及預后情況等。對出院病例隨訪3個月，將調查信息統(tǒng)一錄入電腦，用EXCEL建立病例的個案信息庫，用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料比較采用t檢驗和秩和檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

實驗室確診SFTS患者104例，其中死亡6例，死亡率為5.8%；利巴韋林組79例，未應用利巴韋林組25例。發(fā)熱、乏力、消化道癥狀和肌痛是常見的癥狀，咽部充血是最常見體征(表1)。兩組基線資料(表2)，包括性別、年齡、職業(yè)、基礎疾病及入院前時間等情況相似(P>0.05)。兩組臨床癥狀及入院時實驗室檢測結果均無明顯差異(P>0.05)。利巴韋林組和未應用利巴韋林組患者相比，預后(表2)包括發(fā)熱時間和住院天數及死亡率在兩組患者間沒有差異(P>0.05)。實驗室檢測(表3)結果顯示，利巴韋林組患者最低白細胞(P=0.003)和淋巴細胞計數(P<0.001)均高于未應用利巴韋林組。但血紅蛋白水平低于未應用利巴韋林組(P=0.020)，兩組TBIL、IDBIL比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 104例SFTS患者主要臨床表現

表3 兩者實驗室檢測結果比較

注：*血清糾正總鈣(mg/dL)=總鈣 (mg/dL)+0.8×[4-白蛋白(g/dL)]

3 討論

利巴韋林又稱病毒唑，是一種抗病毒藥，屬合成核苷類藥，能抑制肌苷酸-5-磷酸脫氫酶，阻斷肌苷酸轉化為鳥苷酸，對多種DNA和RNA病毒有抑制作用。美國食品藥品管理局只批準其用于人類呼吸道合胞病毒、某些出血熱病毒的治療，以及聯合長效干擾素治療丙肝。利巴韋林長期或大劑量口服或靜脈使用可導致可逆性的溶血、骨髓抑制、心臟損害和呼吸困難等不良反應。

SFTSV是屬于布尼亞病毒科白蛉病毒屬的一種新型布尼亞病毒，目前臨床尚無特效治療辦法，主要是早期診斷、早期識別重癥患者及積極對癥與支持治療，以此改善預后。SFTSV與克里米亞-剛果出血熱病毒和腎病綜合征出血熱病毒都屬于布尼亞病毒科。利巴韋林對克里米亞-剛果出血熱和腎病綜合征出血熱都具有明確的抗病毒作用，在臨床上能夠改善患者的預后[2-3]。體外實驗表明，利巴韋林對SFTSV復制具有一定的抑制能力，且能降低SFTSV的細胞病變效應[4]。另外一項體外研究表明，利巴韋林對已經發(fā)生感染的SFTSV無抑制作用，但有可能作為暴露后預防的藥物[5]。目前，臨床研究顯示，SFTS患者應用利巴韋林后，不僅各項異常化驗指標及預后沒有得到恢復，甚至部分患者發(fā)生溶血，膽紅素增高[6-7]。

在本項回顧性研究中，利巴韋林對于SFTS的預后，包括死亡率、住院天數及發(fā)熱時間等均未見改善，且利巴韋林組血紅蛋白水平低于未應用利巴韋林組患者，提示存在溶血不良反應的發(fā)生。但利巴韋林組患者在應用利巴韋林后，白細胞和淋巴細胞計數的最低值均高于未應用利巴韋林組患者。SFTSV感染實驗室檢查，以白細胞和血小板減少為特征。目前，SFTS患者臨床預后相關因素研究結果表明，單因素研究顯示，重癥或者死亡患者的白細胞和淋巴細胞計數可能更低，但多因素分析尚未發(fā)現白細胞和淋巴細胞降低程度對預后有不良影響。

本研究表明，應用利巴韋林并不能改善SFTS患者的預后，相反可能會增加溶血等利巴韋林相關不良反應；利巴韋林組患者較高的最低白細胞和淋巴細胞計數對預后的影響還需要進一步研究。在SFTS患者中并不推薦常規(guī)應用利巴韋林。

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Efficacyofribavirininthetreatmentofseverefeverwiththrombocytopeniasyndrome

DENG Bao-cheng1*,WANG Jin-yong1,MAO Xue-lan1,LI Hong1,ZHANG Shu-jun2

(1.Department of Infectious Disease,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China;2.Department of Infectious Disease,Kuandian Central Hospital,Dandong 118200,China)

ObjectiveTo investigate the efficacy of ribavirin in treatment of patients with severe fever with thrombocytopenia syndrome (SFTS).MethodsTotally 104 cases were included from January 2011 to December 2015.Patients either

ribavirin plus supportive treatment (n=79) or only supportive treatment (n=25).The clinical symptoms,laboratory tests and outcome were compared between the two groups.ResultsThe demographic features were similar between the two groups;the lowest white blood cell and lymphocyte counts in the peripheral blood in ribavirin group were higher than those of non-ribavirin group (P=0.003,P<0.001,respectively),but the hemoglobin level was lower (P=0.020).There was no statistical difference in hospitalization time，days of fever and mortality between the two groups(P>0.05).ConclusionPrognosis could not be improved by ribavirin in SFTS patients,and ribavirin may lead to hemolysis and other adverse reactions.The effect on prognosis of the higher lowest white blood cell and lymphocyte counts in the peripheral blood in ribavirin group requires further study to be evaluated.Ribavirin is not recommended in SFTS patients.

Sever fever with thrombocytopenia syndrome;Ribavirin;Prognosis

2017-04-02

1.中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院傳染科，沈陽 110001；

2.遼寧省丹東市寬甸縣中心醫(yī)感染科，遼寧 丹東 118200

遼寧省自然科學基金(2014021063)

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10.14053/j.cnki.ppcr.201711018