鄧寶成，王進(jìn)勇，毛雪蘭，李 紅，張樹(shù)君

利巴韋林治療發(fā)熱伴血小板減少綜合征的療效觀察

鄧寶成1*，王進(jìn)勇1，毛雪蘭1，李 紅1，張樹(shù)君2

目的研究利巴韋林在發(fā)熱伴血小板減少綜合征(SFTS)患者治療中的作用。方法回顧性分析2011年1月至2015年12月我院實(shí)驗(yàn)室確診的104例SFTS患者，分為利巴韋林組(79例)和未應(yīng)用利巴韋林組(25例)。比較兩組的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)及預(yù)后。結(jié)果兩組基線數(shù)據(jù)相似；利巴韋林組患者的外周血最低白細(xì)胞計(jì)數(shù)(P=0.003)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(P<0.001)高于對(duì)照組,但血紅蛋白水平較未應(yīng)用利巴韋林組降低(P=0.020)；兩組預(yù)后指標(biāo)，包括住院天數(shù)，發(fā)熱時(shí)間和死亡率等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論應(yīng)用利巴韋林并不能改善SFTS患者的預(yù)后，相反可能會(huì)增加溶血等利巴韋林相關(guān)不良反應(yīng)；利巴韋林組患者較高的最低白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)患者預(yù)后的影響還需要進(jìn)一步研究。SFTS患者不推薦常規(guī)應(yīng)用利巴韋林。

發(fā)熱伴血小板減少綜合征;利巴韋林;預(yù)后

0 引言

發(fā)熱伴血小板減少綜合征(SFTS)是由發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒(SFTSV)感染引起的以發(fā)熱伴白細(xì)胞、血小板減少和多臟器功能損害為主要臨床表現(xiàn)的一種新發(fā)自然疫源性疾病。SFTS起病急，患者沒(méi)有特異性臨床癥狀，大多數(shù)患者很快出現(xiàn)肝腎等器官功能受損，少數(shù)病例病情危重，出現(xiàn)意識(shí)障礙、繼發(fā)感染、再生障礙性貧血、皮膚瘀斑和消化道出血等，可因急性呼吸窘迫綜合征、心功能衰竭和彌漫性血管內(nèi)凝血等多臟器功能衰竭死亡，病死率平均為7.3%[1]。目前針對(duì)SFTSV尚無(wú)特效抗病毒藥物，對(duì)癥支持治療是非常重要的一部分。體外研究證實(shí)，利巴韋林對(duì)SFTSV復(fù)制有一定的抑制作用，但目前臨床上利巴韋林在SFTS患者中的療效仍無(wú)定論。SFTS在東北主要分布于遼寧東部地區(qū)。本研究回顧性分析了遼寧東部地區(qū)經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診的SFTS患者，比較了應(yīng)用利巴韋林和未應(yīng)用利巴韋林患者的臨床數(shù)據(jù)及預(yù)后，進(jìn)一步明確利巴韋林在治療SFTS中的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2011年1月至2015年12月我院實(shí)驗(yàn)室確診的SFTS住院患者。

1.2 確診標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 疑似病例 符合下列情況：①急性起病，T≥38 ℃;②流行病學(xué)資料:有蜱蟲(chóng)接觸史，與SFTS患者有密切接觸史，林地或丘陵地區(qū)農(nóng)民;③實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：血小板減少或者白細(xì)胞減少。

1.2.2 確診病例 符合疑似病例定義，并同時(shí)具有以下至少1種實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果：①SFTSV核酸檢測(cè)陽(yáng)性(RT-PCR)；②急性期SFTSV的特異性IgM抗體陽(yáng)性；③雙份血清SFTSV的特異性IgG抗體水平由陰性轉(zhuǎn)陽(yáng)性，或者呈4倍及4倍以上升高。

1.3 治療 若無(wú)禁忌證，2014年12月之前疑似SFTSV感染患者常規(guī)接受利巴韋林治療，10～15 mg/kg，分2次靜滴；2015年1月之后的患者未應(yīng)用利巴韋林；存在蜱蟲(chóng)接觸風(fēng)險(xiǎn)的患者同時(shí)多西環(huán)素100 mg，每日2次口服；合并DIC的患者根據(jù)出血狀態(tài)給予輸注新鮮冰凍血漿。血小板低于30 000/mm3的多發(fā)性出血的患者輸注機(jī)采血小板；存在繼發(fā)性細(xì)菌感染時(shí)給予靜脈抗生素輸注；急性肺損傷或者急性呼吸窘迫綜合征患者給予3～7 d甲強(qiáng)龍；當(dāng)血清白蛋白水平低于25 g/L時(shí)給予靜脈輸注人血白蛋白；部分重癥患者給予靜脈輸注人血丙種球蛋白；粒細(xì)胞缺乏癥的患者給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療。

1.4 資料采集和數(shù)據(jù)分析 回顧性采集實(shí)驗(yàn)室確診SFTS病例相關(guān)信息，包括一般情況，就診、治療及預(yù)后情況等。對(duì)出院病例隨訪3個(gè)月，將調(diào)查信息統(tǒng)一錄入電腦，用EXCEL建立病例的個(gè)案信息庫(kù)，用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

實(shí)驗(yàn)室確診SFTS患者104例，其中死亡6例，死亡率為5.8%；利巴韋林組79例，未應(yīng)用利巴韋林組25例。發(fā)熱、乏力、消化道癥狀和肌痛是常見(jiàn)的癥狀，咽部充血是最常見(jiàn)體征(表1)。兩組基線資料(表2)，包括性別、年齡、職業(yè)、基礎(chǔ)疾病及入院前時(shí)間等情況相似(P>0.05)。兩組臨床癥狀及入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果均無(wú)明顯差異(P>0.05)。利巴韋林組和未應(yīng)用利巴韋林組患者相比，預(yù)后(表2)包括發(fā)熱時(shí)間和住院天數(shù)及死亡率在兩組患者間沒(méi)有差異(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)(表3)結(jié)果顯示，利巴韋林組患者最低白細(xì)胞(P=0.003)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(P<0.001)均高于未應(yīng)用利巴韋林組。但血紅蛋白水平低于未應(yīng)用利巴韋林組(P=0.020)，兩組TBIL、IDBIL比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 104例SFTS患者主要臨床表現(xiàn)

表3 兩者實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果比較

注：*血清糾正總鈣(mg/dL)=總鈣 (mg/dL)+0.8×[4-白蛋白(g/dL)]

3 討論

利巴韋林又稱病毒唑，是一種抗病毒藥，屬合成核苷類藥，能抑制肌苷酸-5-磷酸脫氫酶，阻斷肌苷酸轉(zhuǎn)化為鳥(niǎo)苷酸，對(duì)多種DNA和RNA病毒有抑制作用。美國(guó)食品藥品管理局只批準(zhǔn)其用于人類呼吸道合胞病毒、某些出血熱病毒的治療，以及聯(lián)合長(zhǎng)效干擾素治療丙肝。利巴韋林長(zhǎng)期或大劑量口服或靜脈使用可導(dǎo)致可逆性的溶血、骨髓抑制、心臟損害和呼吸困難等不良反應(yīng)。

SFTSV是屬于布尼亞病毒科白蛉病毒屬的一種新型布尼亞病毒，目前臨床尚無(wú)特效治療辦法，主要是早期診斷、早期識(shí)別重癥患者及積極對(duì)癥與支持治療，以此改善預(yù)后。SFTSV與克里米亞-剛果出血熱病毒和腎病綜合征出血熱病毒都屬于布尼亞病毒科。利巴韋林對(duì)克里米亞-剛果出血熱和腎病綜合征出血熱都具有明確的抗病毒作用，在臨床上能夠改善患者的預(yù)后[2-3]。體外實(shí)驗(yàn)表明，利巴韋林對(duì)SFTSV復(fù)制具有一定的抑制能力，且能降低SFTSV的細(xì)胞病變效應(yīng)[4]。另外一項(xiàng)體外研究表明，利巴韋林對(duì)已經(jīng)發(fā)生感染的SFTSV無(wú)抑制作用，但有可能作為暴露后預(yù)防的藥物[5]。目前，臨床研究顯示，SFTS患者應(yīng)用利巴韋林后，不僅各項(xiàng)異?；?yàn)指標(biāo)及預(yù)后沒(méi)有得到恢復(fù)，甚至部分患者發(fā)生溶血，膽紅素增高[6-7]。

在本項(xiàng)回顧性研究中，利巴韋林對(duì)于SFTS的預(yù)后，包括死亡率、住院天數(shù)及發(fā)熱時(shí)間等均未見(jiàn)改善，且利巴韋林組血紅蛋白水平低于未應(yīng)用利巴韋林組患者，提示存在溶血不良反應(yīng)的發(fā)生。但利巴韋林組患者在應(yīng)用利巴韋林后，白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的最低值均高于未應(yīng)用利巴韋林組患者。SFTSV感染實(shí)驗(yàn)室檢查，以白細(xì)胞和血小板減少為特征。目前，SFTS患者臨床預(yù)后相關(guān)因素研究結(jié)果表明，單因素研究顯示，重癥或者死亡患者的白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可能更低，但多因素分析尚未發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞降低程度對(duì)預(yù)后有不良影響。

本研究表明，應(yīng)用利巴韋林并不能改善SFTS患者的預(yù)后，相反可能會(huì)增加溶血等利巴韋林相關(guān)不良反應(yīng)；利巴韋林組患者較高的最低白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)預(yù)后的影響還需要進(jìn)一步研究。在SFTS患者中并不推薦常規(guī)應(yīng)用利巴韋林。

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Efficacyofribavirininthetreatmentofseverefeverwiththrombocytopeniasyndrome

DENG Bao-cheng1*,WANG Jin-yong1,MAO Xue-lan1,LI Hong1,ZHANG Shu-jun2

(1.Department of Infectious Disease,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China;2.Department of Infectious Disease,Kuandian Central Hospital,Dandong 118200,China)

ObjectiveTo investigate the efficacy of ribavirin in treatment of patients with severe fever with thrombocytopenia syndrome (SFTS).MethodsTotally 104 cases were included from January 2011 to December 2015.Patients either

ribavirin plus supportive treatment (n=79) or only supportive treatment (n=25).The clinical symptoms,laboratory tests and outcome were compared between the two groups.ResultsThe demographic features were similar between the two groups;the lowest white blood cell and lymphocyte counts in the peripheral blood in ribavirin group were higher than those of non-ribavirin group (P=0.003,P<0.001,respectively),but the hemoglobin level was lower (P=0.020).There was no statistical difference in hospitalization time，days of fever and mortality between the two groups(P>0.05).ConclusionPrognosis could not be improved by ribavirin in SFTS patients,and ribavirin may lead to hemolysis and other adverse reactions.The effect on prognosis of the higher lowest white blood cell and lymphocyte counts in the peripheral blood in ribavirin group requires further study to be evaluated.Ribavirin is not recommended in SFTS patients.

Sever fever with thrombocytopenia syndrome;Ribavirin;Prognosis

2017-04-02

1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院傳染科，沈陽(yáng) 110001；

2.遼寧省丹東市寬甸縣中心醫(yī)感染科，遼寧 丹東 118200

遼寧省自然科學(xué)基金(2014021063)

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10.14053/j.cnki.ppcr.201711018