廣東省深圳市婦幼保健院（518000）伍雪梅 劉麗敏 史文娟

臨床上，宮頸癌屬于一種十分常見的婦科系統(tǒng)腫瘤，該疾病對婦女生命安全與健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅[1]。在我國，每年大概有13.15萬新發(fā)宮頸癌病例存在，在婦科生殖系腫瘤中，宮頸癌的發(fā)病率已居首位?，F(xiàn)階段，臨床上主要采用化療、放療以及手術(shù)等方式對患者進(jìn)行治療，這些治療方式對早期患者能夠獲得良好的治療效果，但是在中晚期患者的治療上效果不顯著[2]。高危型人乳頭狀瘤病毒持續(xù)感染是引發(fā)宮頸癌的主要原因，在高危型人乳頭狀瘤病毒逃逸的情況下，很容易出現(xiàn)感染現(xiàn)象。高危型人乳頭狀瘤病毒很容易促使患者的機體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，腫瘤屬于慢性炎癥的一個重要發(fā)展過程。在實體瘤中，不僅包含了血管內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞，而且包含有肥大細(xì)胞、數(shù)突狀細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞，并且巨噬細(xì)胞細(xì)胞所占比重高達(dá)30%～50%，這也就充分說明了在腫瘤發(fā)生與發(fā)展過程中，巨噬細(xì)胞發(fā)揮著重要作用。

1 巨噬細(xì)胞來源分析

1.1 來源分析 腫瘤細(xì)胞中存在的巨噬細(xì)胞主要來自于外周循環(huán)系統(tǒng)中的單核細(xì)胞，主要是巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子以及腫瘤細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子。巨噬細(xì)胞具有較高的可塑性，巨噬細(xì)胞的表型會根據(jù)不同生理學(xué)特性與解剖位置有所不同。巨噬細(xì)胞在腫瘤早期就會產(chǎn)生活化自由基，進(jìn)而會使破壞腫瘤細(xì)胞的DNA參與到腫瘤發(fā)生中來[3]。因為腫瘤微環(huán)境在腫瘤進(jìn)展過程中會呈現(xiàn)出高乳酸與缺氧的狀態(tài)，所以巨噬細(xì)胞也會不斷分化成為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，進(jìn)而改變其表型，參與到腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移過程中來。

1.2 巨噬細(xì)胞與腫瘤轉(zhuǎn)移 通常情況下，惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移能力較強，腫瘤細(xì)胞能夠離開腫瘤組織，進(jìn)而浸潤到遠(yuǎn)處正常的解剖組織結(jié)構(gòu)中去，并且產(chǎn)生生物學(xué)行為。在這一具有高度選擇性的復(fù)雜過程中，腫瘤細(xì)胞在與腫瘤組織分離之后，需要通過淋巴管或者血管等不同傳播路線，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[4]。但是并不是所有的腫瘤細(xì)胞都可以進(jìn)行轉(zhuǎn)移，腫瘤微環(huán)境相關(guān)因子與內(nèi)在腫瘤細(xì)胞屬性對其轉(zhuǎn)移有著十分重要的作用，例如腫瘤微環(huán)境在腫瘤組織和炎性細(xì)胞、淋巴管以及周圍血液所產(chǎn)生的炎性因子以及炎性環(huán)境會使得腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

2 巨噬細(xì)胞與宮頸癌轉(zhuǎn)移

2.1 宮頸癌中巨噬細(xì)胞的表達(dá) 通常情況下，我們認(rèn)為M2型巨噬細(xì)胞為主要的巨噬細(xì)胞類型，它對腫瘤的發(fā)生能夠起到良好的促進(jìn)作用，巨噬細(xì)胞和宮頸上皮瘤變之間存在密切相關(guān)性。研究顯示，相對于上皮，巨噬細(xì)胞在宮頸病變基質(zhì)中的數(shù)量更大，但是伴隨著宮頸病變的不斷發(fā)展，上皮巨噬細(xì)胞之間的數(shù)量差距也會越來越少，這也就充分說明了巨噬細(xì)胞是從基質(zhì)慢慢向上皮進(jìn)行浸潤的。在宮頸組織中，不同表型巨噬細(xì)胞的作用也具有較大差異性，巨噬細(xì)胞在宮頸病變組織中能夠進(jìn)行表型轉(zhuǎn)換。宮頸癌鱗狀上皮細(xì)胞在對M1型巨噬細(xì)胞進(jìn)行處理之后，巨噬細(xì)胞的表型也會相應(yīng)的從M1型轉(zhuǎn)換成為M2型，IL-10表達(dá)和CD163會出現(xiàn)升高的現(xiàn)象，進(jìn)而對腫瘤的發(fā)展能夠起到良好促進(jìn)作用。由此我們可以了解到宮頸癌細(xì)胞能夠通過對溶解因子進(jìn)行分泌，進(jìn)而促使M1型轉(zhuǎn)換成為M2型，這屬于一種免疫類型的轉(zhuǎn)換。這兩型巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的數(shù)量預(yù)示著在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，巨噬細(xì)胞有著十分重要的作用[5]。

2.2 巨噬細(xì)胞與宮頸癌轉(zhuǎn)移分析 淋巴轉(zhuǎn)移與血行轉(zhuǎn)移屬于兩種較為常見的宮頸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方式，通常情況下，宮頸癌需要經(jīng)過一個十分復(fù)雜的機制才能完成轉(zhuǎn)移這一過程，在內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行增殖和遷移之后，巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的一系列生長因子和細(xì)胞因子，在周圍微環(huán)境的作用的之下，會完成轉(zhuǎn)移這一過程。

2.3 巨噬細(xì)胞和宮頸淋巴管分析 研究顯示，巨噬細(xì)胞表達(dá)VEGF-C以及瘤周炎性反應(yīng)均能夠?qū)m頸淋巴管生成起到有效促進(jìn)作用，淋巴轉(zhuǎn)移以及淋巴管密度會在很大程度上受到宮頸基質(zhì)中巨噬細(xì)胞數(shù)量的影響。除此之外，在和宮頸細(xì)胞共同進(jìn)行培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞中，mRNA以及VEGF-C的表達(dá)水平會升高，相對于單獨宮頸癌細(xì)胞培養(yǎng)，在和巨噬細(xì)胞共同培養(yǎng)的宮頸細(xì)胞-8以及IL- 表達(dá)水平要更高，這就表示在淋巴結(jié)調(diào)節(jié)中，宮頸癌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞能夠起到十分重要的作用[6]。

2.4 巨噬細(xì)胞和宮頸血管分析 通過對小鼠宮頸癌模型進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞能夠有效分泌MMP-9，通過消除MMP-9基因藥物藥理學(xué)或者藥理作用，能夠?qū)⑽⒀苊芏冉档?，進(jìn)而減小瘤體。有學(xué)者通過對八個正常宮頸組織、十一個宮頸癌宮頸組織以及十四個CIN進(jìn)行研究得知，相對于正常宮頸組織，宮頸癌組以及CIN組中的巨噬細(xì)胞密度要高。通過對小鼠宮頸癌模型進(jìn)行推論可知，人高危型CIN中的MMP-9呈現(xiàn)為陽性，它能夠增加巨噬細(xì)胞數(shù)量，對VEGF的利用進(jìn)行有效促進(jìn)，在血管生成中發(fā)揮重要作用，對宮頸腫瘤細(xì)胞的增殖與生長進(jìn)行有效促進(jìn)，進(jìn)而促使腫瘤進(jìn)行轉(zhuǎn)移與浸潤[7]。

3 巨噬細(xì)胞和宮頸癌治療分析

近幾年來，免疫治療在腫瘤治療中的熱度越來越高，這種方法可以將巨噬細(xì)胞作為免疫治療的一個新靶點，進(jìn)而對腫瘤進(jìn)行綜合性的治療。研究顯示，BCG（卡介苗）結(jié)合IFN在宮頸癌治療中有明顯效果?？ń槊缢せ畹耐庵軉蝹€核細(xì)胞能夠有效殺傷高危HPV感染的宮頸癌細(xì)胞。所以臨床上可以采用卡介苗對宮頸癌患者進(jìn)行治療，并將其作為一種新型的治療方式?？ń槊缈梢酝ㄟ^靶向作用，進(jìn)而對INFγR和TLR4進(jìn)行作用，有效調(diào)控巨噬細(xì)胞，這也就充分說明了宮頸癌細(xì)胞中的巨噬細(xì)胞可以采用卡介苗進(jìn)行有效作用。連接腫瘤免疫抑制狀態(tài)和腫瘤進(jìn)展最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)在于腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，它能夠和巨噬細(xì)胞作為外源性干預(yù)因素，進(jìn)而和IL4、IFNγ、CCL2以及HSP對巨噬細(xì)胞進(jìn)行共同作用。巨噬細(xì)胞主要采用INFγR以及TLR4進(jìn)行信號接收，然后再通過NF-kB以及state3，5信號通路將巨噬細(xì)胞激活，使其極化成為成M1型細(xì)胞，進(jìn)而分泌出趨化因子、轉(zhuǎn)錄因子以及細(xì)胞因子，在正向免疫應(yīng)答中進(jìn)行參與，進(jìn)而將其免疫監(jiān)視功能發(fā)揮出來。其次，它也可以通過IL-4Rα受體將p38/CEBPβ和state6通路激活，進(jìn)而促使巨噬細(xì)胞向M2型細(xì)胞極化。研究顯示，卡介苗能夠?qū)NFγR和TLR4進(jìn)行靶向作用，進(jìn)而將巨噬細(xì)胞的INFγR和TLR4表達(dá)上調(diào)，明顯增強巨噬細(xì)胞吞噬功能，這也就充分顯示出卡介苗能夠?qū)奘杉?xì)胞在腫瘤中的免疫調(diào)控進(jìn)行有效控制，最終對腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸進(jìn)行有效控制，并將腫瘤細(xì)胞殺傷[8]。

4 結(jié)語

在宮頸癌早期，可以采用手術(shù)治療方式對患者進(jìn)行治療，但是如果患者屬于復(fù)發(fā)性或者晚期宮頸癌，手術(shù)治療效果不理想，化療與放療具有較大毒副作用，所以需要尋找一種新的治療方式對其進(jìn)行治療。在宮頸病變組織中，巨噬細(xì)胞具有較高表達(dá)水平，能夠促使宮頸組織表現(xiàn)為免疫抑制微環(huán)境。巨噬細(xì)胞的表面葉酸受體β表達(dá)以及表型轉(zhuǎn)化能夠為宮頸癌的治療提供一種新思路。