馬明霞，田 蔥，李 娟，常興隆

(開封市醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所婦科，河南 開封 475000)

自身免疫性甲狀腺疾病與女性不孕

馬明霞，田 蔥，李 娟，常興隆

(開封市醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所婦科，河南 開封 475000)

抗甲狀腺球蛋白抗體； 抗甲狀腺過氧化物酶抗體； 自身免疫性甲狀腺疾病； 不孕癥； 女性

不孕癥指夫妻雙方保持正常性生活未經(jīng)避孕超過1年而未懷孕的疾病，發(fā)病率約為10%～15%。造成不孕癥的原因有很多，其中男性因素約占30%，女性因素約占35%，兩者結(jié)合占20%，原因不明不孕約占15%[1]。生殖失敗和異常的免疫學(xué)檢測結(jié)果之間可能有一定的關(guān)系，因此免疫因素被認(rèn)為是不孕癥的一個(gè)可能因素。關(guān)于甲狀腺的自身免疫與不孕癥的關(guān)系也引起了許多學(xué)者的關(guān)注。

1 甲狀腺激素及甲狀腺自身抗體

甲狀腺是內(nèi)分泌系統(tǒng)的一個(gè)重要腺體，主要分泌兩種甲狀腺激素(TH)：三碘甲腺原氨酸(T3)和四碘甲腺原氨酸(T4)，對機(jī)體的生長發(fā)育、生殖生理有著直接的影響。適當(dāng)量的甲狀腺激素可以維持正常性腺軸的平衡，維持女性正常的月經(jīng)周期。TH還可以影響女性的卵巢功能：1)TH直接作用于卵巢，降低卵巢對垂體促性腺激素的反應(yīng)性；2)TH直接參與和影響卵巢雌激素的代謝；3)間接通過垂體促性腺激素即卵泡生成素和黃體生成素的分泌來調(diào)節(jié)卵巢的功能；4)TH可以使性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)水平增加，從而調(diào)節(jié)血液中的性激素活性來影響卵巢功能[2]。有報(bào)道[3]稱約15%的月經(jīng)周期紊亂及25%的女性不孕是由于甲狀腺疾病所引起。因此育齡期婦女的甲狀腺功能一旦紊亂，常常引起月經(jīng)量少或過多、月經(jīng)周期紊亂、排卵障礙，從而減少受孕的機(jī)會(huì)，且對妊娠的結(jié)局造成不利影響。

甲狀腺自身免疫是女性當(dāng)中最常見的免疫紊亂之一，以甲狀腺自身抗體(ATA)的出現(xiàn)為特征。臨床上常見的ATA主要有抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)和抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)，兩者與女性生殖密切相關(guān)。TGAb來源于功能性甲狀腺組織，由甲狀腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生并在甲狀腺濾泡細(xì)胞與濾泡腔間循環(huán)。若機(jī)體處于病理狀態(tài)，甲狀腺球蛋白可分泌或溢漏到血液中從而產(chǎn)生TGAb。甲狀腺過氧化物酶(TPO)是一種含有血紅素輔基的膜結(jié)合糖蛋白，以二聚體的形式散在分布在甲狀腺濾泡細(xì)胞膜的表面和胞質(zhì)中，是甲狀腺激素合成過程中的關(guān)鍵酶，可以催化碘的氧化，催化甲狀腺球蛋白上酪氨酸的偶聯(lián)直至生成T3和T4。ATA被認(rèn)為能通過抗體、補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，損傷甲狀腺細(xì)胞，引起甲狀腺自身免疫紊亂，導(dǎo)致自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)惡化[4]，進(jìn)而對女性生殖產(chǎn)生不良影響。

2 AITD與不孕癥

AITD是由T細(xì)胞介導(dǎo)的、甲狀腺自身免疫紊亂導(dǎo)致的器官特異性自身免疫性疾病[5]。臨床上最為常見的就是Graves病(GD)和橋本甲狀腺炎(HT)，分別以甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能低下為特征，均有淋巴細(xì)胞浸潤甲狀腺，而且患者血中均可檢出高水平的TPOAb和TGAb。遺傳因素、妊娠、環(huán)境因素如碘、放射線、感染等，均可誘發(fā)自身免疫攻擊甲狀腺導(dǎo)致免疫失調(diào)而使AITD發(fā)病。AITD在育齡婦女中很常見，患病率約高男性患者2～3倍[6]，這樣的性別差異可能是與女性生產(chǎn)、激素及偏斜X染色體失活有關(guān)[7]。有研究[8]顯示全球AITD患病率接近5%，僅表現(xiàn)為ATA陽性而無癥狀的亞臨床AITD的比例會(huì)更高。在長達(dá)5年的隨訪中，原甲狀腺功能正常而ATA陽性患者發(fā)生甲狀腺功能異常的比率顯著高于抗體陰性者，1年后約有5.2%的患者發(fā)展為甲狀腺功能減退，而甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生率為3.7%[9]。而在英國一項(xiàng)長達(dá)20年的隨訪研究[10]中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能正常、抗體陽性者以每年2%～4%的速度發(fā)展為甲狀腺功能減退。

AITD在不孕婦女中的發(fā)病率顯著高于正常育齡婦女，TGAb與TPOAb是診斷AITD的標(biāo)志性抗體[11-12]。早在1999年的一項(xiàng)針對不孕女性ATA的流行病學(xué)調(diào)查的研究表示：688例不孕婦女中ATA陽性率要高于有正常妊娠史的200例對照婦女(19.2%∶14.5%)，提示不孕婦女較對照婦女ATA陽性的風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。一項(xiàng)研究[14]顯示，不孕不育癥患者中26.6%存在甲狀腺自身免疫，高于對照組。AITD與各種原因所致的不孕間也存在明顯的關(guān)聯(lián)。Abalovich等[14]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者中ATA陽性率顯著高于亞臨床甲狀腺功能減退(SCH)組中的發(fā)生率(25% 比6.2%)。多囊卵巢綜合征(PCOS)亦然，Janssen等[15]研究顯示，TPOAb或TGAb在PCOS患者中發(fā)生率較對照組的高3倍。這可能是由于子宮內(nèi)膜異位癥和PCOS與AITD相關(guān)性不孕有共同的免疫遺傳病因：1)子宮內(nèi)膜異位癥和AITD都與自身免疫相關(guān)；2)PCOS和AITD發(fā)病原因都與基因表達(dá)和環(huán)境相關(guān)[16]。另外，ATA陽性也影響著輔助生殖的妊娠結(jié)局。Zhong等[17]報(bào)道ATA陽性的不孕患者(90例)行試管嬰兒技術(shù)(IVF)治療后的受精率為64.3%，種植率為17.8%，妊娠率為33.3%，均明顯低于ATA陰性的不孕患者(分別為74.6%、27.1%、46.7%)，流產(chǎn)率(26.9%)卻高于ATA陰性的不孕患者(11.8%)。

3 病理機(jī)制假說

至今尚無明確的生理機(jī)制來解釋甲狀腺自身免疫紊亂與不孕癥之間的關(guān)系，目前有以下假說。

1)免疫異常：甲狀腺自身免疫異常的患者血清中多克隆B細(xì)胞的活性顯著增加，且與非器官特異性自身抗體滴度增加呈正相關(guān)[18]。有研究[19]顯示，ATA陽性的256名婦女中，抗心磷脂抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗單鏈DNA抗體等非器官特異性自身抗體的滴度較ATA陰性婦女增加2～3倍。體內(nèi)眾多自身免疫性抗體的增加，產(chǎn)生一系列抗體與補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，不僅影響甲狀腺細(xì)胞，進(jìn)而影響到甲狀腺功能[20]；還可能損害成熟的卵泡，影響其質(zhì)量與發(fā)展?jié)摿21]。Monteleone等[22]的研究發(fā)現(xiàn)血液中TPOAb陽性、行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)的患者卵泡液中也能測到TPOAb，且發(fā)現(xiàn)TPOAb陽性患者體外受精中受精率以及A級胚胎數(shù)量比例較低。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[23]證實(shí)了存在人ATA的小鼠產(chǎn)仔量下降。

患有AITD同時(shí)伴有生育力低下的婦女，子宮內(nèi)膜T淋巴細(xì)胞顯著增加，IL-4和IL-10的表達(dá)降低，干擾素-γ的表達(dá)上調(diào)，活化的T細(xì)胞可通過多種細(xì)胞因子阻礙正常受孕過程[24]。Kim等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，ATA陽性的婦女與陰性的婦女相比，外周血NK細(xì)胞數(shù)目升高40%。NK細(xì)胞的過度活躍使得其毒性增加，向子宮遷移增加，這些都可以改變子宮的免疫狀態(tài)和激素反應(yīng)從而影響受孕[25]。

2)激素代謝異常：AITD是甲狀腺功能減退最常見的原因。甲狀腺功能減退對月經(jīng)周期的影響自20世紀(jì)50年代已被確定，包括周期的長短以及經(jīng)血的流量[26]。Joshi等[27]發(fā)現(xiàn)在22名患有甲狀腺功能減退的女性中月經(jīng)異常的占68%，而在49名正常女性中，只有12%的月經(jīng)異常。在Krassas等[28]的研究中，171例甲狀腺功能減退患者中月經(jīng)不正常的患病率(主要是月經(jīng)稀發(fā))達(dá)到23%，而在214名正常婦女中該比例只有8%(P<0.05)。患者甲狀腺功能一旦減退，甲狀腺激素分泌減少，促甲狀腺激素(TSH)和促甲狀腺激素釋放激素(TRH)對垂體反饋的抑制作用減弱，導(dǎo)致高泌乳素血癥的發(fā)生，促性腺激素釋放激素減少，卵泡發(fā)育及排卵受到影響，黃體生成素排卵的峰值延遲，導(dǎo)致黃體功能不足[29]，因此使患者罹患不孕癥。

甲狀腺功能減退癥也會(huì)改變周圍的雌激素代謝水平，并且使性激素結(jié)合球蛋白分泌減少，結(jié)合活性降低，這些改變導(dǎo)致了垂體的異常反饋，使排卵發(fā)生障礙，卵巢雄激素產(chǎn)量增加，且具有較高的生物活性。這些變化進(jìn)一步阻礙排卵和增加多毛癥的發(fā)病率。激素水平的變化，還涉及到Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ等凝血因子的分泌減少，使月經(jīng)頻繁或增多導(dǎo)致不孕[30]。

3)維生素D(VitD)缺乏：AITD患者中VitD缺乏發(fā)生率是正常育齡婦女的2.5倍，且VitD水平與甲狀腺自身抗體呈負(fù)相關(guān)[31-33]。VitD具有免疫調(diào)節(jié)功能，可影響免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)和分化，降低淋巴細(xì)胞，特別是Th1細(xì)胞的活性，減少炎癥因子的表達(dá)。VitD還可以調(diào)節(jié)和激活同型基因HOXA10，此基因是決定胚胎植入過程中的靶基因[34]。有研究[31]證實(shí)VitD缺乏的婦女臨床妊娠率低于正常育齡婦女，顯著缺乏者(<10 ng·mL-1)臨床妊娠率較正常降低2倍，而卵泡液中每增加1 ng·mL-1的25羥維生素D則臨床妊娠率升高6%。因此可能是AITD患者中VitD的缺乏導(dǎo)致了不孕癥的發(fā)生。

4 AITD的治療

若甲狀腺功能正常僅有ATA陽性的亞臨床AITD患者，臨床中大多是定期檢測，待出現(xiàn)癥狀后才開始治療。治療Graves病主要采用抗甲狀腺藥物、放射性I131和手術(shù)治療3種方法。我國一般選用的是抗甲狀腺藥物和(或)手術(shù)治療[35]。HT一般分為甲狀腺功能亢進(jìn)期、甲狀腺功能亢進(jìn)甲狀腺功能減退并存期與甲狀腺功能減退3個(gè)時(shí)期?；加性摬〉幕颊咄ǔ０橛忻黠@的甲狀腺功能低下表現(xiàn)，隨著病情的進(jìn)展，最終大都會(huì)導(dǎo)致甲狀腺功能減退而出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)。目前公認(rèn)的治療方案為：橋本甲狀腺功能減退者長期用左旋甲狀腺素(L-T4)替代治療，橋本甲狀腺功能亢進(jìn)者以小劑量抗甲狀腺藥物短程治療，并定期復(fù)查甲狀腺功能，不用手術(shù)治療[36]。

計(jì)劃妊娠的女性為降低妊娠并發(fā)癥及后代智力受損的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)充分考慮到自身甲狀腺因素：甲狀腺功能亢進(jìn)患者應(yīng)控制好病情后再考慮懷孕，因?yàn)榭辜谞钕偎幬飳δ赣H和胎兒都有風(fēng)險(xiǎn)；妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)則根據(jù)不同時(shí)期選擇不同的抗甲狀腺藥，應(yīng)用最小的劑量實(shí)現(xiàn)控制目標(biāo)；甲狀腺功能減退患者懷孕前要將TSH控制在<2.5 mU·L-1；妊娠期甲狀腺功能減退以及亞臨床甲狀腺功能減退通過服用不同計(jì)量的L-T4來調(diào)整TSH的水平趨于正常[37]。對于非妊娠TSH≤10 mU·L-1的亞臨床甲狀腺功能減退患者是否需要治療尚存在爭議，其中ATA陽性、甲狀腺腫大、有結(jié)節(jié)或不孕的患者需要考慮治療[38]。目前研究認(rèn)為，左旋甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素、硒制劑及中醫(yī)藥治療可有效降低此類患者的抗體水平，延緩淋巴細(xì)胞浸潤，從而改善臨床癥狀[39-40]。

綜上所述，AITD在女性中有較高的發(fā)病率，可引起女性月經(jīng)紊亂、激素代謝異常、免疫異常、甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)等，降低女性生殖能力，從而引起不孕。因此，在不孕癥患者的病因診斷中，應(yīng)充分考慮到甲狀腺功能、甲狀腺自身抗體水平的檢測，對AITD患者應(yīng)引起足夠的重視，做到早檢查、早診斷、早治療，以改善妊娠結(jié)局。

[1] Mansourian A R.Female reproduction physiology adversely manipulated by thyroid disorders:a review of literature[J].Pak J Biol Sci,2013,16(3):112-120.

[2] Kennedy R L,Malabu U H,Jarrod G,et al.Thyroid function and pregnancy:before,during and beyond[J].J Obstet Gynaecol,2010,30(8):774-783.

[3] Maruna P.Gynecological aspects of thyroid disorders.a revi-ew[J].Ceska Gynekol,2006,71(4):332-338.

[4] 平龍玉，杜立樹，張曼俐.甲狀腺疾病診治中血清TpoAb、TGAb的變化及其價(jià)值[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，13(13)：1278-1281.

[5] Orgiazzi J.Thyroid autoimmunity[J].Presse Med,2012,41(12 p2):e611-e625.

[6] Mcleod D S,Cooper D S.The incidence and prevalence of thyroidautoimmunity[J].Endocrine,2012,42(2):252-265.

[7] Weetman A P.Immunity,thyroid function and pregnancy:molecular mechanisms[J].Nat Rev Endocrinol,2010,6(6):311-318.

[8] Pearce S H,Leech N J.Toward precise forecasting of autoimmune endocrinopathy[J].J Clin Endocrinol Metab,2004,89(2):544-547.

[9] 高建華，馬坤，閆秀娟.甲狀腺過氧化物酶抗體與亞臨床甲減病程演變的相關(guān)性研究[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2013，8(20)：147-149.

[10] Vanderpump M P,Tunbridge W M,French J M,et al.The incidence of thyroid disorders in the community:a twenty-year follow-up of the Whickham Survey[J].Clin Endocrinol(Oxf),1995,43(1):55-68.

[11] Krassas G E,Perros P,Kaprara A.Thyroid autoimmunity,infertility and miscarriage[J].Expert Rev Endocrinol Metab,2008,3:127-136.

[12] Robazzi T C,Adan L F.Autoimmune thyroid disease in patients with rheumatic diseases[J].Rev Bras Reumatol,2012,52(3):417-430.

[13] Kutteh W H，Yetman D L，Carr A C，et a1.Increased prevalence of antithyroid antibodies identified in women with recurrent pregnancy loss but not in women undergoing assisted reproduction[J].Fertil Steril，1999，7l：843-848.

[14] Abalovich M,Mitelberg L,Allami C,et al.Subclinical hypothyroidism and thyroid autoimmunity in women with infertili-ty[J].Gynecol Endocrinol,2007,23(5):279-283.

[15] Janssen O E,Mehlmauer N,Hahn S,et al.High prevalence of autoimmune thyroiditis in patients with polycystic ovary syndrome[J].Eur J Endocrinol,2004,150(3):363-369.

[16] 鄭維娜，翟志瑾，周麗穎.抗甲狀腺抗體與女性不孕的關(guān)系[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2015，23(4)：122-123.

[17] Zhong Y,Ying Y,Wu H,et al.Relationship between antithyroid antibody and pregnancy outcome following in vitro fertilization and embryo transfer[J].Int J Med Sci,2012,9(2):121-125.

[18] Benhatchi K,Lazúrová I,Kozáková D,et al.Prevalence of rheumatic manifestations and non-organ specific autoimmunity in patients with autoimmune thyreopathy[J].Vnitr Lek,2010,56(2):106-110.

[19] Kim N Y,Cho H J,Kim H Y,et al.Thyroid autoimmunity and its association with cellular and humoral immunity in women with reproductive failures[J].Am J Reprod Immunol,2011,65(1):78-87.

[20] 吳潔.再論甲狀腺功能與女性生殖[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2014，23(5)：345-350.

[21] 劉永菊.甲狀腺自身免疫與女性妊娠失敗的關(guān)系[J].國際病理科學(xué)與臨床雜志，2013，33(6)：558-562.

[22] Monteleone P,Parrini D,Faviana P,et al.Female infertility related to thyroid autoimmunity:the ovarian follicle hypothesis[J].Am J Reprod Immunol,2011,66(2):108-114.

[23] Lee Y L,Ng H P,Lau K S,et al.Increased fetal abortion rate in autoimmune thyroid disease is related to circulating TPO autoantibodies in an autoimmune thyroiditis animal mod-el[J].Fertil Steril,2009,91(S 5):2104-2109.

[24] Konova E.The role of NK cells in the autoimmune thyroid disease-associated pregnancy loss[J].Clin Rev Allergy Immunol,2010,39(3):176-184.

[25] 瞿曉嫻，應(yīng)豪.甲狀腺自身抗體的臨床意義及應(yīng)對策略[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2015，31(12)：890-893.

[26] Poppe K,Velkeniers B,Glinoer D.Thyroid disease and female reproduction[J].Clin Endocrinol(Oxf),2007,66(3):309-321.

[27] Joshi J V,Bhandarkar S D,Chadha M,et al.Menstrual irregularities and lactation failure mayprecede thyroid dysfunction or goitre[J].J Postgrad Med,1993,39(3):137-141.

[28] Krassas G E,Pontikides N,Kaltsas T,et al.Disturbances of menstruation in hypothyroidism[J].Clin Endocrinol(Oxf),1999,50(5):655-659.

[29] 任秀蓮.自身免疫性甲狀腺疾病對妊娠結(jié)局和女性生育功能的影響[J].國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2012，39(2)：170-174.

[30] Poppe K,Velkeniers B.Female infertility and the thyroid[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2004,18(2):153-165.

[31] Twig G,Shina A,Amital H,et al.Pathogenesis of infertility and recurrent pregnancy loss in thyroid autoimmunity[J].J Autoimmun,2012,38(2/3):J275-J281.

[32] Wang J,Lv S,Chen G,et al.Meta-analysis of the association between vitamin D and autoimmune thyroid disease[J].Nutrients,2015,7(4):2485-2498.

[33] Zhang H,Liang L,Xie Z.Low vitamin D status is associated with increased thyrotropin-receptor antibody titer in graves disease[J].Endocr Pract,2015,21(3):258-263.

[34] Kivity S,Agmon Levin N,Zisappl M,et al.Vitamin D and autoimmune thyroid diseases[J].Cell Mol Immunol,2011,8(3):243-247.

[35] Bahn Chair R S,Burch H B,Cooper D S,et al.Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis:management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists[J].Thyroid,2011,21(6):593-646.

[36] 汪虹，江潮，邵迎新.橋本甲狀腺炎診斷及治療研究進(jìn)展[J].黑龍江醫(yī)學(xué)，2015，39(3)：230-232.

[37] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì).2012-妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28(5)：354-371.

[38] Khandelwal D,Tandon N.Overt and subclinical hypothyroidism:who to treat and how[J].Drugs,2012,72(1):17-33.[39] 張錚，鄭旭琴，楊濤.自身免疫性甲狀腺疾病臨床研究進(jìn)展[J].藥品評價(jià),2016,13(1)：9-13.

[40] 葉玉峰,江潮,邵迎新.益氣化瘀法在自身免疫性甲狀腺疾病中的應(yīng)用[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2016,13(10)：80-83,107.

(責(zé)任編輯：鐘榮梅)

2016-12-12

田蔥，主任醫(yī)師，E-mail：hnm2017@126.com。

R581; R711.6

A

1009-8194(2017)04-0102-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.04.040