梅 芳，吳志勇，鄒來(lái)勇

(1.江西中醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校附屬醫(yī)院，撫州市第一中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，江西 撫州 344000； 2.江西省人民醫(yī)院心內(nèi)科，南昌 330006)

參附注射液在擴(kuò)張性心肌病合并Ⅱ型心腎綜合征治療中的應(yīng)用效果

梅 芳1，吳志勇2，鄒來(lái)勇1

(1.江西中醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校附屬醫(yī)院，撫州市第一中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，江西 撫州 344000； 2.江西省人民醫(yī)院心內(nèi)科，南昌 330006)

目的 觀察參附注射液在擴(kuò)張性心肌病合并Ⅱ型心腎綜合征患者治療中的應(yīng)用效果。方法 將110例擴(kuò)張性心肌病合并Ⅱ型心腎綜合征患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(55例)和對(duì)照組(55例)，對(duì)照組根據(jù)慢性心力衰竭治療指南使用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體抑制劑、β-受體阻滯劑以及多巴胺、多巴酚丁胺等藥物行常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上靜脈注射參附注射液80 mL(1次·d-1)，2組均治療1周。比較2組治療前后心功能、腎功能、腎內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)的變化情況及治療期間非洋地黃類(lèi)正性肌力藥物、利尿劑、神經(jīng)激素拮抗劑的用藥劑量。結(jié)果 2組治療后心功能、腎功能、腎內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)均較治療前明顯改善(P<0.05)，且觀察組改善程度較對(duì)照組更為顯著(P<0.05)；觀察組治療期間非洋地黃類(lèi)正性肌力藥物、利尿劑的日均劑量較對(duì)照組明顯減少(P<0.05)，而神經(jīng)激素拮抗劑的日均劑量顯著增加(P<0.05)。結(jié)論對(duì)于擴(kuò)張性心肌病合并Ⅱ型心腎綜合征患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上參附注射液可進(jìn)一步改善心、腎功能，同時(shí)可減少非洋地黃類(lèi)正性肌力藥物的使用，增加神經(jīng)激素拮抗劑的耐受程度，從而進(jìn)一步改善心腎功能及預(yù)后。

擴(kuò)張性心肌??； Ⅱ型心腎綜合征； 參附注射液； 療效

擴(kuò)張性心肌病是臨床常見(jiàn)病和多發(fā)病，是充血性心力衰竭(chronic heartfailure，CHF)的常見(jiàn)原因之一。疾病后期往往并發(fā)Ⅱ型心腎綜合征(cardiorenalsyndrome,CRS)，其病理生理機(jī)制包括腎靜脈壓的逐漸增加，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system,SNS)的活化以及慢性炎癥狀態(tài)等[1-3]。在諸多心腎交互聯(lián)系因素中的一個(gè)因素發(fā)生紊亂，引起循環(huán)連鎖反應(yīng)，導(dǎo)致其他因素紊亂(對(duì)抗或協(xié)作)，最終引起心臟和腎臟功能的惡化和結(jié)構(gòu)破壞。

目前擴(kuò)張性心肌病合并Ⅱ型CRS的患者往往預(yù)后較差，臨床處理非常棘手，常用的治療措施包括利尿劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)拮抗劑、血管活性藥物等或者血液濾過(guò)或血液透析等治療措施，但治療效果往往不甚滿(mǎn)意。而中醫(yī)則運(yùn)用“心腎相交”理論對(duì)心、腎兩臟腑之間的關(guān)系做出闡釋?zhuān)J(rèn)為心腎相交即“腎肝之陰升，心肺之陽(yáng)降，以成天地合交之泰也調(diào)”。尚偌“心腎不交”，心腎兩臟的正常生理平衡遭到破壞，陰陽(yáng)升降就會(huì)失調(diào)，出現(xiàn)一系列的病理變化，其具體是指心陽(yáng)下交于腎以資助腎陽(yáng)，抑制腎陰而使腎水不寒；腎陰上濟(jì)于心以資助心陰，抑制心陽(yáng)而使心火不亢[4]。因此“心腎相交”理論為治療擴(kuò)張性心肌病并發(fā)CRS提供新的治療理念和途徑。本研究主要目的是觀察在根據(jù)心力衰竭指南推薦的常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用具有溫陽(yáng)益氣、回陽(yáng)救逆功效的參附注射液佐治擴(kuò)張性心肌病合并Ⅱ型CRS的臨床療效，報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月至2015年2月在撫州市第一中醫(yī)醫(yī)院住院治療的擴(kuò)張性心肌病合并Ⅱ型CRS患者110例，男67例，女43例，年齡(51.8±9.8)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：1)擴(kuò)張性心肌病且心功能分級(jí)(NYHA分級(jí))≥3級(jí)；2)腎功能損傷，腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<60 mL·min-1·1.73 m-2。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)存在其他腎臟疾病所致的腎功能不全；2)1個(gè)月內(nèi)曾使用過(guò)其他中藥制劑；3)對(duì)中藥制劑過(guò)敏史或不同意參與此項(xiàng)研究的患者。

1.2 分組與治療方法

將110例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組55例。所有患者均按照心力衰竭治療指南給予利尿劑(速尿和安體舒通)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(鹽酸貝那普利)或血管緊張素Ⅱ受體抑制劑(厄貝沙坦)、β-受體阻滯劑(倍他樂(lè)克緩釋片)以及多巴胺、多巴酚丁胺等常規(guī)治療，上述藥物劑量根據(jù)心功能、腎功能、心率及血壓等進(jìn)行調(diào)整。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上給予參附注射液(四川雅安三九藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：251020664)80 mL加入250 mL生理鹽水中靜脈點(diǎn)滴。2組均治療1周，治療期間根據(jù)患者情況給予抗感染、糾正電解質(zhì)紊亂及抗心律失常等對(duì)癥治療。

1.3 觀察指標(biāo)

比較2組治療前后心功能、腎功能、腎內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)的變化情況及治療期間非洋地黃類(lèi)正性肌力藥物、利尿劑、神經(jīng)激素拮抗劑的用藥劑量。心功能相關(guān)指標(biāo)包括腦利鈉肽(NT-BNP)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、每搏輸出量(SV)、心輸出量(CO)、心臟指數(shù)(CI)，腎功能、腎內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)包括腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)及腎動(dòng)脈收縮期峰值流速(PSV)、舒張末期流速(EDV)、阻力指數(shù)(RI)、搏動(dòng)指數(shù)(PI)、收縮壓與舒張壓的比值(S/D)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線(xiàn)資料比較

2組患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、血壓、NYHA分級(jí)及合并癥等基線(xiàn)資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 心、腎功能及腎內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

2組治療前心、腎功能及腎內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后較治療前均明顯改善(P<0.05)，且觀察組改善程度較對(duì)照組更為顯著(P<0.05)。見(jiàn)表2—3。

2.3 用藥劑量比較

觀察組治療期間非洋地黃類(lèi)正性肌力藥物、利尿劑的日均劑量較對(duì)照組明顯減少(P<0.05)，而神經(jīng)激素拮抗劑的日均劑量顯著增加(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表1 2組患者基線(xiàn)資料比較

1 mmHg=0.133 kPa。

組別n時(shí)間NT-BNPρ/(ng·L-1)LVEF/%SVV/mLCOv/(mL·min-1)CI/(L·min-1·m-2)觀察組55治療前620.9±116.90.28±0.1147.41±9.412.98±0.512.98±0.51治療后250.1±46.3*#0.38±0.16*#65.21±10.11*#4.24±0.63*#4.24±0.63*#對(duì)照組55治療前618.8±112.60.26±0.1349.81±8.712.87±0.412.77±0.21治療后305.7±51.2*0.30±0.12*65.17±9.61*3.56±0.61*3.76±0.62*

*P<0.05與治療前比較；#P<0.05與對(duì)照組比較。

組別n時(shí)間eGFR/(mL·min-1·1.73m-2)PSVv/(cm·s-1)EDVv/(cm·s-1)RIPIS/D觀察組55治療前45.8±11.643.2±15.619.8±7.60.75±0.071.75±0.172.75±1.58治療后65.8±13.5*#58.5±11.3*#31.1±9.5*#0.51±0.05*#1.08±0.09*#1.06±0.97*#對(duì)照組55治療前46.1±11.143.8±11.919.9±8.20.72±0.051.79±0.202.71±1.46治療后55.4±12.8*49.1±10.6*21.2±6.9*0.60±0.04*1.23±0.24*1.56±0.89*

*P<0.05與治療前比較；#P<0.05與對(duì)照組比較。

表4 2組治療期間用藥劑量比較

藥物觀察組(n=55)對(duì)照組(n=55)P多巴胺36.8±11.247.4±12.30.03多巴酚丁胺37.2±12.848.1±11.50.03米力農(nóng)16.6±9.821.6±10.20.01呋塞米46.6±12.965.4±12.30.04安體舒通32.2±10.832.7±11.30.03倍他樂(lè)克緩釋片35.6±15.821.3±10.20.03鹽酸貝那普利7.8±2.85.6±1.50.02厄貝沙坦100.9±22.780.6±15.10.03

3 討論

根據(jù)Ronco等[5]提出的CRS臨床分型標(biāo)準(zhǔn)，Ⅱ型CRS是指慢性心功能不全導(dǎo)致腎臟損傷或腎功能不全為特征的一種病理狀態(tài)。對(duì)于擴(kuò)張性心肌病合并CRS治療最重要的是評(píng)估誘發(fā)原因，保護(hù)腎臟和心肌的灌注。目前常用的藥物包括血管活性藥物、神經(jīng)激素拮抗劑和利尿劑，部分患者需要超濾治療。新的藥物有腺苷拮抗劑和利尿鈉肽等藥物仍需進(jìn)一步的臨床研究加以證實(shí)，但總體療效仍有待進(jìn)一步提高。

目前，中醫(yī)理論為擴(kuò)張性心肌病合并CRS新的治療途徑提供理論基礎(chǔ)，中醫(yī)學(xué)運(yùn)用“心腎相交”理論對(duì)心、腎兩臟腑之間的關(guān)系做出闡釋?zhuān)赋鲂?、腎臟腑之間“水火既濟(jì)”，密切相關(guān)。在病理?xiàng)l件下心、腎兩臟腑易出現(xiàn)臟腑兼證而致心腎失交。清代沈金鰲的《雜病源流犀燭·卷之六》中有概括性的闡述：“心于腎連……腎水不足，必致心火上炎，而心與腎百病蜂起矣?！绷硪环矫婺I為先天之本，腎陽(yáng)對(duì)心陽(yáng)起著溫煦的作用，心陽(yáng)旺盛，血運(yùn)流利又可反過(guò)來(lái)充養(yǎng)腎陽(yáng)。但若命門(mén)火衰，則心陽(yáng)不足，血液運(yùn)行不暢，命門(mén)之火更加示微。由此可見(jiàn)，心腎不交實(shí)質(zhì)上就是對(duì)心腎中任一臟腑的生理失衡導(dǎo)致另一臟腑發(fā)生病變，最終引起兩臟俱損的高度概括。心腎陰陽(yáng)生理關(guān)系密切，心腎發(fā)生病變常常相互影響，這也恰好對(duì)應(yīng)了西方醫(yī)學(xué)對(duì)心腎兩臟同病的觀點(diǎn)和研究。

參附注射液是溫陽(yáng)益氣、回陽(yáng)救逆名方，主要成分為人參皂苷和烏頭堿。具有抗應(yīng)激、氧化和心肌缺血等作用，可改善心肌組織微循環(huán)和提高對(duì)缺氧的耐受性，具有擴(kuò)冠、增加心血排出量、改善缺血再灌注等作用[6]。劉霖等[7]研究表明參附注射液聯(lián)合西藥治療組對(duì)左心衰大鼠的心臟泵血功能有明顯的改善作用，人參皂苷可抑制心肌細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶，促Na+-Ca+交換，Ca+內(nèi)流增加，從而提高心肌收縮力，抑制內(nèi)皮細(xì)胞血栓A2(TXA2)的產(chǎn)生和增加前列環(huán)素(PGl2)的生成，從而降低小血管阻力；去甲烏頭堿具有受體興奮作用，可增加心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，提高心肌收縮力，同時(shí)還可興奮受體而擴(kuò)張血管，減輕心臟前后負(fù)荷[8]。在人參皂苷存在的條件下保留正性肌力作用而無(wú)正性頻率作用，因而不增加心肌耗氧量[9]。

在本研究中也證實(shí)在常規(guī)心衰治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合參附注射液治療可進(jìn)一步改善心臟功能，主要體現(xiàn)在NT-BNP、LVEF、SV、CO、CI等反映心功能的指標(biāo)得到明顯改善，而且證實(shí)聯(lián)合參附注射液的治療可以降低非洋地黃類(lèi)藥物的正性肌力藥物的使用劑量，因此理論上可降低遠(yuǎn)期心衰的死亡率，改善預(yù)后。

另外，參附注射液直接改善心臟功能的同時(shí)對(duì)腎臟方面也有改善作用。有研究[10]結(jié)果顯示，缺血再灌注后,大鼠腎臟組織中超氧歧化酶(superoxide dismutase，SOD)含量下降；不同劑量的參附注射液預(yù)處理均能增加SOD含量，提示參附注射液介導(dǎo)的SOD水平提高可能有助于減少缺血再灌注后產(chǎn)生的氧自由基,減輕腎臟缺血再灌注引起的氧化應(yīng)激,從而減輕器官的損傷,并有可能通過(guò)下調(diào)氧自由基水平而保護(hù)腎功能,增加參附注射液劑量可增強(qiáng)其保護(hù)作用。

本研究通過(guò)比較腎內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)的相關(guān)參數(shù)來(lái)了解腎功能的變化，諸如PSV反映血管充盈度和血液供應(yīng)強(qiáng)度，EDV反映血管的順應(yīng)性和血管床阻力，RI、PI、S/D是相對(duì)穩(wěn)定的血流阻力。薛麗等[11]的研究表明，腎內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)的異常早于腎功能實(shí)驗(yàn)室改變。彩色多普勒超聲測(cè)定腎內(nèi)動(dòng)脈的血流參數(shù)可能更早地發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者的腎損害。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組eGFR和PSV、EDV、RI、PI、S/D等反映腎功能和腎內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)的指標(biāo)治療后明顯改善，表現(xiàn)在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合參附注射液可進(jìn)一步提高腎臟的有效灌注，改善腎單元對(duì)血管活性藥物的敏感性從而改善腎功能，提高擴(kuò)張性心肌病合并CRS的治療效果。

因此，對(duì)于擴(kuò)張性心肌病合并Ⅱ型心腎綜合征患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用參附注射液可進(jìn)一步改善心、腎功能，同時(shí)可減少非洋地黃類(lèi)正性肌力藥物的使用，增加神經(jīng)激素拮抗劑的耐受程度，從而進(jìn)一步改善心腎功能及預(yù)后。

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(責(zé)任編輯：況榮華)

Efficacy of Shenfu Injection in Dilated Cardiomyopathy with Type Ⅱ Cardiorenal Syndrome

MEI Fang1,WU Zhi-yong2,ZOU Lai-yong1

(1.Department of Pharmacy,the Affiliated Hospital of Jiangxi College of Traditional Chinese Medicine,Fuzhou First Hospital of Traditional Chinese Medicine,Fuzhou 344000,China; 2.Department of Cardiology,Jiangxi Provincial People’s Hospital，Nanchang 330006,China)

Objective To observe the therapeutic efficacy of Shenfu injection in the treatment of dilated cardiomyopathy(DCM) with type Ⅱ cardiorenal syndrome(CRS).Methods A total of 110 patients with DCM and type Ⅱ CRS were randomly divided into two groups,with 55 patients in each group.Patients in control group were treated with diuretics,angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin Ⅱ receptor inhibitor,β-receptor blockers,dopamine,dobutamine and other conventional drugs for 1 week.On the basis of conventional treatment,patients in observation group were given intravenous administration of Shenfu injection(80 mL) once per day for 1 week.The parameters reflecting cardiac function,renal function and renal arterial hemodynamics were measured before and after treatment.In addition,the dosages of non-digitalis positive inotropic drugs,diuretics and neurohormonal antagonists were compared between the two groups.Results After treatment,the indexes of cardiac function,renal function and renal arterial hemodynamics were significantly improved in both groups,and the improvement in observation group was more obvious than that in control group(P<0.05).Furthermore,compared with control group,the dosages of non-digitalis positive inotropic drugs and diuretics were decreased but the dosages of neurohormonal antagonists were increased in observation group(P<0.05).ConclusionShenfu injection can improve cardiac and renal function,reduce the use of non-digitalis positive inotropic drugs,increase the tolerance to neurohormonal antagonists,and ameliorate the prognosis in DCM patients with type Ⅱ CRS.

dilated cardiomyopathy; type Ⅱ cardiorenal syndrome; Shenfu injection; therapeutic efficacy

2017-01-21

梅芳(1975—)，女，本科，主管藥師，主要從事中藥學(xué)的研究。

吳志勇，主任醫(yī)師，E-mail:wuzhiyong76@163.com。

R542.2

A

1009-8194(2017)04-0010-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.04.004