孔 磊，劉 玥，彭 蕓

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院影像中心，北京 100045；*通訊作者，E-mail：liuyue20136@163.com)

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抽動穢語綜合征的影像學(xué)研究新進展

孔 磊，劉 玥*，彭 蕓

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院影像中心，北京 100045；*通訊作者，E-mail：liuyue20136@163.com)

抽動穢語綜合征； 磁共振彌散張量成像(DTI)； 功能MRI(fMRI)

抽動穢語綜合征(Tourette syndrome，TS)是一種復(fù)雜的神經(jīng)精神行為障礙，主要表現(xiàn)為多種不自主的、反復(fù)的、快速的一個或多個部位肌肉運動抽動和至少一種發(fā)聲抽動[1]。TS常伴有強迫癥(obsessive-compulsive disorder, OCD)、注意缺陷多動障礙(attention-deficit hyperactivity disorder, ADHD)以及行為、情緒障礙疾病。 TS的診斷主要根據(jù)病史和臨床癥狀,缺乏客觀標準，目前多采用量表，其中最常使用的是耶魯整體癥狀嚴重程度量表(the Yale global symptom severity scale)，盡管量表可行，然而同樣存在客觀評分問題。MRI技術(shù)的發(fā)展為TS的早期診斷、治療評估以及發(fā)病機制的研究提供了可能。本文就近5年對TS的MRI研究，包括基于體素的形態(tài)學(xué)分析(voxel-based morphometry, VBM)技術(shù)、磁共振彌散張量成像 ( diffusion tensor imaging, DTI)、 靜息態(tài)fMRI做一綜述。

1 TS的臨床特點

TS是一種在兒童期發(fā)病的神經(jīng)精神疾患，其發(fā)病與多種因素有關(guān)，主要有基因異常表達，神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)異常，免疫系統(tǒng)功能紊亂、感染及大腦結(jié)構(gòu)及功能異常、社會及情感因素、母孕期情況及微量元素水平，甚至是中醫(yī)辨證病機“脾虛肝旺、痰熱動風(fēng)”等密切相關(guān)[2]。發(fā)病年齡為10個月至21歲，3-9歲為發(fā)病高峰[3]，男性明顯多于女性；目前國內(nèi)其發(fā)病率可達到學(xué)齡兒童的0.7%[4]，近十幾年來發(fā)病率逐年上升，眨眼被認為是多發(fā)性抽動癥最常見的首發(fā)癥狀。多數(shù)TS患兒癥狀至青春期可自行緩解，少數(shù)患者癥狀進行性加重，延續(xù)到成年，成年TS患者常伴有強迫癥、注意缺陷多動障礙，這會比抽動給患者帶來更大的傷害，影響正常的生活和工作，因此TS的預(yù)防、診斷、治療以及制定客觀的評估手段很重要。

2 TS的MRI表現(xiàn)

2.1 解剖結(jié)構(gòu)

尸檢表明，TS患者皮層-紋狀體-丘腦-皮層(cortico-strato-thalamo-cortex, CSTC)環(huán)路可能存在著結(jié)構(gòu)的異常改變。在CSTC環(huán)路中，尾狀核是皮層向基底節(jié)軀體投射區(qū)的傳入纖維及尾狀核向基底節(jié)其他結(jié)構(gòu)發(fā)出傳出纖維的集中所在,文獻報道過TS患兒存在尾狀核體積減小現(xiàn)象[5]，可見尾狀核減小很可能是TS患者的一個特征性影像學(xué)表現(xiàn)，是導(dǎo)致TS患者抽動的原因。

VBM技術(shù)是一種基于體素對腦結(jié)構(gòu)磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)的自動、全面、客觀的分析技術(shù)，可以在活體腦進行精確的形態(tài)學(xué)研究。通過定量計算分析MRI中每個體素的腦灰質(zhì)、白質(zhì)密度或體積的變化來反映相應(yīng)解剖結(jié)構(gòu)的差異，是評價腦灰質(zhì)、白質(zhì)病變的新方法。Ganos等[6]將14例TS成人患者和15例對照組T1W成像，應(yīng)用VBM技術(shù)發(fā)現(xiàn)TS成人患者額前回灰質(zhì)體積減小，Muellnerd等[7]研究也發(fā)現(xiàn)TS成人患者腦溝深度增加，中央前溝、中央后溝、額上溝、額下溝、內(nèi)部額溝區(qū)域皮質(zhì)變薄。作者把有共患病的TS患者分開測定發(fā)現(xiàn)，其顳上溝和島溝區(qū)域的皮層變薄，并且灰質(zhì)厚度與抽動嚴重程度、強迫癥癥狀嚴重程度有關(guān)，支持TS患者在前額、運動區(qū)、運動前區(qū)存在解剖結(jié)構(gòu)異常。Draper 等[8]對29 例TS兒童和對照組的整個大腦皮層灰質(zhì)分析也發(fā)現(xiàn)，TS患兒大腦灰質(zhì)和感覺運動皮層變薄。劉玥等[9]應(yīng)用VBM技術(shù)對TS患兒全腦灰白質(zhì)容積進行研究也發(fā)現(xiàn)，TS患兒左顳上回皮質(zhì)體積較對照組兒童減小，而左右中央前回皮質(zhì)體積增大，右楔前葉、右中央前回、左顳枕葉梭狀回、右額極、右中央后回、左舌葉白質(zhì)體積減小，并且右側(cè)額極部位白質(zhì)體積大小與抽動嚴重程度呈反比。這表明TS患者CSTC環(huán)路確實存在結(jié)構(gòu)異常。

關(guān)于胼胝體的研究結(jié)果相差很大，有研究表明體積減少[10]，也有研究表明體積增大[11]，另外也有研究發(fā)現(xiàn)TS患者丘腦、杏仁體、海馬、殼核體積增大、左右大腦半球在蒼白球、殼、丘腦區(qū)域不對稱。這些研究缺乏一致性，可能表明TS患者每一個特定的階段在皮質(zhì)下的變化是一個環(huán)路，而不是一個固定的點，環(huán)路中發(fā)生改變的點不同導(dǎo)致了TS患者不自主運動的復(fù)雜性[12]。

近幾年也有證據(jù)證明小的頭動在采集中可以影響結(jié)構(gòu)測定，包括皮層厚度[13]。因此，MRI測量結(jié)果可能也存在一定的誤差，因此在采集數(shù)據(jù)時一定要注意控制頭動。Tisdall和他的同事[14]描述了一種方法通過使用一種運動跟蹤系統(tǒng)在掃描期間提供潛在運動校正來限制頭動的影響，有利于進一步提高MRI技術(shù)的精確度。

2.2 區(qū)域聯(lián)系

DTI是通過施加額外的梯度場，獲得組織中水分子彌散大小和方向的磁共振技術(shù)。是當前唯一能夠?qū)铙w進行有效的觀察和追蹤腦白質(zhì)纖維束的非侵入性檢查方法。在磁共振成像中組織的對比度不僅與每個像素內(nèi)組織的T1、T2弛豫時間和質(zhì)子密度有關(guān)，還與受檢組織每個像素內(nèi)水分子的彌散有關(guān)。DTI可以通過測量組織內(nèi)水分子彌散方向和速度，輔助檢查TS早期腦白質(zhì)的異常改變。DTI最常用的參量有表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)和各向異性分數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)。ADC是水分子的平均彌散能力，與腦組織的細胞密度、髓鞘化程度、水分子含量相關(guān)。FA是水分子彌散的各向異性程度，包含方向信息，腦脊液FA為0，大腦白質(zhì)纖維FA值接近1。此外，分析的參量還有平均彌散率(mean diffusivity，MD)反映分子整體的彌散水平(平均橢球的大小)和彌散阻力的整體情況，MD越大，組織內(nèi)所含自由水分子則越多；縱向彌散系數(shù)(radical diffusivity,RD)反映髓鞘完整性，軸向彌散系數(shù)(axial diffusivity,AD)反映軸突完整性。

基底核控制運動、整合調(diào)節(jié)細致的意識活動和運動反應(yīng)，它同時還參與記憶、情感和學(xué)習(xí)等高級認知功能?；缀说牟∽兛蓪?dǎo)致多種運動和認知障礙，可能是抽搐發(fā)生的起源。呂傳凱等[15]研究發(fā)現(xiàn)TS患兒右側(cè)尾狀核、殼狀核FA值較對照組兒童下降，右側(cè)尾狀核ADC值較對照組上升。Lennington等[16]通過比較9例TS患者和對照組的基底神經(jīng)節(jié)RNA轉(zhuǎn)錄結(jié)果也發(fā)現(xiàn)紋狀體中間神經(jīng)元中RNA表達下調(diào)。表明紋狀體確實存在微細結(jié)構(gòu)的異常改變，這也與其他關(guān)于TS患者紋狀體存在結(jié)構(gòu)和功能改變的研究結(jié)果存在一致性。

丘腦是皮質(zhì)下的最高感覺中樞，各種感覺傳導(dǎo)通路均經(jīng)丘腦中繼后傳入大腦，丘腦的病變可以引起各種感覺不同程度的障礙。Worbe等[17]收集49例TS成人，28例對照測定皮質(zhì)、紋狀體、丘腦之間的聯(lián)系，結(jié)果表明紋狀體和丘腦在運動區(qū)、額葉、頂葉、顳葉皮層區(qū)的聯(lián)系加強;也發(fā)現(xiàn)TS患者這些區(qū)域白質(zhì)纖維FA值增加，RD值減少。Shprecher等[18]研究發(fā)現(xiàn)TS成人患者左前扣帶回和左側(cè)尾狀核，右中扣帶回和右側(cè)尾狀核聯(lián)系較對照組加強。另有研究表明TS成人患者軀體運動輔助區(qū)與基底核之間以及額葉皮層通路聯(lián)系減弱[19]。類似的，針對全腦的研究也發(fā)現(xiàn)TS成人患者額葉、頂葉、枕葉、扣帶回FA值降低[20]。Debes等[21]研究發(fā)現(xiàn)與對照組兒童相比，TS患兒的平行和軸向擴散系數(shù)在右側(cè)尾狀核、右側(cè)丘腦、右側(cè)大腦額葉區(qū)域隨著時間的增加而減少，尤其是抽動持續(xù)的病人，而緩解期患兒的這種變化并不明顯，其大腦發(fā)育和正常孩子的大腦更相近，這不僅證實了TS患者CSTC環(huán)路存在著功能障礙，也反應(yīng)了大腦的發(fā)育存在功能代償機制。研究表明TS患兒在CSTC環(huán)路中的白質(zhì)纖維和表淺的神經(jīng)纖維FA值均下降，RD值升高，且和抽動嚴重程度相關(guān)，但與抽動持續(xù)時間不相關(guān)[22];另有研究顯示TS兒童患者丘腦前輻射、皮質(zhì)脊髓束、下額枕束下縱束、鉤束AD值增加，且右丘腦前輻射，右扣帶束AD值與抽搐嚴重程度呈正比[9];這表明TS患兒白質(zhì)內(nèi)微結(jié)構(gòu)彌散改變不只局限于CSTC環(huán)路，也影響初級運動和感覺中樞、連和纖維和聯(lián)絡(luò)纖維。這些研究結(jié)果基本一致，證實TS患者(成人和兒童)不只是CSTC環(huán)路存在功能障礙，在大腦半球的廣泛區(qū)域均存在功能改變，可能是大腦的一種代償機制，是神經(jīng)系統(tǒng)對疾病的適應(yīng)性反映，抑制抽動的發(fā)生。

胼胝體是連接左右大腦半球最大的白質(zhì)纖維，對20例TS患兒[23]及28例TS成人患者[24]的DTI研究同樣顯示TS患者胼胝體FA值降低，F(xiàn)A值的下降提示神經(jīng)元減少，髓鞘形成不良，或者白質(zhì)結(jié)構(gòu)斷裂，胼胝體FA降低可能是對左右大腦半球聯(lián)絡(luò)的抑制以減少不自主運動，但也可以是導(dǎo)致TS癥狀的原因。

2.3 fMRI

功能MRI(functional MRI，fMRI)是基于血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)的一種無創(chuàng)性活體腦功能成像技術(shù)[25]。包括任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)fMRI。任務(wù)態(tài)fMRI是根據(jù)設(shè)定任務(wù)完成過程中的腦組織異常激活來評估腦組織的感覺、運動、認知等功能障礙。不但任務(wù)態(tài)下大腦兩側(cè)對應(yīng)腦區(qū)同時被激活，在靜息態(tài)時兩側(cè)大腦對應(yīng)腦區(qū)也能保持高度的同步性，而且操作簡便，所以目前靜息態(tài)fMRI的應(yīng)用越來越多，主要用于研究神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)在不同腦區(qū)間的相互關(guān)系。其原理為計算神經(jīng)電生理活動在興趣腦區(qū)之間時間序列低頻幅度的相關(guān)性[25]。目前常用分析方法有以下幾種：①低頻振蕩振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)算法；②局部一致性(regional homogeneity，ReHo)。

靜息態(tài)fMRI反映掃描時大腦不同區(qū)域之間的聯(lián)系狀態(tài)，是受試者未執(zhí)行特定的認知任務(wù)的狀態(tài),活動與大腦各區(qū)域的功能聯(lián)系高度相關(guān),適用于腦功能網(wǎng)絡(luò)的研究[26]。Church等[27]對33例TS患兒10-15歲的靜息態(tài)fMRI研究顯示TS患兒功能網(wǎng)絡(luò)發(fā)育不成熟，特別是任務(wù)認知和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)，其中額頂部的連接水平差異比較顯著，且臨近腦區(qū)間的功能連接加強，相距較遠的腦區(qū)間功能連接減弱，認為這是一種適應(yīng)性改變，也是患者抑制抽搐的一種代償性改變。Cui等[28]應(yīng)用靜息態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn)TS患兒和對照組兒童局部存在低頻波動幅度(amplitude of low frequency fluctuations，ALFF)和分數(shù)(低頻波動幅度fractional ALFF，fALFF)差異,TS患兒在額葉、頂葉區(qū)域ALFF和fALFF減小，在皮質(zhì)下區(qū)域fALFF增大并且在丘腦和抽動嚴重程度有關(guān)。Ganos等[29]應(yīng)用fMRI測定14例TS成人患者抑制抽動和隨意抽動期間局部一致性，發(fā)現(xiàn)TS患者左額下回在抑制抽動期間局部一致性增加。這些研究結(jié)果基本一致，提示TS患者額頂葉網(wǎng)絡(luò)存在異常。最近研究強調(diào)靜息態(tài)期間嚴格控制動作的重要性，即使是小動作也會擾亂靜息態(tài)結(jié)果[30]。雖然靜息態(tài)fMRI還沒有廣泛應(yīng)用于TS，但是它為那些不能配合任務(wù)態(tài)fMRI的TS患者提供了一種手段，同樣可以取得相當?shù)慕Y(jié)果。

3 小結(jié)

綜上所述，TS患者常伴有不同程度的神經(jīng)功能障礙，雖然研究結(jié)論并不完全一致，這可能是由于不同研究群組的原因，但MRI研究基本支持TS患者CSTC環(huán)路存在著結(jié)構(gòu)及功能障礙，而且并不局限于CSTC環(huán)路，中央前回、中央后回、胼胝體、扣帶回、上縱束、下縱束等大腦半球的感覺運動中樞，連和系，聯(lián)絡(luò)系等廣泛區(qū)域都存在微觀結(jié)構(gòu)和功能的改變，這可能是大腦的功能代償機制，是部分TS患兒在青春期過后，抽動癥狀減輕或消失的原因，這些適應(yīng)性改變可能和青春期各種與生長發(fā)育有關(guān)的激素有關(guān)，這些激素不僅保證了機體各個器官與組織的生長發(fā)育，促進生殖器官和生殖功能的發(fā)育與成熟，還可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)與自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能，這一時期適當?shù)男睦碇委熞约靶袨檎J知治療可能有助于抽動兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)的適應(yīng)性改變，抽動癥狀減輕或消失。不過TS患兒的神經(jīng)可塑性及功能代償機制尚待進一步研究，而MRI新技術(shù)的應(yīng)用促進了對TS的研究以及治療，此外在MRI掃描過程中一定要注意控制頭動，也可以通過加大樣本量，提高研究的準確性。

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北京市屬醫(yī)院科研培育計劃資助項目(PX2016035)；北京市高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)計劃資助項目(2015-3-082)

孔磊,女，1993-01生，在讀碩士，E-mail:1332542019@qq.com

2016-12-08

R816.1

A

1007-6611(2017)04-0392-04

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.04.021