司莉莉 綜述，孫紅斌，2 審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

阿司匹林與癲癇炎癥相關(guān)性研究進(jìn)展

司莉莉1綜述，孫紅斌1，2審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

炎癥在癲癇中的作用逐漸為人們所認(rèn)識(shí)，參與了癲癇的形成和進(jìn)展，然而抗炎藥物是否能夠?qū)Πd癇進(jìn)行干預(yù)仍存在爭(zhēng)議。阿司匹林具有抗炎、解熱、止痛、抗血小板聚集等廣泛的藥理學(xué)作用，近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林作為非選擇性環(huán)氧化酶抑制劑可能有潛在的抗癲癇作用，抑制癲癇中的炎癥反應(yīng)，從而干預(yù)癲癇的形成和進(jìn)展。以下就近年來(lái)阿司匹林在癲癇炎癥機(jī)制中的作用加以綜述，為臨床提供潛在的治療思路。

癲癇；炎癥；阿司匹林

癲癇是反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，隨著病情的發(fā)展導(dǎo)致患者產(chǎn)生一系列的神經(jīng)功能障礙以及異常行為，降低了患者及家庭的生活質(zhì)量。目前的抗癲癇藥物主要是抑制癇性發(fā)作，并不能有效干預(yù)癲癇形成和疾病的發(fā)展[1，2]。然而癲癇的發(fā)病機(jī)制目前仍不完全清楚[3，4]。已有的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明炎癥與癲癇存在相互促進(jìn)的作用[5～8]，最初的炎癥反應(yīng)有利于組織的修復(fù)，然而慢性炎癥則會(huì)導(dǎo)致大腦以及血腦屏障的損傷[9]，神經(jīng)細(xì)胞遭受毒性損傷進(jìn)而導(dǎo)致其興奮性增加誘發(fā)癲癇發(fā)作。因此在適當(dāng)時(shí)機(jī)干預(yù)癲癇患者腦內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)或可為癲癇患者提供新的潛在的治療思路。

1 癲癇的流行病學(xué)及治療現(xiàn)狀

癲癇是以反復(fù)發(fā)作性大腦神經(jīng)元異常放電致暫時(shí)性大腦功能失常為特征的慢性疾病。中國(guó)約有900萬(wàn)癲癇患者，其中約600萬(wàn)是“活動(dòng)性癲癇”患者[10]。盡管很多藥物可以治療癲癇，但目前超過(guò)30%的患者對(duì)抗癲癇藥不敏感而發(fā)展為藥物難治性癲癇[11]。且目前的抗癲癇藥主要是控制癲癇癥狀的發(fā)生，并不能從根本上抑制癲癇的形成[12]。雖然癲癇的病因和發(fā)病機(jī)制至今不明，但越來(lái)越多的臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)證實(shí)，腦內(nèi)的炎癥過(guò)程是癲癇發(fā)生發(fā)展的一個(gè)常見(jiàn)而有決定性的病理機(jī)制之一[13]。

2 癲癇的發(fā)病機(jī)制

癲癇的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，通常是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮與抑制間的不平衡所致。其主要與神經(jīng)遞質(zhì)、離子通道、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、炎癥反應(yīng)等關(guān)系密切。

2.1 神經(jīng)遞質(zhì) 與癲癇發(fā)作有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)較多，如氨基酸類、單胺類、去甲腎上腺素等，其中谷氨酸和氨基丁酸分別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，與離子通道、G蛋白通道相偶聯(lián)，使其突觸過(guò)度興奮，誘發(fā)癲癇發(fā)作[14]。

2.2 離子通道 離子通道是調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞興奮的重要物質(zhì)，包括鈣離子、鉀離子及鈉離子。當(dāng)離子通道基因突變可改變通道蛋白的正常功能，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)電活動(dòng)失衡，誘發(fā)異常同步化放電，引起癲癇發(fā)作。因此癲癇也被稱為是“離子通道病”[15]。

2.3 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 該細(xì)胞是調(diào)節(jié)細(xì)胞外中樞系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的重要組件，主要是氨基丁酸和谷氨酸，同時(shí)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞外鈉離子或鉀離子濃度平衡失調(diào)，降低神經(jīng)細(xì)胞興奮的閾值[16，17]。

2.4 炎癥反應(yīng) 癲癇發(fā)作、感染、腦外傷等對(duì)大腦的刺激導(dǎo)致小角質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元的活化以及血腦屏障的破壞，這些細(xì)胞被激活并釋放促炎癥因子如白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和HMGB1，IL-1/TLR(Toll樣受體)信號(hào)通路通過(guò)自分泌和旁分泌的方式誘發(fā)靶細(xì)胞的促炎癥反應(yīng)[18]；IL-1/TLR激活胞質(zhì)酪氨酸激酶Src家族調(diào)控的NR2B亞基磷酸化使得Ca2+控制型N-甲基-D-天(門)冬氨酸(NMDA)受體迅速上調(diào)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加導(dǎo)致神經(jīng)元過(guò)度興奮或損傷、癲癇的閾值降低以及腦內(nèi)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)重塑等一系列的病理?yè)p傷[19]；IL-1/TLR可調(diào)控NF-kB的活性，包括COX2在內(nèi)的依賴于NF-kB轉(zhuǎn)錄后的基因，通過(guò)分子及細(xì)胞學(xué)水平的改變參與癲癇的形成及進(jìn)展[20]。谷氨酸介導(dǎo)神經(jīng)元NMDA受體的活化，通過(guò)誘導(dǎo)型一氧化氮酶激活COX2，COX2作為刺激的應(yīng)答將膜結(jié)合的花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素E2(PGE2)，PGE2與EP1受體結(jié)合，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞使細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的Ca2+成倍增加，與EP2受體結(jié)合產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷，最終導(dǎo)致病理性損傷[21]。腦損傷及炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血腦屏障的破壞，白蛋白通過(guò)破壞的血腦屏障進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，激活星形膠質(zhì)細(xì)胞TGF-β信號(hào)通路，這些信號(hào)又反過(guò)來(lái)通過(guò)NF-kB依賴的基因轉(zhuǎn)錄發(fā)揮促炎癥作用[22，23]。這一連串的反應(yīng)和伴隨事件導(dǎo)致神經(jīng)元高興奮性、細(xì)胞毒性損傷及腦內(nèi)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的重塑進(jìn)而促進(jìn)癲癇的發(fā)生、發(fā)展。然而在這一系列的反應(yīng)中，無(wú)論是IL-1/TLR、NMDA-NR2B、TGF-β信號(hào)通路最終都要通過(guò)COX2發(fā)揮其炎癥作用[21]，由此可見(jiàn)COX2在癲癇的形成和進(jìn)展中發(fā)揮著重要的作用。

人類COX酶包括COX1和COX2，COX1表達(dá)于幾乎所有的細(xì)胞上，COX2只在細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等一些致炎因子的誘導(dǎo)下表達(dá)[24]。細(xì)胞COX催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化成為PGH2，此為前列腺素整個(gè)合成過(guò)程的限速步驟，再經(jīng)各種酶促及非酶促反應(yīng)生成前列腺素D2(PGD2)，PGE2，PGF2，血栓烷A2等，PGE2在腦內(nèi)通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體EP2發(fā)揮炎癥反應(yīng)作用[25，27]。

3 阿司匹林的藥理學(xué)特性

阿司匹林化學(xué)名為2-(乙酰氧基)苯甲酸，又名乙酰水楊酸。此品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭或微帶醋酸臭，味微酸，遇濕氣即緩慢水解。在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中溶解，在水或無(wú)水乙醚中微溶，在氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液中溶解，但同時(shí)分解。Mp.135～140 ℃。阿司匹林呈弱酸性，pKa為3.49，解熱鎮(zhèn)痛作用比水楊酸鈉強(qiáng)，而且其副作用較低。阿司匹林的主要作用位點(diǎn)是表達(dá)于血小板上的COX1[28]，通過(guò)使COX1絲氨酸位點(diǎn)乙?；瘡亩钄啻呋稽c(diǎn)與底物的結(jié)合，導(dǎo)致COX1永久失活，進(jìn)一步防止血栓素A2的生成[29]；阿司匹林是非選擇性COX阻斷劑，同時(shí)能夠阻斷COX2的活性，抑制前列腺素等炎癥因子的生成，削弱腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)從而抑制癲癇的形成和進(jìn)展。

4 阿司匹林在癲癇中的潛在作用

介于炎癥與癲癇的關(guān)系，既往已經(jīng)有相關(guān)報(bào)道關(guān)于使用抗炎藥物治療某些類型對(duì)傳統(tǒng)抗癲癇藥物抵抗的癲癇。例如促腎上腺皮質(zhì)激素是小兒痙攣患者的一線藥物，促腎上腺皮質(zhì)激素使得類固醇激素增加，類固醇激素的抗炎作用在嬰兒痙攣癥起著重要的作用[30]。靜脈注射免疫球蛋白可以抑制一些類型的難治性癲癇，其機(jī)制可能部分是通過(guò)減少細(xì)胞因子并且抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活性[31]。這些藥物還可使某些對(duì)傳統(tǒng)抗癲癇藥物耐藥的小鼠癲癇模型起到保護(hù)作用。對(duì)比傳統(tǒng)抗癲癇藥物的抗膠質(zhì)細(xì)胞功能，抗炎藥物可能是治療癲癇的一個(gè)新希望。

阿司匹林作為經(jīng)典的非甾體抗炎藥已被應(yīng)用于這方面的研究，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Tandon等[32]的研究顯示，在戊四唑癲癇小鼠模型中，阿司匹林減少了癲癇發(fā)作，然而并沒(méi)有減少電休克小鼠模型的癲癇發(fā)作。Tandon認(rèn)為這可能是不同的癲癇小鼠模型中神經(jīng)的調(diào)控不同引起的，特別是前列腺素的作用。已有研究證明在戊四唑癲癇小鼠模型中PGD2和PGF2的濃度明顯增加，因此癲癇發(fā)作的減少可能與抑制了前列腺素的功能有關(guān)，但是并沒(méi)有說(shuō)明在電休克小鼠模型中缺乏前列腺素的表達(dá)，還需要進(jìn)一步研究證實(shí)[32]。然而在Jeong等的研究中顯示，在匹羅卡品癲癇小鼠模型中阿司匹林增加了癲癇的易感性，對(duì)海馬組織神經(jīng)元的缺失和膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)并沒(méi)有明顯的作用[33]，因此阿司匹林在癲癇中的應(yīng)用仍需進(jìn)一步評(píng)估[34]。由此可見(jiàn)阿司匹林在癲癇中的作用存在著爭(zhēng)議，在不同的癲癇小鼠模型中阿司匹林的應(yīng)用既表現(xiàn)對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用也表現(xiàn)出對(duì)神經(jīng)的損傷作用。然而Ma等在其實(shí)驗(yàn)中證實(shí):在3 h 和 24 h 阿司匹林干預(yù)組的匹羅卡品癲癇小鼠模型中明顯減少了苔蘚纖維芽生，但是 0 h 阿司匹林干預(yù)組不能減少苔蘚纖維異常芽生[35]，從某種程度上解釋了在不同的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中人們對(duì)于阿司匹林的爭(zhēng)議，可能是癲癇腦內(nèi)早期的炎癥反應(yīng)對(duì)組織的損傷存在著保護(hù)修復(fù)作用，而慢性的不被控制的炎癥則對(duì)癲癇存在著損傷作用所導(dǎo)致的[36]。

目前相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)相對(duì)較少，已有的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示比較樂(lè)觀。一項(xiàng)回顧性的調(diào)查關(guān)于阿司匹林在斯特奇-韋伯綜合癥中的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，低劑量的阿司匹林對(duì)于斯特奇-韋伯綜合癥疾病本身及癲癇的控制是有益的[37]。Rachel等通過(guò)視頻腦電圖檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林的局灶性癲癇患者和未服用阿司匹林的對(duì)照組相比，視頻腦電圖監(jiān)測(cè)到癲癇的發(fā)作明顯減少，并且與阿司匹林的劑量呈正相關(guān)，雖然結(jié)果并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但作者認(rèn)為阿司匹林是普遍存在的較廉價(jià)且風(fēng)險(xiǎn)較低的藥物，可以考慮作為難治性癲癇患者的添加治療[38]，但是這仍需進(jìn)一步隨機(jī)雙盲大規(guī)模臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)的證明。Dhir等認(rèn)為如果阿司匹林能夠抑制癲癇的發(fā)作，機(jī)制可能是抗炎、抗缺血的作用。阿司匹林可以改善缺血部位血液的運(yùn)輸，使血液中的糖、鹽、養(yǎng)分、抗驚厥藥物能夠有效的到達(dá)致癇灶；也可能是阿司匹林的抗炎作用可能會(huì)降低炎癥所致的血腦屏障破壞或細(xì)胞因子的釋放[39]。

炎癥機(jī)制在癲癇的發(fā)生發(fā)展中起著不可忽視的作用，阿司匹林作為非甾體抗炎藥，長(zhǎng)期以來(lái)被證明安全有效，因此對(duì)于難治性癲癇患者可考慮添加治療。但近年來(lái)相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在極大的爭(zhēng)議，原因可能是由于實(shí)驗(yàn)條件不同，例如癲癇模型原理不同、癲癇發(fā)作類型不同、給藥時(shí)間及劑量不同等。目前阿司匹林對(duì)癲癇的影響尚不明確，仍需要進(jìn)一步深入研究。且目前我們對(duì)于癲癇腦內(nèi)的炎癥機(jī)制認(rèn)識(shí)仍不充分，有待進(jìn)一步的探索，從而更好地認(rèn)識(shí)癲癇，尋求更佳的治療方案。

[1] Pitk?nen A，Sutula TP.Is epilepsy a progressive disorder？ Prospects for new therapeutic approaches in temporal-lobe epilepsy[J].LancetNeurol，2002，1(3):173-181.

[2] Rogawski MA，L?scher W.The neurobiology of antiepileptic drugs[J].Nat Rev Neurosci,2004，5(7):553-564.

[3] Jensen FE.Developmental factors in the pathogenesis of neonatal seizures[J].Pediatr Neurol，2009，7(1):5-12.

[4] Rakhade SN，Jensen FE.Epileptogenesis in the immature brain: emerging mechanisms[J].Nat Rev Neurol，2009，5(7):380-391.

[5] Aarli JA.Epilepsy and the immune system[J].Arch Neurol，2000，57(12): 1689-1692.

[6] Ravizza T，Gagliardi B，Noé F，et al.Innate and adaptive immunity during epileptogenesis and spontaneous seizures: evidence from experimental models and human temporal lobe epilepsy[J].Neurobiol Dis，2008，29(1) :142-160.

[7] Vezzani A，F(xiàn)rench J，Bartfai T，et al.The role of inflammation in epilepsy[J].Nat Rev Neurol，2011，7(1):31-40.

[8] Vezzani A，Granata T.Brain inflammation in epilepsy: experimental and clinical evidence[J].Epilepsia，2005，46(11):1724-1743.

[9] Du Y，Kemper T，Qiu J，et al.Defining the therapeutic time window for suppressing the inflammatory prostaglandin E2 signaling after status epilepticus[J].Expert Rev Neurother，2016，16(2):123-130.

[10]Hu J，Si Y，Zhou D，et al.Prevalence and treatment gap of active convulsive epilepsy: a large community-based survey in rural West China[J].Seizure，2014，23(5):333-337.

[11]Brodie MJ.Pharmacological Treatment of Drug-Resistant Epilepsy in Adults: a Practical Guide[J].Curr Neurol Neurosci Rep，2016，16(9):82.

[12]Rogawski MA，Loscher W.The neurobiology of antiepileptic drugs[J].Nat Rev Neurosci，2004，5:553-564.

[13]Vezzani A，Granata T.Brain inflammation in epilepsy: experimental and clinical evidence[J].Epilepsia，2005，46(11) : 1724-1743.

[14]Brodie MJ，Besag F，Ettinger AB，et al.Epilepsy，Antiepileptic Drugs，and Aggression: An Evidence-Based Review[J].Pharmacol Rev，2016，68(3):563-602.

[15]Hirose S，Okada M，Kaneko S，et al.Are some idiopathic epilepsies disorders of ion channels:A working hypothesis.Epilepsy[J].Res，2000，4l(3):191-204.

[16]梁益，孫紅斌.氯化鋰-匹羅卡品癲癇模型研究[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2008，5(3):139-141.

[17]Ohara PT，Vit JP，Bhargava A，et al.Gliopathic pain: when satellite glial cells go bad[J].Neuroscientist，2009，15(5): 450-463.

[18]剡軍，孫紅斌.白介素-1受體相關(guān)激酶與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2013，10(3): 139-141.

[19]Maroso M，Balosso S，Ravizza T，et al.Toll-like receptor 4 and high-mobility group box-1 are involved in ictogenesis and can be targeted to reduce seizures[J].Nat Med，2010，16(4):413-419.

[20]Hu X，Nesic-Taylor O，Qiu J，et al.Activation of nuclear factor-kappaB signaling pathway by interleukin-1 after hypoxia/ischemia in neonatal rat hippocampus and cortex[J].Neurochem，2005，93(1):26-37.

[21]Vezzani A，F(xiàn)riedman A，Dingledine RJ.The role of inflammation in epileptogenesis[J].Neuropharmacology，2013，69:16-24.

[22]Librizzi L，Noè F，Vezzani A，et al.Seizure-induced brain-borne inflammation sustains seizure recurrence and blood-brain barrier damage[J].Ann Neurol，2012，72(1):82-90.

[23]Weissberg I，Wood L，Kamintsky L，et al.Albumin induces excitatory synaptogenesis through astrocytic TGF-β/ALK5 signaling in a model of acquired epilepsy following blood-brain barrier dysfunction[J].Neurobiol Dis，2015，78:115-125.

[24]Ross S，Eikelboom J，Anand SS，et al.Association of cyclooxygenase-2 genetic variant with cardiovascular disease[J].Eur Heart J，2014，35(33) : 2242-2248.

[25]Jiang J，Ganesh T，Du Y，et al.Small molecule antagonist reveals seizure-induced mediation of neuronal injury by prostaglandin E2 receptor subtype EP2[J].Proc Natl Acad Sci USA，2012，109(8):3149-3154.

[26]Jiang J，Quan Y，Ganesh T，et al.Inhibition of the prostaglandin receptor EP2 following status epilepticus reduces delayed mortality and brain inflammation[J].Proc Natl Acad Sci USA，2013，110(9):3591-3596.

[27]Serrano GE，Lelutiu N，Rojas A，et al.Ablation of cyclooxygenase-2 in forebrain neurons is neuroprotective and dampens brain inflammation after status epilepticus[J].J Neurosci，2011，31(42):14850-14860.

[28]Miyata S，Miyata T，Kada A，et al.Aspirin resistance[J].Brain Nerve，2008，60(11):1357-1364.

[29]Brune K，Patrignani P.New insights into the use of currently available non-steroidal anti-inflammatory drugs[J].J Pain Res，2015，8:105-118.

[30]Shumiloff NA，Lam WM，Manasco KB.Adrenocorticotropic hormone for the treatment of West syndrome in children[J].Annals of Pharmacotherapy，2013，47(5):744-754.

[31]Li D，Li P，He Z.Human intravenous immunoglobulins suppress seizure activities and inhibit the activation of GFAP-positive astrocytes in the hippocampus of picrotoxin-kindled rats[J].Int J Neurosci，2012，122(4):200-208.

[32]Tandon M，Anuradha K，Pandhi P.Evaluation of Antiepileptic Activity of Aspirin in Combination with Newer Antiepileptic Lamotrigine in Mice[J].Methods Find ExpClinPharmacol，2003，25(8):607-610.

[33]Jeong KH，Kim JY，Choi YS，et al.Influence of aspirin on pilocarpine-induced epilepsy in mice[J].Korean J Physiol Pharmacol，2013，17(1):15-21.

[34]Najbauer J，Schuman EM，Mamelak AN.The aspirin metabolite sodium salicylate causes focal cerebral hemorrhage and cell death in rats with kainic acid-induced seizures[J].Neuroscience，2000，99(1):107-117.

[35]Ma L，Cui XL，Jiang W,et al.Aspirin attenuates spontaneous recurrent seizures and inhibits hippocampal neuronal loss，mossy fiber sprouting and aberrant neurogenesis following pilocarpine-induced status epilepticus in rats[J].Brain Res，2012，1469:103-113.

[36]Aoki T，Narumiya S.Prostaglandins and chronic inflammation.Trends Pharmacol[J].Sci，2012，33:304-311.

[37]Lance EI，Sreenivasan AK，Zabel TA，et al.Aspirin use in Sturge-Weber syndrome: side effects and clinical outcomes[J].Child Neurol，2013，28(2):213-218.

[38]Rachel MG，Parikh MS，Haltiner AM，et al.Does aspirin use make it harder to collect seizures during elective video-EEG telemetry[J].Epilepsy Behav，2013，27(1):115-117.

[39]Dhir A，Naidu PS，Kulkarni SK.Effect of cyclooxygenase inhibitors on pentylenetetrazol (PTZ)-induced convulsions: Possible mechanism of action[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2006，30(8):1478-1485.

Research progress of clinical correlation between aspirin and inflammation of epilepsy

SI Li-li，SUN Hong-bin

R742.1

B

1672-6170(2017)01-0129-03

2016-08-19；

2016-10-24)