李正義, 鄭崇謙, 陳 遠(yuǎn), 殷 樂, 王治明, 孫小強(qiáng)

(常州大學(xué) 石油化工學(xué)院，江蘇 常州 213164)

·研究論文·

手性杯[4]絲氨酸衍生物的合成及其催化性能

李正義, 鄭崇謙, 陳 遠(yuǎn), 殷 樂, 王治明, 孫小強(qiáng)

(常州大學(xué) 石油化工學(xué)院，江蘇 常州 213164)

以對叔丁基苯酚為原料，經(jīng)環(huán)化縮合、脫叔丁基、酚羥基醚化、甲?；脱趸磻?yīng)制得5-羧基-25,26,27,28-四正丙基杯[4]芳烴(5)； 5與O-芐基-N-芐氧羰基絲氨酸反應(yīng)制得5-(O-絲氨酸)-25,26,27,28-四正丙基杯[4]甲酸酯(7)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和MS(ESI)表征。研究了溶劑和水的用量對7催化性能的影響。結(jié)果表明：水為溶劑，其用量為10 eq.時(shí)，收率和非對映選擇性分別為95%和3∶97dr；當(dāng)水的用量為30 eq.時(shí)，收率和非對映選擇性分別為93%和98 ∶2dr。

對叔丁基苯酚; 杯[4]絲氨酸; 合成; 催化; Mannich反應(yīng); 催化性能

杯芳烴作為繼環(huán)糊精和冠醚之后的第三代超分子主體分子，被廣泛應(yīng)用于分子識別、功能材料及催化反應(yīng)等領(lǐng)域[1-3]。因其骨架中的空腔具有疏水性能和包結(jié)客體分子的功能，基于杯芳烴平臺的催化劑在相轉(zhuǎn)移催化領(lǐng)域顯示出很好的應(yīng)用前景[4-7]。此外，由于杯芳烴上下邊緣易于修飾和功能化，因此基于杯芳烴平臺的手性超分子催化劑的合成已成為一項(xiàng)重要課題，且手性杯芳烴在不對稱催化反應(yīng)領(lǐng)域也得到廣泛的應(yīng)用[3,8-12]。本課題組成功將手性脯氨酸衍生物引入到杯[4]芳烴上沿或下沿形成功能化的有機(jī)超分子催化劑，并成功應(yīng)用到不對稱Aldol反應(yīng)[13]和Biginelli反應(yīng)[14]，展現(xiàn)出了很好的催化效果。

Scheme 1

Scheme 2

近年來，絲氨酸及其衍生物作為催化劑在不對稱催化領(lǐng)域中的應(yīng)用也日益廣泛，Yong課題組[15]將叔丁基二苯基硅烷與絲氨酸以醚鍵形式相連接，成功將其應(yīng)用于水相中不對稱Mannich催化反應(yīng)中，取得了較好的催化效果。

本文以對叔丁基苯酚為原料，經(jīng)環(huán)化縮合、脫叔丁基、酚羥基醚化、甲酰化及氧化反應(yīng)制得5-羧基-25,26,27,28-四正丙基杯[4]芳烴(5)； 5與O-芐基-N-芐氧羰基絲氨酸(6)反應(yīng)制得5-(O-絲氨酸)-25,26,27,28-四正丙基杯[4]甲酸酯(7， Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和MS(ESI)表征。考察了7及其對應(yīng)的模型催化劑O-(4-丙氧基苯甲?；?-絲氨酸(9， Scheme 2)在不對稱Mannich反應(yīng)(Scheme 3)中的催化性能。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

SGW X-4型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；AVANCE 300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；LCMS-2020型質(zhì)譜儀；LC-20A型高效液相色譜儀[手性測試條件：Danicel Chiralpak AD-H手性色譜柱，洗脫劑：正己烷/異丙醇=80/20(V/V)，流速1.0 mL·min-1，柱溫25 ℃，檢測波長254 nm]。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 5,11,17,23-四叔丁基-25,26,27,28-四羥基杯[4]芳烴(1)的合成[16]

在三口瓶中依次加入對叔丁基苯酚80.0 g(531 mmol)，甲醛49.6 mL(240 mmol)，氫氧化鈉0.96 g(24 mmol)，于110～120 ℃反應(yīng)2 h(變成黃色塊狀固體)。冷卻至室溫，加入二苯醚640 mL，繼續(xù)反應(yīng)1 h;升溫至160 ℃回流反應(yīng)2 h。冷卻至室溫，加入乙酸乙酯1.2 L，靜置(析出白色沉淀),抽濾，濾餅依次用乙酸乙酯，乙酸和蒸餾水洗滌，干燥得白色固體1 51.8 g，收率63%； m.p.>300 ℃;1H NMRδ: 10.34(s, 4H), 7.05(s, 8H), 4.24(d,J=12.5 Hz, 4H), 3.52(d,J=12.5 Hz, 4H), 1.21(s, 36H)。

(2) 25,26,27,28-四羥基杯[4]芳烴(2)的合成[17]

在單口瓶中依次加入1 13.0 g(20.03 mmol)，苯酚9.1 g(96.70 mmol)和干燥甲苯200 mL，攪拌下分批加入無水AlCl314.0 g(105 mmol)，于室溫反應(yīng)1.5 h。加入1 mol·L-1鹽酸100 mL，分液，有機(jī)相依次用水和飽和食鹽水洗滌至澄清，減壓蒸除溶劑，殘余物加入甲醇靜置，抽濾，濾液經(jīng)無水Na2SO4干燥得白色固體2 6.7 g，收率79%， m.p.>300 ℃;1H NMRδ: 10.26(s, 4H), 7.08(d,J=7.5 Hz, 8H), 6.75(d,J=7.5 Hz, 4H), 4.28(d,J=12.5 Hz, 4H), 3.62(d,J=12.5 Hz, 4H)。

(3) 25,26,27,28-四正丙基杯[4]芳烴(3)的合成[17]

在燒瓶中依次加入2 19.08 g(45 mmol)，NaH 6.48 g(270 mmol)和無水DMF 600 mL，于室溫反應(yīng)至無氣泡生成；加入碘丙烷21.8 mL(225 mmol)，加畢，升溫至55 ℃反應(yīng)6 h。減壓蒸除溶劑，依次加入甲醇，氯仿和稀鹽酸溶液，分液，有機(jī)相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸除氯仿，加入甲醇析出固體，抽濾，濾餅經(jīng)無水Na2SO4干燥得白色固體3 20.4 g，收率70%， m.p.198～200 ℃;1H NMRδ: 6.61～6.55(m, 12H), 4.47(d,J=13.2 Hz, 4H), 3.90(t,J=7.2 Hz, 8H), 3.17(d,J=13.2 Hz, 4H), 1.94～1.90(m, 8H), 1.01(t,J=7.2 Hz, 12H)。

(4) 5-甲?；?25,26,27,28-四正丙基杯[4]芳烴(4)的合成[18]

在燒瓶中依次加入3 0.5 g(0.84 mmol)和干燥CHCl325 mL，攪拌下于-35 ℃迅速加入無水四氯化錫0.14 mL(1.26 mmol)和1,1-二氯甲基甲醚0.11 mL(1.26 mmol)，加畢，于-35 ℃反應(yīng)0.5 h(TLC檢測)。加入水50 mL淬滅反應(yīng)，靜置，分液，水相用氯仿(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/10]純化得白色固體4 0.12 g，收率 22%，m.p.178～179 ℃;1H NMRδ: 9.55(s, 1H), 6.98(s, 1H), 6.73(t,J=5.2 Hz, 4H), 6.67(t,J=7.2 Hz, 2H), 6.43～6.36(m, 3H), 4.49～4.41(m, 4H), 3.93～3.76(m, 8H), 3.24～3.13(m, 4H), 1.95～1.85(m, 8H), 1.05～0.94(m, 12H)。

(5) 5的合成[19]

在單口瓶中加入4 2.0 g(3.22 mmol)，氯仿50 mL和丙酮50 mL，攪拌下滴加含NaClO20.78 g(8.63 mol)和NH2SO3H 0.71 g(7.34 mmol)的水溶液4 mL，滴畢，于室溫反應(yīng)15 h。減壓蒸除溶劑，加入1 mol·L-1鹽酸 20 mL，抽濾，濾餅依次經(jīng)水洗滌和甲醇重結(jié)晶得白色固體5 1.8 g，收率88%， m.p.280～282 ℃;1H NMRδ: 12.23(s, 1H), 7.09(s, 2H), 6.73(d,J=7.6 Hz, 2H), 6.63(t,J=7.6 Hz, 2H), 6.40～6.34(m, 3H), 5.76(s, 2H), 4.35(d,J=13.2 Hz, 2H), 4.33(d,J=13.2 Hz, 2H), 3.84～3.73(m, 8H), 3.24(d,J=13.2 Hz, 2H), 3.16(d,J=13.2 Hz, 2H), 1.89～1.82(m, 8H), 1.00(t,J=7.6 Hz, 6H), 0.95(t,J=7.6 Hz, 6H)。

(6) 7的合成

在單口瓶中加入5 0.32 g(0.5 mmol)，二氯甲烷20 mL， 6 0.18 g(0.55 mmol)， EDCI 0.14 g(0.75 mmol)和DMAP 30 mg(0.25 mmol)，于室溫反應(yīng)10 h。減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A)純化得白色固體。轉(zhuǎn)移至單口瓶中，加入甲醇15 mL和10%Pd/C催化劑40 mg，在氫氣氛圍下于室溫反應(yīng)5 h(TLC檢測)。在硅藻土助濾下除去Pd/C，減壓除去溶劑得白色固體7 0.15 g，收率42%， m.p. 150～151 ℃;1H NMR(CD3OD)δ: 7.43～6.02(m, 11H), 4.63～4.48(m, 1H), 4.41～4.30(m, 4H), 4.01～3.56(m, 10H), 3.15～3.01(m, 4H), 1.89～1.78(m, 8H), 0.98～0.88(m, 12H)；13C NMRδ: 7.8, 9.3, 9.4, 9.5, 9.7, 23.0, 23.1, 30.4, 30.5, 76.4, 76.5, 76.6, 121.6, 121.7, 121.8, 122.4, 127.7, 128.1, 128.4, 129.7, 130.2, 133.5, 133.6, 134.5, 134.6, 134.9, 135.4, 136.1, 155.9, 156.0, 156.8, 161.8, 166.3 cm-1; MS(ESI)m/z: 746{[M+Na]+}。

(7) 4-丙氧基苯甲酸(8)的合成[20]

在反應(yīng)瓶中加入對羥基苯甲酸4.14 g(30 mmol)，氫氧化鉀5.04 g(75 mmol)和少量去離子水，升溫至78～80 ℃，加入碘化鉀1.5 g(9 mmol)，緩慢滴加含溴丙烷(3.2 mL)的乙醇溶液15 mL，保溫反應(yīng)24 h。加水50 mL，滴加1 mol·L-1鹽酸至白色沉淀析出，抽濾，濾餅經(jīng)乙醇/水重結(jié)晶得白色晶體8 4.5 g，收率83%， m.p.143～144 ℃;1H NMRδ: 12.60(s, 1H), 7.88(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.00(d,J=8.4 Hz, 2H), 3.99(t,J=6.4 Hz, 2H), 1.85～1.68(m, 2H), 0.97(t,J=7.2 Hz, 3H)。

Scheme 3

(8) 9的合成

在反應(yīng)瓶中加入8 0.36 g(2.0 mmol)， CH2Cl230 mL， 6 0.72 g(2.2 mmol)， EDCI 0.58 g(3.0 mmol)和DMAP 0.12 g(1.0 mmol)，于室溫反應(yīng)8 h。過濾除去不溶物，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A)純化得白色固體。轉(zhuǎn)移至單口瓶，加入甲醇15 mL和10%Pd/C催化劑40 mg，在氫氣氛圍下于室溫反應(yīng)5 h(TLC檢測)。在硅藻土的助濾下除去Pd/C催化劑，濾液減壓蒸除溶劑得白色固體9 0.26 g，收率49%， m.p.150～151 ℃;1H NMR(CD3OD)δ: 8.04(d,J=9.0 Hz, 2H), 6.99(d,J=9.0 Hz, 2H), 4.75～4.61(m, 2H), 4.08(dd,J=5.7 Hz, 3.3 Hz, 1H), 4.02(t,J=6.3 Hz, 2H), 1.89～1.78(m, 2H), 1.07(t,J=7.5 Hz, 3H);13C NMRδ: 9.4, 22.1, 53.6, 63.0, 69.4, 113.8, 121.2, 131.7, 163.6, 165.9, 169.3; MS(ESI)m/z: 290 {[M+Na]+}。

(9) 不對稱Mannich反應(yīng)

在試管中加入環(huán)己酮0.31 mL(3 mmol)，對硝基苯甲醛0.151 g(1 mmol)，苯胺0.093 g(1 mmol),水0.54 mL和7 0.014 g(0.02 mmol)，于室溫反應(yīng)12 h(TLC檢測)。用乙醚(3×2 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水MgSO4干燥，過濾，濾液濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A)純化得淡黃色液體10 0.30 g，收率93%;1H NMRδ: 7.42～7.30(m, 4H), 7.26～7.21(m, 1H), 7.11～7.06(m, 2H), 6.59～6.54(m, 2H), 4.83(d,J=4.2 Hz, 1H), 4.73(s, 1H), 2.81～2.74(m, 1H), 2.51～2.31(m, 2H), 1.95～1.76(m, 6H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化性能

研究了溶劑和水的用量對7催化性能的影響。

(1) 溶劑

環(huán)己酮3 mmol， 7 2 mol%，其余條件同1.2(9)，研究了不同溶劑對7催化性能的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，以環(huán)己酮自身作溶劑，可獲得較好的非對映選擇性(5 ∶95)，但收率(67%)和主產(chǎn)物(anti)的ee(7%)都不理想。其它溶劑中的收率和立體選擇性也較差，其中二氯甲烷和DMSO中的主產(chǎn)物為syn-構(gòu)型，而乙腈、DMF和1,4-二氧六環(huán)中卻是anti-構(gòu)型產(chǎn)物。當(dāng)水為溶劑時(shí)，收率明顯提高(84%)，且主產(chǎn)物(syn)的ee(38%)也有所提高。表明水的存在有利于7發(fā)揮其相轉(zhuǎn)移催化功能，從而提升了反應(yīng)活性。故最佳溶劑為水。

表1 溶劑對7催化性能的影響

*溶劑2 mL。

(2) 水的用量

環(huán)己酮3 mmol， 7 2 mol%，水為溶劑，其余條件同1.2(9)，考察了水的用量對7催化性能的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，當(dāng)水的用量為10 eq.時(shí)，收率和非對映選擇性分別為95%和3∶97，但anti-主產(chǎn)物幾乎沒有光學(xué)活性。隨著水的用量增大，syn-產(chǎn)物逐漸占據(jù)主導(dǎo)，當(dāng)水的用量為30 eq.時(shí)，立體選擇性達(dá)到最佳(98 ∶2dr，48%ee)，再增加水的用量，反應(yīng)的收率和選擇性都會下降。故最佳水的用量為30 eq.。

表2 水的用量對7 的催化性能影響

2.2 催化機(jī)理

為進(jìn)一步說明杯芳烴骨架對反應(yīng)的影響，研究了相同條件下9的催化性能，結(jié)果見表3。由表3可見，與7相比，不含空腔的9的催化效果較差，這表明杯芳烴骨架對收率和選擇性具有重要的作用:(1)7同時(shí)具有疏水的杯芳烴空腔和親水的氨基和羧基，在水相中可以起到相轉(zhuǎn)移催化功能，從而提高了反應(yīng)收率； (2)體積較大的杯芳烴骨架有利于反應(yīng)的立體選擇性。此外，杯芳烴空腔與反應(yīng)底物之間可能存在π—π， C—H…π等超分子相互作用，從而進(jìn)一步提升了反應(yīng)的立體選擇性。

表3 7和9的催化性能對比

將手性的絲氨酸引入杯[4]芳烴的上沿，制備了一種新型的手性超分子7，并成功實(shí)現(xiàn)了水相中環(huán)己酮、對硝基苯甲醛和苯胺的不對稱Mannich反應(yīng)。催化結(jié)果表明，水的存在有利于充分發(fā)揮催化劑的相轉(zhuǎn)移催化功能，提高反應(yīng)的收率，且水的用量可以調(diào)控反應(yīng)的非對映性選擇性；相同條件下催化劑7的催化性能明顯優(yōu)于不含空腔的模型催化劑9，從而提出了可能的催化機(jī)理。該研究為杯芳烴的應(yīng)用和水相中綠色不對稱反應(yīng)研究提供了新的思路和重要的參考依據(jù)。

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Synthesis and Catalytic Properties of Chiral Calix[4]serine Derivative

LI Zheng-yi, ZHENG Chong-qian, CHEN Yuan, YIN Yue, WANG Zhi-ming, SUN Xiao-qiang*

(School of Petrochemical Engineering, Changzhou University, Changzhou 213164, China)

5-Carboxyl-25,26,27,28-tetra(1-propyloxy)calix[4]arene(5) was synthesized by serial reactions of cyclizative condensation, elimination of tert-butyl, etherification of phenolic hydroxyl, formylation and oxidation reaction from para tert-butyl phenol. 5-(O-serine)-25,26,27,28-tetra(1-propyloxy)calix[4]arene formate(7) was prepared by reaction of 5 withO-benzyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]serinate. The structure was characterized by1H NMR,13C NMR, and MS(ESI). Catalytic properties of 7 were investigated by screening different solvents and loading of water. The results illustrated that 95% yield and 3 ∶97drwere observed when the reaction was performed in 10 eq. water while 93% yield and 98 ∶2drwere obtained by using 30 eq. water.

para tert-butyl phenol; calix[4]serine; synthesis; catalysis; Mannich reaction; catalytic property

2016-08-30；

2017-01-04

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21572026， 21002009)； 江蘇省高校自然科學(xué)研究重大項(xiàng)目(14KJA150002)； 常州大學(xué)江蘇省先進(jìn)催化與綠色制造協(xié)同創(chuàng)新中心資助項(xiàng)目(ACGM2016-06-05)。

李正義(1979-)，男，漢族，江蘇揚(yáng)州人，博士，主要從事有機(jī)合成和催化的研究。 E-mail: zyli@cczu.edu.cn

孫小強(qiáng)，教授， E-mail: sunxiaoqiang@yahoo.com

O625.31； O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.03.16222