李素萍，鄧曉莉，徐玲玲，王澤麗，唐 雯，李智英*

（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510080）

重組人α葡萄糖苷酶替代治療青年型糖原貯積癥Ⅱ型的管理和不良反應(yīng)的預(yù)防

李素萍，鄧曉莉，徐玲玲，王澤麗，唐 雯，李智英*

（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510080）

目的 糖原貯積癥Ⅱ型是由于α葡萄糖苷酶缺陷所致的罕見病，重組人α葡萄糖苷酶替代治療是其主要的治療方法，國內(nèi)尚未見報(bào)道。本文對酶替代治療青年型糖原貯積癥Ⅱ型的管理及不良反應(yīng)的預(yù)防進(jìn)行報(bào)道。方法 收集我院3例青年型糖原累積?、蛐停ㄆ渲?例為姐弟）使用重組人α葡萄糖苷酶的臨床資料，管理并規(guī)范使用過程中的配置和注射流程，監(jiān)測生命體征，觀察有無輸注不良反應(yīng)，并做出處理不良反應(yīng)的應(yīng)急預(yù)案。結(jié)果 酶替代治療后患兒的臨床表現(xiàn)均好轉(zhuǎn)。酶替代治療前予常規(guī)予地塞米松防輸注不良反應(yīng)，45例次酶替代治療中僅1例（2.2%）1次因酶替代治療前未使用地塞米松，出現(xiàn)心率快，血壓高的不良反應(yīng)。結(jié)論 酶替代治療是糖原貯積癥Ⅱ型療效最顯著的方法。治療前需常規(guī)地塞米松可減少不良反應(yīng)的發(fā)生，輸注過程安全有效，值得推廣。

重組人α葡萄糖苷酶；糖原貯積癥Ⅱ型；酶替代治療；不良反應(yīng)；管理；預(yù)防

糖原貯積癥Ⅱ型（GSD Ⅱ, Acid maltase deficiency, Pompe's disease），是一種由于酸性α-葡萄糖苷酶缺陷引起的常染色體隱性溶酶體貯積癥，為罕見病，普遍發(fā)病率大約為1:40,000[1]。根據(jù)發(fā)病年齡，GSDⅡ可分為嬰兒型、青年型和成年起病型[2]。青年型病人表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的肌無力/進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良，常累及呼吸肌需要機(jī)械通氣，極少累及心肌[3]。臨床治療糖原貯積?、蛐偷闹饕椒轱嬍痴{(diào)整、適量運(yùn)動和對癥支持治療。2006年酸性α葡糖苷酶類似物Myozyme經(jīng)批準(zhǔn)用于臨床作為酶替代治療。至今已在多個(gè)國家使用。重組人類α葡萄糖苷酶（Myozyme）替代治療已成為主要的治療方法。但國內(nèi)文獻(xiàn)尚未見該病酶替代治療的報(bào)道。本文總結(jié)對3例青年型糖原貯積癥Ⅱ型患兒使用重組人類α葡萄糖苷酶替代治療期間的管理，不良反應(yīng)的觀察及處理不良反應(yīng)的應(yīng)急預(yù)案，以評價(jià)酶替代的安全性，為更多的患兒使用Myozyme替代治療期間的管理及不良反應(yīng)的處理提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年4月～2015年12月在我院經(jīng)測定外周血α葡萄糖苷酶活性降低而確診為“糖原貯積癥Ⅱ型”的3例患兒（其中2例為姐弟），均足月順產(chǎn)，出生無窒息搶救史。3例患兒的父母均非近親婚配，其母孕期體健，其家族中均無心臟、骨骼或肌肉的異常表現(xiàn)，血緣親屬中無相關(guān)病史。

患者1：女，現(xiàn)3歲4月，2歲6月時(shí)因“行走不穩(wěn)1年余，咳嗽2月余，氣促發(fā)紺1月”由外院移動式呼吸機(jī)轉(zhuǎn)運(yùn)入住我院PICU治療。入院查體：機(jī)控呼吸25次/min，體重10 kg（-2SD），身高87 cm（-1.5SD），消瘦，身高別體重-3.1SD[4]，未見明顯的肝脾腫大。神經(jīng)系統(tǒng)檢查雙上肢肌力Ⅱ級，雙下肢肌力Ⅰ級，膝腱及跟腱反射弱。

患者2：男，現(xiàn)3歲，患兒2歲時(shí)因重癥肺炎、呼吸衰竭入住我院PICU，予機(jī)械通氣，抗感染等對癥支持治療后，數(shù)天撤離呼吸機(jī)，感染控制后出院（呼吸機(jī)前后使用共1月）。2歲6個(gè)月時(shí)再次因“反復(fù)咳嗽、呼吸困難并全身肌肉無力8月余”由外院移動式呼吸機(jī)轉(zhuǎn)運(yùn)入住我院PICU治療。入院查體： 機(jī)控呼吸20次/min，體重9 kg（-3SD），身高95 cm（0.2SD），消瘦，身高別體重-3.2SD[4]，未見明顯的肝脾腫大。神經(jīng)系統(tǒng)檢查雙上肢肌力Ⅱ/Ⅲ級，雙下肢肌力Ⅱ級，膝腱及跟腱反射弱。

患者3：為患者2的姐姐，現(xiàn)5歲，4歲時(shí)因“反復(fù)呼吸道感染、呼吸困難并全身肌肉無力1月余”由外院移動式呼吸機(jī)轉(zhuǎn)運(yùn)入住我院PICU治療。入院查體：機(jī)控呼吸20次/min，體重12 kg（-3.5SD），身高95 cm（-2SD），消瘦，身高別體重-2.2SD[4]，未見明顯的肝脾腫大。神經(jīng)系統(tǒng)檢查雙上肢肌力Ⅳ級，雙下肢肌力Ⅲ級，膝腱及跟腱反射正常。

1.2 藥物來源和使用

1.2.1 藥物來源

經(jīng)醫(yī)生詳細(xì)告知其家屬風(fēng)險(xiǎn) 獲益比，并簽署知情同意書后提前預(yù)約，由患兒家屬攜帶醫(yī)生開具的診斷證明書至香港購買美國健贊公司出產(chǎn)的劑量為5 mg/mL的Myozyme凍干粉劑。藥物存放至保溫冰盒內(nèi)運(yùn)輸。

1.2.2 藥物使用

根據(jù)藥品說明書要求，予每2周1次20 mg/kg的酶替代治療，輸注速度為1 mg/（kg.h） 30 min→3 mg/（kg.h） 30 min→5 mg/（kg.h） 30 min→7 mg/（kg.h） 配置至輸注結(jié)束時(shí)間共3.5～4 h。用藥前15 min，使用地塞米松0.1 mg/kg預(yù)防輸注不良反應(yīng)。

1.3 不良反應(yīng)觀察指標(biāo)

根據(jù)藥品說明書及國外研究報(bào)導(dǎo)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括[4]：（1）過敏及嚴(yán)重過敏反應(yīng)；（2）免疫介導(dǎo)的反應(yīng)；（3）急性心肺功能衰竭：在嬰兒期起病、存在心肌肥大的Pompe病患者中，用藥后72 h內(nèi)可以發(fā)生；（4）輸液反應(yīng)：輸液反應(yīng)包括：發(fā)熱，血氧飽和度下降，心動過速和低血壓；（5）其他輸液反應(yīng)包括：皮疹、臉紅、蕁麻疹，發(fā)熱，咳嗽、心動過速、嘔吐、興奮、高血壓、低血壓、易怒、蒼白、瘙癢、支氣管痙攣，紅斑，面部水腫、感覺發(fā)熱，頭痛、多汗、惡心等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

Myozyme酶替代治療中發(fā)生的不良反應(yīng)發(fā)生率采用例數(shù)和百分比描述。

2 結(jié) 果

3位患者共45例次在嚴(yán)密的臨床觀察下使用重組人類α葡萄糖苷（Myozyme）作為酶替代治療，無一例發(fā)生致死性不良反應(yīng)。具體治療過程及發(fā)生的不良反應(yīng)如下：

患者1，入院后呼吸機(jī)輔助通氣，抗感染，加強(qiáng)翻身拍背吸痰，靜脈營養(yǎng)、心理輔導(dǎo)等對癥支持治療；32個(gè)月大時(shí)開始使用重組人α葡萄糖苷酶治療?；純菏褂妹柑娲委熯^程中1次因未使用地塞米松，出現(xiàn)心率快，血壓高的不良反應(yīng)，持續(xù)約3 h后恢復(fù)正常，余21次治療過程中無輸注不良反應(yīng)。

患者2，第2次入院后繼續(xù)呼吸機(jī)輔助通氣，抗感染，加強(qiáng)翻身拍背吸痰等對癥支持治療；31個(gè)月大時(shí)開始使用重組人α葡萄糖苷酶治療，目前患兒在低參數(shù)下無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣下，氧合好。12次使用酶替代治療過程中無輸注不良反應(yīng)。

患者3，為患者2的姐姐，轉(zhuǎn)入我院后予小潮氣量機(jī)械通氣，抗感染、翻身拍背吸痰等對癥支持治療后，數(shù)天撤離呼吸機(jī)，感染控制后出院（呼吸機(jī)前后使用共1月）。出院常感疲乏，四肢乏力，上樓無力，56個(gè)月大（4歲8月）時(shí)返院開始酶替代治療，11次治療過程中無輸注不良反應(yīng)。

3例糖原貯積癥Ⅱ型患兒共45例次使用Myozyme替代治療，在治療中通過有效預(yù)防不良反應(yīng)的護(hù)理措施及科學(xué)管理方法，僅1例（2.2%）因在治療前未使用地塞米松，出現(xiàn)心率快，血壓高的不良反應(yīng)，通過減慢輸液速度，密切觀察病情變化。無特殊處理不良反應(yīng)持續(xù)約3小時(shí)后恢復(fù)正常。44例（98%）治療過程中無發(fā)生輸注不良反應(yīng)。

3 討 論

長期以來，糖原貯積病Ⅱ型的治療主要集中在飲食調(diào)整、物理治療和對癥支持治療等方面，雖均可緩解或穩(wěn)定病情，但無法從根本上治愈[5]。2006年，Myozyme被歐盟和美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于臨床，這種針對基礎(chǔ)病因治療的方法給糖原貯積?、蛐突颊邘砹烁Ｒ?。國外多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)、臨床研究和病例報(bào)告均顯示，Myozyme治療糖原貯積病Ⅱ型的治療期間約51%接受藥物治療的患者會出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，如皮疹、皮膚瘙癢、發(fā)熱、寒顫、多汗、嘔吐、胸悶和心悸等[6-8]。Myozyme臨床研究中觀察到＞10%的患者治療中最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)是發(fā)生肺炎、呼吸衰竭、呼吸窘迫，導(dǎo)管相關(guān)性感染，發(fā)熱[9-11]。本研究通過針對性培訓(xùn)、規(guī)范的配置流程和注射流程，掌握發(fā)生不良反應(yīng)的應(yīng)急處理流程的預(yù)案等方面進(jìn)行管理。

（1）強(qiáng)化知識培訓(xùn)：針對Myozyme（重組人類α葡萄糖苷酶）藥物的藥理及副作用、藥物儲存要求、配置流程、使用過程的不良反應(yīng)及觀察等方面進(jìn)行理論培訓(xùn)。

（2）制定藥物不良反應(yīng)處理流程的預(yù)案，提高護(hù)理人員對不良反應(yīng)突發(fā)狀況的應(yīng)對能力，護(hù)理人員在處理藥物不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)提前做好預(yù)見性護(hù)理。

（3）藥物的配置要求：藥物要現(xiàn)配現(xiàn)用，在藥物配置首先將儲存2～8℃冰箱里藥物從取出后室內(nèi)復(fù)溫約20 min。配置過程中注入滅菌注射用水時(shí)沿著藥瓶壁緩緩注入藥瓶中，并靜置5～10 min，讓藥物自行溶解，切勿劇烈翻轉(zhuǎn)、旋轉(zhuǎn)或搖動藥瓶，避免產(chǎn)生氣泡是保證Myozyme生物活性的重要因素[11]。輸注時(shí)使用避光注射器、避光延長管和專用的過濾器，使用單獨(dú)的靜脈通道,不可與其他藥物混用。

（4）使用前物品準(zhǔn)備：在靜脈輸液前準(zhǔn)備好搶救物品并配置好搶救藥品：腎上腺素、地塞米松/甲強(qiáng)龍、生理鹽水、呼吸囊、氣管插管、負(fù)壓吸引裝置等搶救用物。

（5）輸液速度：為了減輕輸液反應(yīng)和觀察患者對Myozyme的耐受性，滴注速度宜先慢再緩慢加速，輸注速度為1 mg/（kg.h） 30 min→3 mg/（kg.h） 30 min→5 mg/（kg.h） 30 min→7 mg/（kg.h），共3.5～4 h用完但整個(gè)輸液過程不得少于4 h，可選用輸液泵和微量注射推泵保證速度的準(zhǔn)確性。

（6）病情觀察：注射過程要專人負(fù)責(zé)全程監(jiān)控?；颊哂栊碾?、血壓、血氧飽和度監(jiān)測、輸注前測量體溫，有發(fā)熱則暫停使用。輸注過程中每30 min監(jiān)測血壓和體溫，密切觀察患者有無出現(xiàn)畏寒、頭痛、皮膚瘙癢、皮疹、風(fēng)疹、呼吸困難等過敏或超敏反應(yīng)，以保證患者出現(xiàn)不良反應(yīng)能及時(shí)、有效地處理。

本研究觀察α葡萄糖苷酶替代治療青年型糖原貯積癥Ⅱ型中通過以上措施及管理未見明顯的輸注不良反應(yīng)，安全性高。酶替代治療是目前效果最顯著的治療方法提高了患者生存質(zhì)量，給糖原累積病Ⅱ患者帶來了福音。Pompe病國外使用酶替代治療報(bào)道頗多，國內(nèi)尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。希望通過本研究能為應(yīng)用Myozyme酶替代治療尤其是兒童治療中提供指導(dǎo)和參考依據(jù)。

[1] Martiniuk F, Chen A, Mack A, et al. Carrier frequency for glycogen storage disease type II in New York and estimates of affected individuals born with the disease[J]. Am J Med Genet,1998,79(1):69-72.

[2] Turaca L T, de Faria D O, Kyosen S O, et al. Novel GAA mutations in patients with Pompe disease[J]. Gene,2015,561(1):124-131.

[3] 楊 娟,馮偉勛,操基清.等. Myozyme對一例依賴呼吸機(jī)輔助通氣的晚發(fā)型糖原貯積?、蛐突颊忒熜а芯縖J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志, 2014,14(5): 411-415.

本文編輯：蘇日力嘎

R587.105

B

ISSN.2096-2479.2017.14.131.02

李素萍，主管護(hù)師，研究方向：新生兒及兒童重癥護(hù)理

李智英，副主任護(hù)師