張繼萬，周建麗，張曉芳，隆 莉，吳 剛

Peg-IFN-α2a聯(lián)合肝復(fù)樂膠囊對(duì)HbeAg陽性慢性乙型肝炎抗肝纖維化的療效

張繼萬1，周建麗2，張曉芳3，隆 莉3，吳 剛4

目的 探討Peg-IFN-α2a (pegylated interferon α2a)聯(lián)合肝復(fù)樂膠囊對(duì)HbeAg陽性慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者肝纖維化指標(biāo)的影響及抗病毒療效。方法 108例HbeAg陽性CHB患者來源于2013-03至2016-02我院感染科門診。按照不同治療方案分成兩組，A組：Peg-IFN-α2a聯(lián)合肝復(fù)樂膠囊治療組(n=56)；B組：Peg-IFN-α2a治療組(n=52)；療程48周。收集患者治療全程HBV DNA水平、肝功能、肝纖維化血清標(biāo)志物及FibroScan等臨床指標(biāo)。比較各組治療前后及兩組間上述指標(biāo)差異。結(jié)果 A組患者經(jīng)治療48周后HBV DNA水平(LOG10 copies/ml)由6.78±1.36下降至2.36±0.42；B組患者HBV DNA水平由6.54±1.25下降至2.43±0.37。A組經(jīng)治療48周后ALT水平由(106.62±36.74)U/L下降至(33.22±8.75)U/L；B組ALT水平由(113.57±40.29) U/L下降至(40.64±11.37) U/L。兩組患者HBV DNA水平及ALT水平均較基線時(shí)均明顯下降(P<0.01)。兩組經(jīng)治療48周后血清透明質(zhì)酸(hyaluronic acid, HA)、層粘連蛋白(laminin, LN)、三型前膠原N端肽(three former type collagen n-terminal peptide, PⅢP)和Ⅳ型膠原(type Ⅳ collagen, CⅣ)水平較基線時(shí)均明顯下降(P<0.01)。治療終點(diǎn)時(shí)A組患者血清HA、LN 、PⅢP和CⅣ水平均顯著低于B組水平(P<0.05)。A組患者經(jīng)治療48周后Fibroscan值(12.78±3.32) kPa下降至(7.43±2.21)kPa；B組患者Fibroscan值由(13.34±3.35)kPa下降至(9.24±2.06)kPa。兩組患者經(jīng)治療后Fibroscan值較基線時(shí)均明顯下降(P<0.01)。治療終點(diǎn)時(shí)A組患者Fibroscan值顯著低于B組(P<0.05)。結(jié)論 Peg-IFN-α2a聯(lián)合肝復(fù)樂膠囊可以更好地改善HbeAg陽性CHB患者肝纖維化指標(biāo)。

Peg-IFN-α2b，肝復(fù)樂膠囊，慢性乙肝肝炎，肝纖維化

如何改善肝纖維化是慢性乙型肝炎(chronic hepationtis B,CHB)治療的關(guān)鍵。眾所周知，長期抑制病毒復(fù)制可以改善肝纖維化[1,2]。Peg-IFN-α2a及核苷(酸)類似物(NAs)均具有良好的抑制HBV復(fù)制作用。近年來，肝復(fù)樂膠囊也被證實(shí)有抗肝纖維化作用[3]。聯(lián)合使用Peg-IFN-α2a及肝復(fù)樂膠囊是否具有更好的抗肝纖維化作用尚無報(bào)道。本研究通過分析108例CHB患者接受Peg-IFN-α2a聯(lián)合肝復(fù)樂膠囊的治療情況，旨在為臨床研究提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 108例HbeAg陽性CHB患者來源于2013-03至2016-02武警四川總隊(duì)醫(yī)院感染科門診。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)HBsAg陽性>6個(gè)月，HbeAg陽性，HBV DNA≥105copies/ml；ALT≥2×ULN，TBIL <34.1 μmol/L；(2)影像學(xué)提示存在肝纖維化；(3)Fibroscan值≥9.4 kPa[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并HAV、HCV、HEV感染者；(2)肝硬化、肝衰竭及肝癌者；(3)有干擾素禁忌證者；(4)合并酒精、藥物等其他原因引起肝臟炎性反應(yīng)者。按照不同治療方案分成兩組：A組，Peg-IFN-α2a聯(lián)合肝復(fù)樂膠囊治療組(n=56)；B組，Peg-IFN-α2a治療組(n=52)。

1.2 方法 A組：肝復(fù)樂膠囊(國藥準(zhǔn)字Z20060389，康普藥業(yè)股份有限公司)，口服，6粒，3次/d。派羅欣[國藥準(zhǔn)字J20040039，瑞士巴塞爾豪夫邁.羅氏有限公司生產(chǎn)(上海羅氏分裝)]，180 μg，皮下注射，每周1次。B組：派羅欣，180 μg，皮下注射，每周1次。療程均為48周。

1.3 血清標(biāo)本及臨床資料收集 以首次治療時(shí)間為基線，收集治療全程肝腎功能、HBV DNA水平(HBV DNA檢測下限為5 E+02 copies/ml)、血常規(guī)及B超等臨床指標(biāo)。從基線起每3個(gè)月抽取患者空腹EDTA抗凝外周靜脈血3 ml, 2000 r/min，離心15 min, 分離血清及血細(xì)胞, 于-80 ℃保存待檢。從基線起所有患者每3個(gè)月進(jìn)行1次瞬時(shí)彈性掃描(FibroScan)檢測肝臟硬度。FibroScan儀由法國Echosens公司生產(chǎn)。 血清肝纖維化指標(biāo)水平檢測：透明質(zhì)酸(hyaluronic acid, HA)、層粘連蛋白(laminin, LN)、三型前膠原N端肽(three former type collagen n-terminal peptide, PⅢP)和Ⅳ型膠原(type Ⅳ collagen, CⅣ)水平采用ELISA法檢測，檢測試劑盒購自美國BP公司，嚴(yán)格按照試劑盒要求操作。為了避免血清保存時(shí)間過長導(dǎo)致檢測結(jié)果不準(zhǔn)確，每6個(gè)月檢測一批。

2 結(jié) 果

2.1 基線情況 兩組患者間年齡及性別構(gòu)成均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；€時(shí)兩組患者間HBV DNA定量、ALT、TBIL、Fibroscan值及肝纖維化指標(biāo)HA、LN、PⅢP、CⅣ間均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

項(xiàng)目A組(n=56)B組(n=52)年齡(y)38.36±9.6340.42±10.64男性(n;%)43(76.78)38(73.08)HBVDNA(LOG10copies/ml)6.78±1.366.54±1.25ALT(U/L)106.62±36.74113.57±40.29TBIL(μmol/L)26.24±7.3624.75±7.43HA(ng/ml)275.63±76.27280.34±81.63LN(ng/ml)287.71±67.35279.63±70.52PⅢP(pg/ml)119.23±46.67127.54±42.43CⅣ(ng/ml)143.68±41.2139.54±39.67Fibroscan值(Kpa)12.78±5.0613.34±6.23

注：A組為Peg-IFIV-α2a聯(lián)合肝復(fù)樂膠囊治療組，B組為Peg-IFN-α2a治療組

2.2 抗病毒應(yīng)答情況 A組經(jīng)治療48周后HBV DNA水平(LOG10 copies/ml)由(6.78±1.36)下降至(2.36±0.42)；B組HBV DNA水平由(6.54±1.25)下降至(2.43±0.37)。A組經(jīng)治療48周后ALT水平由(106.62±36.74)U/L下降至(33.22±8.75)U/L；B組ALT水平由(113.57±40.29 )U/L下降至(40.64±11.37) U/L。兩組HBV DNA水平及ALT水平均較基線時(shí)均明顯下降(P<0.01)，兩組間下降幅度對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1，2)。

2.3 對(duì)血清肝纖維化指標(biāo)的影響 兩組患者經(jīng)治療48周后血清HA、LN 、PⅢP和CⅣ水平較基線時(shí)均明顯下降(P<0.01)。治療終點(diǎn)時(shí)A組HA、LN 、PⅢP和CⅣ水平均顯著低于B組水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組HbeAg陽性CHB患者治療前后肝纖維化水平比較 ±s)

注：A組為Peg-IFIV-α2a聯(lián)合肝復(fù)樂膠囊治療組，B組為Peg-IFN-α2a治療組，與基線比較，①P<0.01；與B組比較，②P<0.05

圖1 兩組HbeAg陽性CHB患者

圖2 兩組HbeAg陽性CHB患者ALT下降情況

2.4 對(duì)肝臟硬度的影響 A組經(jīng)治療48周后Fibroscan值由(12.78±3.32)kPa下降至(7.43±2.21)kPa；B組Fibroscan值由(13.34±3.35)kPa下降至(9.24±2.06)kPa。兩組患者經(jīng)治療后Fibroscan值較基線時(shí)均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療終點(diǎn)時(shí)A組Fibroscan值顯著低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，圖3)。

圖3 兩組HbeAg陽性CHB患者

3 討 論

目前，雖然已證實(shí)使用核苷(酸)類似物長期抑制HBV復(fù)制可以改善肝纖維化，但仍有相當(dāng)一部分患者不能取得良好效果[5]，這與HBV相關(guān)肝纖維化發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，而核苷(酸)類似物作用靶點(diǎn)單一有關(guān)[6]。中成藥具有成分復(fù)雜、作用靶點(diǎn)多、配伍合理等優(yōu)點(diǎn)，具有較好的抗肝纖維化作用[7]。近年來，抗病毒治療聯(lián)合抗肝纖維化中成藥被廣泛用于臨床治療HBV相關(guān)肝纖維化。Peg-IFN-α2a具有良好的抗HBV作用，為各大指南推薦治療CHB的一線用藥；肝復(fù)樂膠囊對(duì)HBV相關(guān)肝纖維化也有較好療效[3]。所以本文觀察了兩者聯(lián)合治療HBV相關(guān)肝纖維化的臨床療效。

本研究共收集108例CHB患者入組，兩組患者年齡及性別構(gòu)成均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；€時(shí)兩組患者間HBV DNA定量、ALT、TBIL、肝纖維化指標(biāo)及Fibroscan值間均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示患者基線情況具有可比性。所有患者肝纖維化血清標(biāo)志物均升高，F(xiàn)ibroscan值≥9.4 kPa，提示均存在肝纖維化[4]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療48周后聯(lián)合治療及單藥治療患者的HBV DNA定量及ALT水平較基線時(shí)均明顯下降，兩組間下降幅度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示2種治療方案均具有良好的抗病毒作用，隨著HBV DNA的下降，也均可以取得滿意的生化應(yīng)答。肝復(fù)樂膠囊的使用并不會(huì)對(duì)Peg-IFN-α2a的抗病毒作用造成影響。

本研究在肝纖維化方面選取了HA、LN 、PⅢP、CⅣ為血清肝纖維化標(biāo)志物，同時(shí)采用Fibroscan值反應(yīng)肝臟硬度。HA、LN、PⅢP、CⅣ是臨床上衡量纖維化重要的重要指標(biāo)[8]。以上5項(xiàng)指標(biāo)間的聯(lián)合檢測有助于評(píng)價(jià)肝纖維化程度以及療效的評(píng)價(jià)。趙紅等[9]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ibroscan值與HA水平的聯(lián)合檢測有利于提供肝纖維化的早期診斷率。楊素芳[10]則應(yīng)用了透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、ⅡⅤ型膠原(PCIV)和脯肽酶(PLD)四種指標(biāo)來評(píng)價(jià)肝蘇顆粒治療慢性乙型肝炎肝纖維化。Fibroscan是近年來用于檢測肝臟硬度的一種成熟的無創(chuàng)性檢查，在無膽紅素升高的情況下，能夠比較準(zhǔn)確地識(shí)別出輕度肝纖維化和進(jìn)展性肝纖維化或早期肝硬化[11]。本研究入組的患者TBIL均在34.1 μmol/L以下，故Fibroscan值的變化可以良好的反應(yīng)患者肝纖維化程度的變化情況。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療48周后聯(lián)合治療及單藥治療患者的血清HA、LN 、PⅢP和CⅣ水平以及Fibroscan值較基線時(shí)均明顯下降。治療終點(diǎn)時(shí)聯(lián)合治療組患者HA、LN 、PⅢP和CⅣ水平以及Fibroscan值均顯著低于單藥治療組水平。肝復(fù)樂膠囊屬純中藥藥物，健脾理氣、化瘀軟堅(jiān)、清熱解毒。適用于肝癌、肝硬化、肝腹水等肝病。梁志偉[3]發(fā)現(xiàn)肝復(fù)樂膠囊可改善慢性乙型肝炎肝纖維化程度，賀新春[12]進(jìn)一步證明了肝復(fù)樂膠囊對(duì)肝硬化患者也具有良好的臨床效果。所以筆者聯(lián)合使用者2種藥物取得了比單用抗病毒治療更好的改善肝纖維化作用。

總之，Peg-IFN-α2a聯(lián)合肝復(fù)樂膠囊可以更好地改善HbeAg陽性CHB患者肝纖維化指標(biāo)。

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(2016-10-08收稿 2016-12-20修回)

(責(zé)任編輯 岳建華)

Anti-liver fibrosis effect of pegylated interferon α2b combined with Ganfule capsules on patients with HbeAg postive CHB,China

ZHANG Jiwan1,ZHOU Jianli2,ZHANG Xiaofang3,LONG Li3,and WU Gang4.

1.Division of Medical Affairs，2.Administrative Office, 3.Department of Infectious Diseases，Sichuan Provincial Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Force,Leshan 614000,China; 4.Department of Infectious Diseases, the Affiliated Hospital of Southwest Medical University, luzhou 646000,China

Objective To investigate the anti-liver fibrosis effect of pegylated interferon α2a(Peg-IFN-α2a) combined with Ganfule capsules on patients with HbeAg postive chronic hepatitis B(CHB).Methods 108 patients with HbeAg postive CHB were divided into two groups. Patients in group A(n=56) were treated with Peg-IFN-α2a and Ganfule capsules, while patients in group B(n=52) were treated with Peg-IFN-α2a alone. The course of treatment of the two groups was 48 weeks. The liver function, HBV DNA level, serum marker of liver fibrosis and Fibroscan score over the 48 weeks were collected and analyzed. ELISA method was performed to measure the level of serum hyaluronic acid (HA), laminin (LN), procollagen Ⅲ N-terminal peptide (PⅢP), and type Ⅳ collagen (CⅣ).Results At the 48 th week, the level of HBV DNA (LOG10 copies/ml) was decreased from (6.78±1.36 )to (2.36±0.42 ) in group A and from( 6.54±1.25 )to( 2.43±0.37)in group B. The level of ALT was decreased from(106.62±36.74)U/L to (33.22±8.75)U/L group A and that from(113.57±40.29)U/L to(40.64±11.37)U/L group B. The level of HBV DNA and ALT in both groups was significantly decreased compared with the level at baseline (P<0.01). The level of serum HA, LN, PⅢP and CⅣ in both groups was also significantly decreased (P<0.01). Furthermore, the levels of serum HA, LN, PⅢP and CⅣ at the 48 th week were significantly lower in group A (P<0.05). The Fibroscan score of group A were decreased from(12.78±3.32)Kpa to(7.43±2.21)Kpa and that of group B from (13.34±3.35)kPa to(9.24±2.06)kPa. The Fibroscan scores in both groups were significantly decreased compared with the level at baseline (P<0.01).Also, Fibroscan scores at the 48th week were significant lower in group A than in group B(P<0.05).Conclusions The combination of Peg-IFN-α2a with Ganfule capsules can more effectively improve liver fibrosis of patients with HbeAg postive CHB.

pegylated interferon α2a; Ganfule capsules; chronic hepatitis B; liver fibrosis

四川省衛(wèi)生廳基金資助項(xiàng)目(120326)

張繼萬，本科學(xué)歷，主任醫(yī)師。

614000 樂山，武警四川總隊(duì)醫(yī)院：1.醫(yī)務(wù)處，2.院辦，3.感染科；4.646000 瀘州，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染科

吳 剛，E-mail:wuganglz2008@sina.com

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