袁 媛，錢朝霞，李文濤

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院放射科，上海200030；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院介入治療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

CT引導(dǎo)下直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)冷凍消融治療的研究

袁 媛1，錢朝霞1，李文濤2

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院放射科，上海200030；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院介入治療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

背景與目的：結(jié)直腸癌的局部復(fù)發(fā)是接受根治性手術(shù)切除的患者治療失敗的主要原因之一。該研究旨在探索直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)冷凍消融治療的可行性、安全性及有效性。方法：2013年10月—2015年1月共入組22例直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者，行27次冷凍消融術(shù)，術(shù)后隨訪12～32個(gè)月。治療后影像學(xué)隨訪采用盆腔增強(qiáng)CT或MRI。統(tǒng)計(jì)技術(shù)成功率、并發(fā)癥發(fā)生及處理情況、1年內(nèi)靶病灶局部控制率，比較術(shù)前、術(shù)后患者疼痛評(píng)分。結(jié)果：該組研究技術(shù)成功率為100%，主要并發(fā)癥發(fā)生率為18.5%，包括小便困難、患側(cè)肌力下降、膿腫形成、重度組織凍傷。術(shù)后1年內(nèi)靶病灶局部控制率為72.7%，局部病灶進(jìn)展時(shí)間為(11.1±4.3)個(gè)月。患者術(shù)前與術(shù)后第3天進(jìn)行數(shù)字疼痛評(píng)分(numerical rating scale，NRS)，術(shù)前與術(shù)后6個(gè)月NRS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；術(shù)前與術(shù)后12個(gè)月NRS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.854)。結(jié)論：CT引導(dǎo)下冷凍消融作為一種治療直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)的新方法，安全可行，靶病灶局控率高，短期內(nèi)疼痛緩解明顯。

直腸癌；局部復(fù)發(fā)；冷凍消融

2015年國(guó)家癌癥中心首次發(fā)布的我國(guó)居民癌癥現(xiàn)患數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌5年患病率躍居第2位［1］。目前，結(jié)直腸癌5年生存率約為60%，約有一半的患者死于腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。結(jié)直腸癌的局部復(fù)發(fā)是接受根治性手術(shù)切除的患者治療失敗的主要原因之一，10%～25%最終將出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)［2］。直腸癌局部復(fù)發(fā)的治療為結(jié)直腸癌治療的難點(diǎn)，治療效果相對(duì)較差。手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)高，并發(fā)癥及死亡率高；放療對(duì)出血和疼痛癥狀有一定改善，但對(duì)其他癥狀的控制作用非常有限；化療主要作為一種姑息性治療手段或放療增敏劑。本研究為直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)冷凍消融治療的前瞻性研究，旨在探索其可行性、安全性及有效性，有望為直腸癌根治術(shù)后的局部復(fù)發(fā)提供一種新的治療方法。

1 資料和方法

1.1 患者選擇

本研究經(jīng)每位患者知情同意。入組標(biāo)準(zhǔn)：① 直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)病理診斷明確；② 術(shù)后二線化療及放療失??；③ 年齡18～75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 病灶緊鄰膀胱或腸道空腔臟器，病灶位于皮下或已侵犯皮膚；② 血小板少于75×109個(gè)/L或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值大于1.5；③ 重要臟器功能衰竭。

1.2 治療過(guò)程

患者直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)門診或住院經(jīng)CT(購(gòu)自荷蘭Philips公司，64排)引導(dǎo)下穿刺活檢明確病理診斷，在完善相關(guān)檢查、排除手術(shù)禁忌后，行CT引導(dǎo)下冷凍消融術(shù)。冷凍針型號(hào)(Cryo-Hit，GALIL MEDICAL，17G)，術(shù)中采用氬氣制冷，冷凍中心區(qū)域溫度可達(dá)-140 ℃，單針的制冷范圍為長(zhǎng)4 cm、最大徑2.5 cm的橢球形，均經(jīng)歷2次凍-融循環(huán)。若盆腔病灶靠近膀胱，術(shù)前插導(dǎo)尿管排空膀胱；若盆腔病灶與鄰近腸道難分辨，術(shù)前4 h口服復(fù)方泛影葡胺針6支(76%×20 mL)顯示腸道。保證冰球覆蓋范圍超過(guò)病灶邊緣0.5 cm或完全覆蓋病灶。

1.3 隨訪與評(píng)估

統(tǒng)計(jì)技術(shù)成功率、并發(fā)癥發(fā)生率，記錄術(shù)前及術(shù)后患者數(shù)字疼痛評(píng)分(numerical rating scale，NRS)。治療后影像學(xué)隨訪采用盆腔增強(qiáng)CT或MRI檢查，術(shù)后的前3個(gè)月至少隨訪1次，以后每3個(gè)月1次。術(shù)后療效評(píng)估采用修訂的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，局部療效采用靶病灶局部控制率和局部病灶無(wú)進(jìn)展期兩個(gè)指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0分析軟件，術(shù)前、術(shù)后NRS值的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者資料

2013年10月—2015年1月共入組22例直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者，其中男性13例，女性9例，年齡范圍41～75歲，平均(58±8.9)歲。入組患者均經(jīng)CT引導(dǎo)下穿刺活檢明確病理診斷，病灶大小(4.2±1.1) cm。在22例患者中，骶前復(fù)發(fā)15例，側(cè)方復(fù)發(fā)5例，會(huì)陰復(fù)發(fā)2例。19例(86%)患者具有明顯的自覺癥狀，包括骶前疼痛、會(huì)陰部墜脹或疼痛、下肢疼痛或麻木感、里急后重感、排尿困難和血尿等(表1)。

表1 直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)的癥狀Tab. 1 Symptoms of local recurrence after radical resection of rectal carcinoma

2.2 治療及并發(fā)癥情況

2013年10月—2015年1月共22例直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者，行27次冷凍消融，5例患者行2次盆腔冷凍消融術(shù)。本組研究技術(shù)成功率為100%，主要并發(fā)癥發(fā)生率為18.5%(5/27)，包括小便困難、患側(cè)肌力下降、骶前膿腫和重度組織凍傷。2例小便困難膀胱區(qū)熱敷無(wú)效后予以導(dǎo)尿，導(dǎo)尿管均在術(shù)后3天內(nèi)拔除。1例術(shù)后患側(cè)下肢肌力由4級(jí)降為2級(jí)，予以甘露醇脫水、彌可?？诜I(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，術(shù)后1個(gè)月隨訪肌力基本恢復(fù)。1例骶前膿腫予以膿腫引流、每天2次甲硝唑沖洗及抗生素靜脈滴注，術(shù)后2周膿腔消失。1例Ⅳ°局部?jī)鰝?，予以清?chuàng)、切除壞死組織、沖洗創(chuàng)面，后分次臀大肌填充、植皮修復(fù)(圖1)。

圖1 Ⅳ°局部?jī)鰝捌涮幚鞦ig. 1 Ⅳ°local frostbite and its managements

2.3 隨訪評(píng)估

患者隨訪從末次盆腔腫瘤冷凍消融術(shù)后第1天開始至患者死亡或最后1次隨訪，共隨訪12～32個(gè)月，平均(18.0±5.8)個(gè)月。術(shù)前、術(shù)后3天、術(shù)后6個(gè)月和術(shù)后12個(gè)月NRS分別為(4.3±2.4)、(1.4±1.2)、(2.7±1.9)和(4.5±2.7)分?；颊咝g(shù)前與術(shù)后第3天NRS疼痛評(píng)分，術(shù)前與術(shù)后6個(gè)月NRS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；術(shù)前與術(shù)后12個(gè)月NRS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.854)。術(shù)后1年內(nèi)靶病灶局部控制率為72.7%，局部病灶進(jìn)展時(shí)間為(11.1±4.3)個(gè)月(圖2)。

圖2 局部病灶進(jìn)展時(shí)間Fig. 2 Time to progression of local lesion

3 討 論

直腸癌的局部復(fù)發(fā)定義為發(fā)生在小骨盆內(nèi)的任何直腸癌的復(fù)發(fā)。目前直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的分類尚未有準(zhǔn)確地定義及界定，僅有荷蘭的一個(gè)前瞻性臨床研究［3］的后續(xù)隨訪分析對(duì)局部復(fù)發(fā)進(jìn)行了較為明確的分類，也是目前應(yīng)用最廣泛的分類方法，研究根據(jù)隨訪影像學(xué)復(fù)發(fā)位置將局部復(fù)發(fā)分為骶前復(fù)發(fā)、前方復(fù)發(fā)、吻合口復(fù)發(fā)、側(cè)方復(fù)發(fā)和會(huì)陰復(fù)發(fā)5種類型。直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)初期缺乏特異癥狀，多數(shù)患者無(wú)明顯不適。局部復(fù)發(fā)的診斷強(qiáng)調(diào)規(guī)律的定期隨訪，在一項(xiàng)671例患者的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，70%的局部復(fù)發(fā)是在術(shù)后常規(guī)隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的［4］。局部復(fù)發(fā)嚴(yán)重影響直腸癌患者的生活質(zhì)量和生存期，其治療為結(jié)直腸癌治療的難點(diǎn)，治療效果相對(duì)較差。手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)高，并發(fā)癥及死亡率高；放療對(duì)出血和疼痛癥狀有一定改善，但對(duì)其他癥狀的控制作用非常有限；化療主要作為一種姑息性治療手段或放療增敏劑。

冷凍消融又稱冷凍療法或冷凍外科。其原理為探針穿刺腫瘤后首先迅速降溫(核心溫度可達(dá)-160～-196 ℃)形成冰球，維持一段時(shí)間后再快速升溫，此一降一升為1個(gè)循環(huán)，如此經(jīng)過(guò)幾個(gè)循環(huán)反復(fù)凍融使腫瘤區(qū)域壞死。降溫后細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外迅速形成冰晶，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫水、破裂；同時(shí)，冷凍使微血管收縮、血流減慢、微血栓形成，阻斷血流，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞缺血壞死。

目前，應(yīng)用較為廣泛的冷凍系統(tǒng)多基于氬氣制冷，主要有Cryohit和Cryocare兩種系統(tǒng)，可允許放置1～15個(gè)直徑1.5～2.4 mm的冷凍探針。每個(gè)探針通過(guò)冷凍-融化-冷凍模式達(dá)到所在區(qū)域的腫瘤壞死，治療過(guò)程中通過(guò)B超、CT或MRI的介導(dǎo)，腫瘤組織內(nèi)形成的冰球清晰可見，使消融區(qū)域與周圍組織之間形成鮮明的邊界［5］。當(dāng)腫瘤靠近重要組織臟器，由于冰球?qū)χ車M織結(jié)構(gòu)的損傷可限制在其最外側(cè)邊界的3～7 mm內(nèi)［6］，操作者可據(jù)此最大限度地滅活腫瘤病灶同時(shí)不損及周圍重要組織臟器。冷凍治療中冰球明確的可見性顯著增加了操作安全性及術(shù)者信心，使其應(yīng)用日益廣泛。國(guó)際上，在2000年冷凍消融首先應(yīng)用于前列腺癌的治療［7］，后來(lái)逐漸擴(kuò)展到肝、肺、腎、乳腺、子宮、卵巢、骨、皮膚與各種軟組織的良惡性腫瘤。直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)冷凍消融治療的研究報(bào)道很少，分析原因可能有：① 盆腔結(jié)構(gòu)復(fù)雜，腸管、輸尿管、膀胱、子宮和神經(jīng)等組織臟器的干擾使得治療風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高；② 即使有少量報(bào)道，但缺乏長(zhǎng)期的隨訪及有效的分析，療效不能肯定，使治療者信心不足。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，盆腔腫瘤冷凍消融的并發(fā)癥有疼痛、出血、血小板降低、腸穿孔、腸梗阻、膀胱損傷、神經(jīng)損傷、組織凍傷和冷休克等，其中，冷休克為最嚴(yán)重的并發(fā)癥，主要由于腫瘤消融、大量炎癥因子釋放入血造成［8］。

在前期工作中，本中心對(duì)部分直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者進(jìn)行射頻消融治療，發(fā)現(xiàn)患者的耐受性較差，可能是相比冷刺激而言神經(jīng)對(duì)熱刺激更為敏感；此外，由于缺乏明確的消融邊界，為避免累及周圍重要組織器官，在治療過(guò)程中較為保守。而CT引導(dǎo)下冷凍消融明確的低密度邊界，可以通過(guò)逐漸增大冷凍功率、降低神經(jīng)的敏感性從而提高患者的耐受性。為此，我們進(jìn)行了本前瞻性研究，探索直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)冷凍消融治療的可行性、安全性及有效性，以期為其提供一種新的治療方法。本組研究技術(shù)成功率為100%，主要并發(fā)癥發(fā)生率為18.5%，無(wú)圍手術(shù)期死亡發(fā)生。本研究最嚴(yán)重的并發(fā)癥為1例Ⅳ°局部?jī)鰝?，通過(guò)清創(chuàng)、創(chuàng)面沖洗、切除壞死組織，然后分次臀大肌填充、植皮完成最終修復(fù)。分析原因，盡管我們按照一般標(biāo)準(zhǔn)即冷凍范圍超過(guò)腫瘤10 mm，但由于病灶較靠近皮膚，缺乏肌肉組織的保護(hù)，而脂肪組織對(duì)低溫的耐受較差，易發(fā)生脂肪溶解。本研究術(shù)后患者短期內(nèi)疼痛緩解明顯，術(shù)前與術(shù)后第3天NRS，術(shù)前與術(shù)后6個(gè)月NRS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，患者口服鎮(zhèn)痛劑劑量明顯減少。冷凍消融對(duì)疼痛的緩解作用在骨腫瘤報(bào)道較多［9］。術(shù)后1年內(nèi)靶病灶局部控制率為72.7%，局部病灶進(jìn)展時(shí)間為(11.1±4.3)個(gè)月。目前尚無(wú)直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)冷凍消融治療的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，僅有徐克成等［10］報(bào)道的6例復(fù)發(fā)性Ⅲ期直腸肛管癌冷凍-I125粒子治療情況，且取得較好的近期療效，3例生存2年以上，1例已無(wú)病生存41個(gè)月。也有研究者認(rèn)為，冷凍聯(lián)合經(jīng)動(dòng)脈區(qū)域化療、I125粒子植入、腹腔熱灌注化療等可能會(huì)有更好的療效。

綜上，直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)的冷凍消融治療患者耐受性良好，安全性高；短期內(nèi)可以明顯緩解疼痛癥狀，提高生活質(zhì)量。靶病灶的1年局部控制率較高，相關(guān)的聯(lián)合治療研究及長(zhǎng)期隨訪有待開展。

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CT guided cryoablation in local recurrence after radical resection of the rectal carcinoma

YUAN

Yuan1, QIAN Zhaoxia1, LI Wentao2(1. Department of Radiology, the International Peace Maternity & Child Health Hospital , Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200030, China; 2. Department of Interventional Radiology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

Background and purpose: The local recurrence is one of the main causes of treatment failure for rectal carcinomas after radical resection. This study aimed to investigate the feasibility, safety, and efficacy of CT guided cryoablation in local recurrence after radical resection of rectal carcinomas. Methods: From Oct. 2013 to Jan. 2015, a total of 22 patients were enrolled in this study, and a follow-up of 12-32 months were performed. The image follow-up was by contrast-enhanced CT or MRI of pelvic. The technical success rate, complications and managements, and 1-year local control rate were recorded. The degree of pain between preablation and postablation was compared by scores of numerical rating scale (NRS). Results: The technical success rate was 100%. The main complication rate was 18.5%, including dysuresia, muscle strength decreased of af f ected side, abscess formation, severe frostbite. The 1-year local control rate was 72.7%, and the time to progression of local lesion were (11.1±4.3) months. Scores of NRS had signif i cant dif f erence between preablation and 3-day postablation, and preablation and 6-month postablation (P＜0.05). There was no signif i cant dif f erence between preablation and 12-month postablation (P=0.854). Conclusion: CT-guided cryoablation as a new method for local recurrence after radical resection of rectal carcinomas was safe and feasible, which had high rate of local control, and relieved pain obviously for a period of time.

Rectal carcinoma; Local recurrence; Cryoablation

LI Wentao E-mail: liwentao98@126.com

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.02.010

R735.3+7

A

1007-3639(2017)02-0140-05

2016-09-15

2016-12-28）

李文濤 E-mail：liwentao98@126.com