吳 維，崔培元，魯 正，吳 華，甘懷勇，余美玲

1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院肝膽外科，安徽 蚌埠 233000；2.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科，安徽 蚌埠 233000；3.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，安徽 蚌埠 233000

SRC pY416在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)與臨床相關(guān)參數(shù)及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

吳 維1，崔培元1，魯 正1，吳 華1，甘懷勇2，余美玲3

1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院肝膽外科，安徽 蚌埠 233000；2.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科，安徽 蚌埠 233000；3.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，安徽 蚌埠 233000

背景與目的：肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常見的惡性腫瘤之一，肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是影響其中期生存率的主要因素，因此，轉(zhuǎn)移標(biāo)志物的尋找至關(guān)重要。該研究探討HCC中肉瘤酪氨酸激酶磷酸化Tyr416(tyrosine kinase phosphorylation Tyr416 of sarcoma，SRC pY416)的表達(dá)與臨床相關(guān)參數(shù)及肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。方法：采用免疫組織化學(xué)法和蛋白［質(zhì)］印跡法(Western blot)檢測112例HCC組織、40例相應(yīng)癌旁正常肝臟組織中SRC pY416的表達(dá)，化學(xué)發(fā)光法檢測患者乙型肝炎病毒DNA(hepatitis B virus-DNA，HBV-NDA)和甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)，隨訪12個(gè)月，分析SRC pY416與HCC患者臨床相關(guān)參數(shù)及預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果：SRC pY416在HCC組織中的表達(dá)(65.40±15.69)均高于癌旁正常肝臟組織(11.25±2.73，P＜0.001)。SRC pY416的表達(dá)與患者年齡、肝硬化、包膜完整、分化程度、HBV-NDA及AFP均存在相關(guān)性(P＜0.01)。單因素分析顯示，HCC患者術(shù)后12個(gè)月肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與患者年齡、AFP表達(dá)、分化程度、是否攜帶HBV及SRC pY416蛋白表達(dá)有關(guān)(P＜0.01)，多因素分析顯示，SRC pY416蛋白表達(dá)是HCC患者12個(gè)月肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論：SRC pY416可能在HCC轉(zhuǎn)移中起重要作用，有望成為HCC肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的分子標(biāo)志物。

肝腫瘤；肝細(xì)胞癌；肉瘤酪氨酸激酶磷酸化Tyr416

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全球最常見的肝癌類型，每年有56萬新發(fā)肝癌病例，死亡率高［1］。肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是影響HCC術(shù)后生存的主要原因［2］。因此，尋找轉(zhuǎn)移標(biāo)志物對(duì)肝癌患者的生存和靶向治療具有重要意義。肉瘤(sarcoma，SRC)是最早報(bào)道的癌基因，不同位點(diǎn)的磷酸化調(diào)節(jié)SRC失活和激活，在肉瘤絡(luò)氨酸激酶磷酸化Tyr416(tyrosine kinase phosphorylation Tyr416 of sarcoma，SRC pY416)中SRC被激活，SRC激活后啟動(dòng)信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、黏附、遷移及侵襲，參與各種類型的腫瘤進(jìn)展［3］。但HCC中SRC pY416的表達(dá)與臨床參數(shù)及術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移間的關(guān)系尚未見報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用免疫組織化學(xué)法和蛋白［質(zhì)］印跡法(Western blot)檢測HCC組織中SRC pY416蛋白的表達(dá)，評(píng)估SRC pY416在HCC癌組織及癌旁正常肝組織中表達(dá)的差異，并分析SRC pY416與HCC患者臨床學(xué)參數(shù)及術(shù)后肝內(nèi)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系。為尋找HCC早期肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的分子標(biāo)志物及為HCC術(shù)后的分子靶向治療提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2013年3月—2015年6月蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院肝膽外科存檔的112例有嚴(yán)格手術(shù)指征、且行手術(shù)切除的HCC患者的癌組織及其相應(yīng)的癌旁正常肝組織標(biāo)本。其中男性82例，女性30例，年齡26～72歲，中位年齡54歲。伴有肝硬化102例，無肝硬化10例；腫瘤有完整包膜者10例，無完整包膜者102例；HBsAg陽性88例，陰性24例；甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)小于20 ng/mL者52例，20～399 ng/mL者18例，大于等于400 ng/mL者42例；低分化26例，中分化78例，高分化8例；隨訪12個(gè)月肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者42例，無肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者70例。癌旁組織定義為距離肝癌病灶2 cm的正常肝組織。病例均經(jīng)手術(shù)和病理確診，術(shù)前均未接受放療、化療和免疫治療等相關(guān)治療。有完整臨床及病理資料。所有標(biāo)本均分成2份，1份經(jīng)4%甲醛溶液固定，常規(guī)石蠟包埋；1份放置于-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。?biāo)本收集過程有蚌埠醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)監(jiān)督，符合赫爾辛基宣言，所有患者均知情同意。所有病例隨訪12個(gè)月，肝動(dòng)脈造影、肝臟CT和B超確診肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶。手術(shù)后均進(jìn)行常規(guī)的介入治療，伴有HBV-DNA復(fù)制者予以抗病毒治療。

1.2 方法

1.2.1 免疫組織化學(xué)法檢測蛋白表達(dá)

標(biāo)本經(jīng)4%甲醛溶液固定，取材，常規(guī)脫水，石蠟包埋，5 μm厚切片。切片脫蠟水化，高壓修復(fù)2 min，加3%H2O2，室溫溫育10 min，加一抗(兔抗人多克隆抗體，SRC 1∶100，SRC pY416 1∶100，購自美國Cell Signaling公司)。4 ℃溫育過夜，再在37 ℃的條件下加聚合物輔助劑30 min后，加酶標(biāo)二抗(山羊抗兔IgG多聚體，購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司)，二氨基聯(lián)苯胺(購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司)顯色，封片。陰性對(duì)照PBS代替一抗。用已知陽性的前列腺癌標(biāo)本為陽性對(duì)照。

1.2.2 Western blot檢測蛋白含量

取12例-80 ℃保存的HCC癌組織和相應(yīng)癌旁正常肝組織標(biāo)本約0.2 cm，在液氮下碾成粉狀，冰上裂解30 min，勻質(zhì)，以1 000×g離心10 min，收集上清液。利用考馬斯亮藍(lán)法，蛋白定量以牛血清蛋白為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算標(biāo)本蛋白濃度并制成樣本。取每道上樣30 μg蛋白，經(jīng)10%十二烷基硫酸鈉-聚丙稀酰胺凝膠電泳分離。50 g/L脫脂奶粉室溫封閉1 h，一抗(兔抗人多克隆抗體，SRC 1∶1000，SRC pY416 1∶1 000，購自美國Cell Signaling公司)。4 ℃溫育搖床過夜，洗膜，復(fù)溫到室溫，再用洗膜緩沖液脫色，每次10 min洗2次，三羥甲基氨基甲烷緩沖鹽溶液洗1次10 min。然后將聚偏二氟乙烯膜放入二抗中，搖床溫育2 h，室溫下用洗膜緩沖液脫色。最后在暗室中溫育聚偏二氟乙烯膜3 min，顯影，定影，洗凈，晾干。采用圖像分析軟件Gene Tools V3.04b分析蛋白條帶灰度。以β-actin作為內(nèi)對(duì)照。

1.3 結(jié)果判定

SRC陽性表達(dá)為細(xì)胞質(zhì)內(nèi)有棕黃色顆粒沉著，SRC pY416陽性表達(dá)為細(xì)胞核內(nèi)有棕黃色顆粒沉著。光鏡下對(duì)每張切片的肝癌組織隨機(jī)選取10個(gè)高倍視野，每個(gè)視野計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞取均數(shù)。

1.4 隨訪

所有患者均隨訪至術(shù)后12個(gè)月，肝內(nèi)復(fù)發(fā)以肝動(dòng)脈造影、肝臟CT檢查和肝臟B超的結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)性病灶為診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中肝內(nèi)復(fù)發(fā)42例，12例失訪和1例術(shù)后因并發(fā)癥死亡不納入統(tǒng)計(jì)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，定性資料采用c2檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，定量資料采用兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，資料不服從正態(tài)分布，采用秩相關(guān)進(jìn)行相關(guān)性分析，12個(gè)月復(fù)發(fā)的影響因素采用Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 HCC中SRC和SRC pY416的表達(dá)

免疫組化法檢測SRC和SRC pY416陽性表達(dá)分別定位于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核。SRC和SRC pY416在HCC組織中表達(dá)(65.40±15.69，11.25±2.73)均高于癌旁正常肝臟組織(56.20±11.26，8.38±3.39，P＜0.001，圖1，表1)。

圖1 HCC組織和癌旁正常肝組織中SRC和SRC pY416的表達(dá)Fig. 1 Expression of SRC and SRC pY416 in HCC tissues and normal liver tissues adjacent to cancer

表1 HCC組織和癌旁正常肝組織中SRC和SRC pY416的比較Tab. 1 Comparison of SRC and SRC pY416 in HCC tissues and normal liver tissues adjacent to cancer (x±s)

Western blot檢測結(jié)果顯示，HCC癌組織和癌旁正常肝臟組織中SRC表達(dá)的灰度值為0.83±0.01和0.34±0.02，SRC pY416表達(dá)的灰度值為0.81±0.01和0.12±0.01。HCC組織中SRC和SRC pY416表達(dá)與癌旁正常肝臟組織相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001，圖2)。

圖2 Western blot檢測HCC組織及癌旁正常肝組織中SRC和SRC pY416的表達(dá)Fig. 2 Expression of SRC and SRC pY416 in HCC tissues and normal liver tissues adjacent to cancer by Western blot

2.2 SRC pY416蛋白表達(dá)與HCC臨床病理特征的關(guān)系

SRC pY416在HCC中的表達(dá)與患者年齡、是否伴有肝硬化、有無完整包膜、腫瘤分化程度、HBV-NDA及AFP值均相關(guān)(表2)。

2.3 SRC pY416蛋白表達(dá)與HCC患者手術(shù)后12個(gè)月肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性

入組的HCC患者單因素分析提示，患者年齡、腫瘤分化程度、HBV感染、AFP表達(dá)及SRC pY416的表達(dá)均是HCC術(shù)后12個(gè)月內(nèi)肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素(表3)。HCC患者術(shù)后12個(gè)月內(nèi)肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中多因素Logistic回歸分析提示，SRC pY416表達(dá)是手術(shù)12個(gè)月后肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.013，95%CI：1.032～1.301)，即SRC pY416值越大，術(shù)后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的可能性越大。

表2 SRC pY416蛋白表達(dá)與HCC臨床病理特征的相關(guān)性Tab. 2 Correlation between expression of SRC pY416 protein and clinicopathological features of HCC (x±s)

表3 HCC患者術(shù)后12個(gè)月肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的單因素分析結(jié)果Tab. 3 Single factor analysis of recurrence and metastasis in patients with HCC after 12 months of operation

3 討 論

HCC是一種全身性疾病，其發(fā)生、發(fā)展是多因素、多基因共同作用的結(jié)果。目前，隨著對(duì)HCC發(fā)病機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn)，HCC的發(fā)生與多個(gè)癌基因的突變、蛋白異常表達(dá)或異常激活及參與各種信號(hào)通路的相互作用有關(guān)。

SRC基因是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類癌基因，位于20號(hào)染色體q12-q13上。SRC蛋白是原癌基因c-SRC所表達(dá)的產(chǎn)物，是SRC家族激酶成員之一。SRC蛋白通過2個(gè)磷酸化位點(diǎn)調(diào)節(jié)其激酶活性：① 激酶結(jié)構(gòu)域的正調(diào)節(jié)自身磷酸化位點(diǎn)Tyr416，位于N端半段結(jié)構(gòu)與C端半段結(jié)構(gòu)之間，促進(jìn)Src蛋白激酶激活；② 位于C端尾處的負(fù)調(diào)節(jié)磷酸化位點(diǎn)Tyr527，使Src蛋白激酶失活［4］。c-SRC酪氨酸激酶和蛋白酪氨酸磷酸酶調(diào)控SRC不同的磷酸化狀態(tài)，活化的SRC參與PI3K/Akt、RAS/MAPK和STAT3通路，導(dǎo)致細(xì)胞生長和增殖。此外，SRC通過黏著激酶和Rho GTP酶家族調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移和整合［5］。有研究表明，SRC pY416在滑膜肉瘤等浸潤性癌中高表達(dá)，并對(duì)腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移起重要作用［6-7］。

有研究報(bào)道，SRC在中國HCC組織中表達(dá)增加，其中SRC的表達(dá)與患者AFP值呈正相關(guān)，SRC特異性拮抗劑kx2-391比廣譜的SRC拮抗劑達(dá)沙替尼更有特異性治療作用［6］，表明SRC在HCC發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用，并有可能成為特異性治療靶點(diǎn)。本研究亦發(fā)現(xiàn)，HCC組織中SRC表達(dá)高于癌旁正常肝組織，與上述報(bào)道一致。但本研究還發(fā)現(xiàn)，HCC中SRC pY416表達(dá)高于癌旁正常肝組織，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，HCC中SRC pY416高表達(dá)與HCC患者的以下臨床參數(shù)相關(guān)：小于60歲、HBsAg陽性、無包膜、分化程度低及AFP表達(dá)高。眾所周知，HCC患者的某些臨床參數(shù)如年齡、腫瘤分化程度及有無完整包膜等與HCC的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。而本研究發(fā)現(xiàn)，與SRC pY416相關(guān)的臨床參數(shù)是HCC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后差的高危參數(shù)，該發(fā)現(xiàn)為SRC pY416可能作為HCC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后的臨床參數(shù)或預(yù)測指標(biāo)提供了理論依據(jù)。

SRC是一類受體結(jié)合型蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，一般表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)和(或)細(xì)胞膜中［7］，但2014年美國一項(xiàng)關(guān)于前列腺癌研究發(fā)現(xiàn)，雄激素能增加前列腺癌細(xì)胞核中SRC pY416的表達(dá)，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞的侵襲性生長，說明細(xì)胞核中高表達(dá)的SRC pY416與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)［8］。本研究亦發(fā)現(xiàn)，SRC pY416高表達(dá)于HCC的細(xì)胞核，因此，本研究對(duì)HCC細(xì)胞核中SRC pY416陽性表達(dá)的患者進(jìn)行隨訪分析，發(fā)現(xiàn)這些患者術(shù)后3個(gè)月內(nèi)更易出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。多因素回歸分析表明，SRC pY416是術(shù)后12個(gè)月內(nèi)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而SRC則不是肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，推測減少細(xì)胞核內(nèi)SRC pY416的表達(dá)可能減少HCC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此，細(xì)胞核內(nèi)SRC pY416表達(dá)不僅可能作為預(yù)測指標(biāo)，更可能作為治療靶點(diǎn)，為開發(fā)SRC pY416特異性拮抗劑及靶向治療提供理論依據(jù)。

此外，有研究證實(shí)，SRC是炎癥和癌變之間的重要中介，SRC能聯(lián)系循環(huán)中免疫細(xì)胞和組織細(xì)胞，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展［11］。Ito等［12］研究發(fā)現(xiàn)，HCC組織中SRC表達(dá)增高與丙型肝炎病毒的感染有關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，HBsAg陽性是HCC的高危因素，轉(zhuǎn)氨酶增高及HBsAg陽性HCC患者預(yù)后差［2］。本研究亦發(fā)現(xiàn)，有HBV感染和復(fù)制及伴有肝硬化的HCC患者癌組織中SRC pY416表達(dá)增高。這些研究結(jié)果均間接提示，SRC pY416可能在肝臟炎癥和肝細(xì)胞癌變之間起重要作用，該發(fā)現(xiàn)為尋找肝炎后HCC的預(yù)防和分子治療靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。

綜上所述，SRC pY416表達(dá)水平與HCC患者臨床參數(shù)具有一定相關(guān)性，在HCC的轉(zhuǎn)移中起到很重要的作用，可能作為HCC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后的臨床參數(shù)或預(yù)測指標(biāo)。

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Relationship of SRC pY416 expression in hepatocellular carcinoma with clinical parameters and intrahepatic metastasis

WU Wei1, CUI Peiyuan1, LU Zheng1, WU Hua1, GAN Huaiyong2, YU Meiling3

(1. Department of Hepatobiliary Surgery, the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College, Bengbu 233000, Anhui Province, China; 2. Department of Pathology, the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College, Bengbu 233000, Anhui Province, China; 3. Department of Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College, Bengbu 233000, Anhui Province, China)

Background and purpose: Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common malignant tumors. Intrahepatic recurrence is the main factor affecting its medium-term survival rate. Therefore, the search for the markers of metastasis is essential. This study aimed to evaluate the relationship of expression of tyrosine kinase phosphorylation Tyr416 of sarcoma (SRC pY416) in HCC with clinical parameters and prognosis. Methods: Immunohistochemical method and Western blot were used to detect the expression of non-receptor tyrosine kinase (SRC pY416) in 112 cases of HCC tissues and 40 cases of corresponding cancer adjacent normal liver tissues. Hepatitis B virus (HBV) DNA and alpha fetoprotein (AFP) in patients were detected with chemiluminescence. In the 12 months Follow-up of the study, the association between SRC pY416 expression and clinical parameters was analyzed. Results: SRC pY416 expressions in HCC (65.40±15.69) were higher than those in cancer adjacent normal liver tissues (11.25±2.73, P＜0.001). The expressions of SRC pY416 were all associated with the age, the liver cirrhosis, the complete capsule, the tumor dif f erentiation, the HBV DNA and the AFP value of the patients (P＜0.01). 12 months after operation,single factor analysis showed that the recurrence was associated with the tumor dif f erentiation, the HBV DNA, the AFP value and the expression of SRC pY416 of the patient (P＜0.01). Multivariate analysis showed that the expression of SRC pY416 was an independent prognostic factor for recurrence and metastasis in patients with HCC in 12 months. Conclusion: SRC pY416 may play an important role in the metastasis of HCC. The expression of SRC pY416 may be the marker for HCC liver metastasis.

Liver neoplasms; Hepatocellular carcinoma; Tyrosine kinase phosphorylation Tyr416 of sarcoma

YU Meiling E-mail: doctorcyh@163.com

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.02.006

R735.7

A

1007-3639(2017)02-0115-06

2016-09-01

2016-11-30）

安徽高校自然科學(xué)研究項(xiàng)目計(jì)劃(KJ2015A147)。

余美玲 E-mail：doctorcyh@163.com