劉紅柳，楊家梅

鄭州大學第二附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450000

培美曲塞單藥或聯(lián)合吉非替尼治療EGFR-TKI耐藥后晚期非小細胞肺癌臨床觀察

劉紅柳，楊家梅

鄭州大學第二附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450000

背景與目的：生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)治療晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)獲得性耐藥后尚無標準的治療方案，亟待探尋有效的后續(xù)治療方法。為臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)，該研究旨在比較后續(xù)治療采用培美曲塞單藥或聯(lián)合吉非替尼治療EGFR-TKI獲得性耐藥的晚期NSCLC的臨床療效及安全性。方法：入組既往接受過EGFR-TKI治療后進展的晚期NSCLC患者62例。其中32接受培美曲塞聯(lián)合吉非替尼治療，設(shè)為聯(lián)合組；30例單用培美曲塞治療，設(shè)為化療組。評價臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果：聯(lián)合組客觀有效率(objective response rate，ORR)為46.9%，高于化療組的20%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.933，P＜0.05)；兩組疾病控制率(disease control rate，DCR)差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；聯(lián)合組的中位無病生存期(progression-free survival，PFS)為8.0個月，化療組中位PFS為6.3個月，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.063，P＜0.05)，兩組總生存期(overall survival，OS)差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。聯(lián)合組中性粒細胞減少、皮疹的發(fā)生率高于化療組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，Ⅲ～Ⅳ不良反應(yīng)兩組差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結(jié)論：晚期NSCLC患者EGFR-TKI獲得性耐藥后，采用培美曲塞聯(lián)合吉非替尼較單用培美曲塞顯示出更優(yōu)勢臨床有效率和中位PFS，不良反應(yīng)可耐受，值得臨床推廣運用。

培美曲塞；吉非替尼；非小細胞肺癌；表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌總發(fā)病率的80%～85%，早期癥狀不典型，70%患者初診時即發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移［1］，失去手術(shù)機會，預(yù)后差，以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合是標準的一線治療方案。規(guī)范的全身化療雖然能延緩進展，延長生存期，但有效率僅為25%～35%，中位生存時間為8～10個月，無法獲得進一步的突破［2］。近年來廣泛應(yīng)用表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFRTKI)對EGFR突變的晚期NSCLC療效顯著，成為主要的治療方案。但EGFR-TKI治療10～14個月后不可避免的出現(xiàn)耐藥，病情再次進展［3］。目前EGFR-TKI獲得性耐藥后的晚期NSCLC尚無標準的治療方案。本研究觀察鄭州大學第二附屬醫(yī)院62例晚期NSCLC患者EGFR-TKI獲得性耐藥后采用培美曲塞單藥或聯(lián)合吉非替尼治療的臨床療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

入組鄭州大學第二附屬醫(yī)院2012年3月—2014年10月期間收治的晚期NSCLC患者62例，均經(jīng)病理學診斷為腺癌；初始EGFR突變陽性，接受EGFR-TKI治療有效后出現(xiàn)耐藥進展，進展后未進行基因檢測；ECOG評分0～2分，均有影像學檢查可評價的病灶，預(yù)計生存期3個月以上，無嚴重基礎(chǔ)疾病，治療前無化療禁忌證。其中，男性40例，女性22例；年齡39～70歲，中位年齡56歲；既往EGFR-TKI治療進展時間4～23個月，中位進展時間12個月。32例患者接受培美曲塞聯(lián)合吉非替尼治療，設(shè)為聯(lián)合組；30例單用培美曲塞案治療，設(shè)為化療組。兩組一般資料對比差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表1)。

表1 兩組一般資料的對比Tab. 1 Patient demographics and clinical characteristics of two groups

1.2 治療方法

1.2.1 聯(lián)合組

培美曲塞500 mg/m2，靜脈滴注，第1天，吉非替尼250 mg/d，口服。每21天為1個周期，直至腫瘤進展或不良反應(yīng)無法耐受。治療療程波動2～9個周期，中位療程為5個周期。進展后采用細胞毒性藥物姑息性化療、局部姑息性放療。

1.2.2 化療組

培美曲塞500 mg/m2，靜脈滴注，第1天。每21天為1個周期，直至腫瘤進展或不良反應(yīng)無法耐受。治療療程波動2～8個周期，中位療程為4個周期。進展后采用細胞毒性藥物姑息性化療、局部姑息性放療，未給予EGFR-TKI治療。

1.3 評價指標

1.3.1 近期療效

化療前通過影像學測量記錄病灶大小，化療每2個周期重復(fù)同種影像學檢查，比較病灶大小。參照實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)［4］，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)，以(CR+PR)/N為客觀有效率(objective response rate，ORR)，(CR+PR+SD)/N為疾病控制率(disease control rate，DCR)，其中N為每組病例數(shù)。

1.3.2 遠期療效

隨訪病情變化，隨訪時間截止至2015年7月，聯(lián)合組中位隨訪時間為12.7個月，化療組中位隨訪時間為10.0個月。無進展生存期(progress-free survival，PFS)為從開始治療到全身任何部位腫瘤進展的時間；總生存期(overall survival，OS)為患者開始化療至任何原因死亡的時間。

1.3.3 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)按NCI評價標準分為0～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，PFS和OS采用Kaplan-Meier和log-rank進行檢驗分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期臨床緩解情況

全部入組62例病例均完成2個周期化療，可評價療效。聯(lián)合組ORR為46.9%，高于化療組的20%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.933，P＜0.05)，兩組DCR差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表2)。

2.2 遠期生存情況

聯(lián)合組的中位PFS為8.0個月，化療組中位PFS為6.3個月，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.063，P＜0.05)，兩組OS差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，圖1、2)。

圖1 兩組的PFS比較Fig. 1 The comparison of PFS of two groups

圖2 兩組的OS比較Fig. 2 The comparison of OS of two groups

2.3 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在血液系統(tǒng)毒性和胃腸道反應(yīng)，Ⅰ～Ⅱ級多見，Ⅲ～Ⅳ級發(fā)生率低。聯(lián)合組中性粒細胞減少、皮疹的發(fā)生率較化療組偏高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，經(jīng)對癥處理緩解，未影響后續(xù)化療。Ⅲ～Ⅳ不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表3)。

表3 兩組不良反應(yīng)比較Tab. 3 The comparison of the adverse reaction of two groups［n(%)］

3 討 論

EGFR是原癌基因c-erbB1的表達產(chǎn)物，高表達于多種類型的腫瘤，包括NSCLC。EGFRTKI通過競爭性的搶占酪氨酸激酶區(qū)域的ATP結(jié)合位點，抑制磷酸化過程和細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)細胞周期滯留、凋亡和抑制血管形成［5］。以吉非替尼為代表的EGFR-TKI藥物能明顯改善EGFR基因突變陽性晚期NSCLC患者有效緩解率，提高生活質(zhì)量，延長生存期，目前被多部指南推薦用于EGFR基因突變陽性晚期NSCLC的一線治療和EGFR基因突變狀態(tài)不明的二、三線治療［6］。然而，EGFR-TKI藥物治療一段時間后不可避免地會出現(xiàn)獲得性耐藥。目前對EGFR-TKI獲得性耐藥后的治療缺乏高級別的臨床研究證據(jù)，多為經(jīng)驗性用藥。

有研究表明，EGFR-TKI獲得性耐藥的患者可從全身化療中獲益［7］，也有研究指出繼續(xù)使用EGFR-TKI藥物聯(lián)合化療也表現(xiàn)出明顯的臨床緩解和生存獲益［8］。對比兩者的優(yōu)勢，有研究發(fā)現(xiàn)相比單純化療組，聯(lián)合EGFR-TKI化療組獲得更高的DCR和中位PFS［9］。Goldberg等［10］回顧性研究了78例EGFR-TKI治療失敗的晚期NSCLC，化療聯(lián)合EGFR-TKI組ORR為 41%，單用化療組ORR為18%，聯(lián)合組中位PFS為4.4個月，單用化療組中位期PFS為4.2個月，兩組OS差異無統(tǒng)計學意義。EGFR-TKI聯(lián)合化療是能夠有效治療EGFR-TKI獲得性耐藥NSCLC的策略之一。劉明月等［11］采用培美曲塞單藥，尋琛等［12］采用培美曲塞聯(lián)合EGFR-TKI治療EGFR-TKI獲得性耐藥的晚期NSCLC，均觀察到臨床緩解和生存獲益。有研究通過體外實驗發(fā)現(xiàn)，吉非替尼和培美曲塞聯(lián)合作用于NSCLC的吉非替尼耐藥細胞表現(xiàn)出明顯的協(xié)同效應(yīng)，在抑制腫瘤細胞增殖和促進凋亡都較單用培美曲塞或吉非替尼組有優(yōu)勢［13］。本研究觀察培美曲塞單藥或聯(lián)合吉非替尼治療EGFR-TKI獲得性耐藥的晚期NSCLC患者，對比觀察兩者臨床療效的優(yōu)勢，以其為臨床用藥提供指導(dǎo)。

本研究化療組30例用培美曲塞單藥治療，聯(lián)合組32例采用培美曲塞聯(lián)合吉非替尼治療，結(jié)果顯示聯(lián)合組ORR為46.9%，化療組為20%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.933，P＞0.05)。聯(lián)合組顯示出更具優(yōu)勢的臨床有效率，兩組DCR分別為84.4%和80.0%，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。聯(lián)合組的中位PFS為8.0個月，化療組中位PFS為6.3個月，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.063，P＜0.05)，兩組OS差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。此外，在不良反應(yīng)方面，聯(lián)合組中性粒細胞減少、皮疹的發(fā)生率較化療組偏高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。不良反應(yīng)多表現(xiàn)為輕度，經(jīng)對癥處理后緩解。

綜上所述，對于EGFR-TKI獲得性耐藥的晚期NSCLC患者，培美曲塞聯(lián)合吉非替尼相比單用培美曲塞，顯示出更好的臨床有效率和中位PFS，不良反應(yīng)可以耐受，有一定的臨床推廣和運用價值。本研究樣本量較少，結(jié)果尚需大樣本研究進行驗證。

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Pemetrexed with gef i tinib or pemetrexed alone in advanced non-small cell lung cancer with acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors

LIU Hongliu, YANG Jiamei (Department of Oncology,

the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450000, Henan Province, China)

Background and purpose: New treatment methods should be explored for non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with acquired resistance to epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI). This study compared the curative ef f ect of pemetrexed with gef i tinib or pemetrexed alone in advanced NSCLC with acquired resistance to EGFR-TKI. Methods: This study included 62 NSCLC patients with advanced EGFR gene mutation and acquired resistance to EGFR-TKI. Among those, 32 patients were treated with pemetrexed and gef i tinib, and 30 patients treated with gef i tinib alone. The dif f erences in outcomes between the two strategies were assessed. Results: Objective response rate (ORR) was 46.9% for those treated with pemetrexed and gef i tinib and 20% for those treated with pemetrexed alone(χ2=4.933, P＜0.05). There was no signif i cant dif f erences between the two groups on disease control rate (DCR) (P＞0.05). The median progression-free survival (PFS) was 8.0 months on pemetrexed and gefitinib group and 6.3 months on pemetrexed alone (χ2=8.063, P＜0.05). There was no significant differences between the two groups on overall survival (OS) (P＞0.05). Higher occurrence of leukocytopenia and rash was observed in the pemetrexed and gef i tinib group than in the pemetrexed group (P＜0.05). There was no signif i cant dif f erences between the two groups on grade 3-4 toxicities (P＞0.05). Conclusion: This study was to demonstrate that continuation of EGFR-TKI with pemetrexed in patients with acquired resistance improves outcomes compared with pemetrexed alone.An improved response rate and PFS were observed in this study. A larger prospective clinical trial is needed to further evaluate this promising strategy.

Pemetrexed; Gef i tinib; Advanced non-small cell lung cancer; Epidermal growth factor receptor-ty-rosine kinase inhibitor

YANG Jiamei E-mail: yxxlvip@sina.com

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.02.009

R734.2

A

1007-3639(2017)02-0135-05

2016-08-30

2016-12-10）

楊家梅 E-mail：yxxlvip@sina.com