牟 健 陳 艷 周 芳 周 晶 李 文

(西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 西安 710077)

α-硫辛酸與甲鈷胺聯(lián)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及對氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的影響

牟 健 陳 艷 周 芳1周 晶2李 文3

(西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 西安 710077)

目的 探討α-硫辛酸與甲鈷胺聯(lián)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及對氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的影響。方法 糖尿病周圍神經(jīng)病變患者100例，以隨機抽樣方法分為對照組和觀察組各50例，分別在常規(guī)血糖控制基礎(chǔ)上給予甲鈷胺單用和與α-硫辛酸聯(lián)用治療；比較兩組患者治療前后多倫多臨床系統(tǒng)評分(TCSS)、總體癥狀評分(TSS)、運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度、超氧化物歧化酶(SOD)水平、丙二醛(MDA)水平、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，SF-36評分及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 觀察組治療后TCSS評分和TSS評分均顯著低于對照組(P<0.05)；觀察組治療后運動和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均加快，且顯著快于對照組(P<0.05)；觀察組降低，且治療后SOD水平升高，且顯著高于對照組(P<0.05)；觀察組患者治療后MDA和hs-CRP水平均降低，且顯著低于對照組(P<0.05)；觀察組患者治療后SF-36評分升高，且顯著高于對照組(P<0.05)；同時兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論 α-硫辛酸與甲鈷胺聯(lián)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變可有效減輕臨床癥狀體征，改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平，降低炎癥反應(yīng)程度，有助于提高日常生活質(zhì)量。

α-硫辛酸；甲鈷胺；糖尿病周圍神經(jīng)病變；氧化應(yīng)激；炎癥反應(yīng)

周圍神經(jīng)病變是糖尿病常見并發(fā)癥之一，發(fā)病率可達75%～85%〔1〕；糖尿病周圍神經(jīng)病變病情多為不可逆性，如不及時治療可進展形成足部潰瘍及壞疽，威脅生命安全〔2〕。目前臨床并無特效治療方案，甲鈷胺是目前糖尿病周圍神經(jīng)病變的常用治療藥物之一，具有良好神經(jīng)營養(yǎng)作用。氧化應(yīng)激損傷在其病情發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，被認為是導(dǎo)致多種慢性并發(fā)癥發(fā)生的共同機制，故以α-硫辛酸為代表的抗氧化藥物治療開始被廣泛用于糖尿病周圍神經(jīng)病變患者〔3〕，并取得令人滿意療效。本研究旨在探討α-硫辛酸與甲鈷胺聯(lián)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及對氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1 對象 選取我院2014年3月至2016年3月收治糖尿病周圍神經(jīng)病變患者100例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①所選患者均符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕；②糖化血紅蛋白(HbA1c)水平>7%，多倫多臨床系統(tǒng)評分(TCSS)>5分；③年齡18～66歲；④研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；⑤患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他原因?qū)е律窠?jīng)病變者；②動靜脈血管性病變者；③惡性腫瘤者；④嚴重臟器功能不全者；⑤嚴重感染者；⑥精神系統(tǒng)疾病者；⑦妊娠哺乳期女性者；⑧研究藥物過敏者；⑨臨床資料不全者。采用隨機抽樣方法分為對照組和觀察組各50例，對照組男32例，女18例，年齡43～65歲，平均(57.43±4.88)歲，病程5～14年，平均(8.47±1.69)年，平均HbA1c水平為(10.32±2.65)%；觀察組男30例，女20例，年齡45～65歲，平均(57.60±4.93)歲，病程5～15年，平均(8.52±1.73)年，平均HbA1c水平為(10.41±2.78)%。兩組患者基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均給予胰島素強化干預(yù)，即飲食控制、運動療法、口服降糖及胰島素注射，維持空腹血糖(FPG)為4.5～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PG)為6.0～10.0 mmol/L；對照組患者給予甲鈷胺注射液(石藥集團歐意藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格1 ml∶0.5 mg，國藥準(zhǔn)字H20055382)靜脈滴注單用治療，0.5 mg/次，1次/d；觀察組在此基礎(chǔ)上與α-硫辛酸(江蘇神龍藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格12 ml：0.3 g，國藥準(zhǔn)字H20059737)聯(lián)用治療，0.6 g/次，1次/d；兩組患者治療時間均為4 w。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床病情評價采用SYDNEY 研究神經(jīng)病變主覺癥狀問卷評分(TSS)和TCSS評分；其中TSS評分包括嚴重程度(無、輕度、中度及重度)和發(fā)生頻率(偶爾、經(jīng)常及幾乎持續(xù))TCSS評分包括神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射及感覺功能3部分，兩者分值越高提示病情越嚴重〔5〕。②神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測采用上海諾誠電氣股份有限公司生產(chǎn)NeuroCare-D 肌電圖與誘發(fā)電位儀，包括運動神經(jīng)(正中神經(jīng)和脛神經(jīng))和感覺神經(jīng)(正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)及腓腸神經(jīng))。③氧化應(yīng)激指標(biāo)水平包括丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)，采用硫代巴比妥酸法檢測MDA，采用黃嘌呤氧化酶法檢測SOD，試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司。④炎癥反應(yīng)指標(biāo)為超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)，采用免疫比濁法，試劑盒由上海信裕生物科技有限公司提供。⑤日常生活質(zhì)量評價采用SF-36評分〔6〕，分值越高提示生活質(zhì)量越佳。⑥記錄治療期間食欲不振、惡心嘔吐、腹瀉及皮疹發(fā)生例數(shù)以及計算其發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS20.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 TCSS評分和TSS評分比較 兩組治療前TCSS評分和TSS評分無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組均降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后TCSS評分和TSS評分比較，分，n=50)

與治療前比較：1)P<0.05;下表同

2.2 兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 兩組治療前運動神經(jīng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組均加快,且觀察組快于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較 兩組治療前SOD、MDA及hs-CRP水平無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組均優(yōu)于治療前，且觀察組均優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者治療前后運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較±s,m/s,n=50)

表3 兩組治療前后氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平比較±s，n=50)

2.4 兩組SF-36評分比較 兩組治療前SF-36評分比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組SF-36評分均高于治療前且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后SF-36評分比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.00%(食欲不振2例，惡心嘔吐1例，腹瀉1例，皮疹1例)，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為14.00%(食欲不振3例，惡心嘔吐2例，腹瀉2例)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.745，P>0.05)。

3 討 論

目前國內(nèi)外學(xué)者對于糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病機制尚未徹底闡明，而氧化應(yīng)激作為糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生基礎(chǔ)這一假說已被廣泛認可。糖尿病患者機體多處于異常氧化應(yīng)激狀態(tài)，可對生長因子及相關(guān)細胞凋亡通路進行激活，干擾葡萄糖代謝過程，導(dǎo)致大量蛋白質(zhì)堆積于細胞內(nèi)，降低突觸間遞質(zhì)和生長因子水平；而這一作用可上調(diào)核因子MAP Kinase和JNKs活性，最終導(dǎo)致多種糖尿病慢性并發(fā)癥出現(xiàn)〔7〕。已有研究顯示，單純血糖控制無法緩解糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀體征，也不能延緩病情進展〔8〕。

甲鈷胺屬于維生素B12甲基化活性制劑，主要通過激活損傷神經(jīng)軸突再生修復(fù)進程，提高髓鞘脂質(zhì)和乙酰膽堿合成水平而發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)作用。目前大量臨床研究顯示，甲鈷胺單用于糖尿病周圍神經(jīng)病變患者臨床治療僅能部分緩解癥狀體征，難以阻斷病情進展，長期應(yīng)用易產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，臨床治療依從性和耐受性較差〔9,10〕。

近年來臨床及實驗報道顯示，抗氧化酶可消除氧化應(yīng)激反應(yīng)誘發(fā)過量氧自由基和過氧化物，在延緩或阻斷糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生發(fā)展方面效果確切〔11〕，而α-硫辛酸是目前已知抗氧化功能最強藥物類型之一，其用于糖尿病周圍神經(jīng)病變治療主要機制包括〔12,13〕：①進入人體后形成DHLA，而這一轉(zhuǎn)化過程能夠有效刺激多種抗氧劑代謝循環(huán)，形成抗氧化物質(zhì)再生循環(huán)，進而維持機體高抗氧化水平；②可通過改善機體局部血液循環(huán)水平，增加神經(jīng)肽類物質(zhì)合成分泌，達到增強神經(jīng)纖維再生和神經(jīng)傳導(dǎo)速度的目的；③可通過降低氧化應(yīng)激損傷水平，抑制ICAM-1和VCAM-1、內(nèi)皮細胞因子及內(nèi)皮素表達，發(fā)揮調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞功能紊亂狀態(tài)，增強屏障保護功能等作用；④可通過清除機體內(nèi)自由基、鰲合體內(nèi)金屬離子水平，抑制OH-形成和神經(jīng)內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)，上調(diào)神經(jīng)Na+-K+-ATP酶表達和活性水平，這對于改善糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀體征具有重要作用。

本研究結(jié)果提示α-硫辛酸輔助用于糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療在改善臨床癥狀體征，加快神經(jīng)傳導(dǎo)速率及改善生活質(zhì)量方面優(yōu)勢明顯；α-硫辛酸與甲鈷胺聯(lián)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變有助于提高SOD水平，降低MDA和hs-CRP水平，筆者認為這可能是聯(lián)合用藥方案應(yīng)用具有更佳臨床療效關(guān)鍵機制之一。SOD水平可有效反映機體對氧自由基清除能力，可通過結(jié)合超氧陰離子而降低或避免細胞繼發(fā)損傷；MDA屬于脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，可用于體內(nèi)脂質(zhì)過氧化反映程度判斷；已有研究顯示，體內(nèi)氧自由基活性和量增強可發(fā)揮抑制 SOD 活性和上調(diào)MDA水平雙重作用，亦是誘發(fā)糖尿病周圍神經(jīng)病變病情進展重要推動因素；而hs-CRP水平動態(tài)變化則能夠在一定程度上顯示血管內(nèi)皮炎癥狀態(tài)改變〔14,15〕。本研究還提示α-硫辛酸與甲鈷胺聯(lián)用并未導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)病變不良反應(yīng)概率和程度增加，安全性符合臨床需要。

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〔2016-08-31修回〕

(編輯 滕欣航)

牟 健(1974-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事糖尿病研究。

R587

A

1005-9202(2017)05-1141-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.05.045

1 西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科

2 西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸科

3 西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)療質(zhì)量控制科