劉振良 劉海燕

(中國(guó)核工業(yè)部416醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610051)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑對(duì)老年高血壓患者胱抑素C水平的影響

劉振良 劉海燕1

(中國(guó)核工業(yè)部416醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610051)

目的 探討腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制劑對(duì)尿素、肌酐正常而胱抑素C升高的老年高血壓患者腎功能的影響。方法 將240例尿素、肌酐正常而胱抑素C升高的老年高血壓患者隨機(jī)分為RAS抑制劑降壓組120例和非RAS抑制劑降壓組120例，觀察兩年兩組患者腎功能變化。結(jié)果 在血壓控制達(dá)標(biāo)時(shí)，RAS抑制劑降壓組胱抑素C明顯降低(P<0.05)；非RAS抑制劑降壓組胱抑素C變化不明顯(P>0.05)。結(jié)論 RAS抑制劑對(duì)尿素、肌酐正常而胱抑素C升高的這類老年高血壓患者腎功能的有保護(hù)作用，胱抑素C可指導(dǎo)老年高血壓患者用藥的選擇。

胱抑素C；高血壓；腎素-血管緊張素系統(tǒng)

老年高血壓患者經(jīng)過(guò)有效降壓治療能顯著減少心血管病發(fā)生率和病死率。本文通過(guò)檢測(cè)高血壓患者的血清胱抑素C有助于發(fā)現(xiàn)尿素氮(BUN)、血清肌酐(Cr)正常的老年高血壓患者早期腎功能損害，及早選用腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制劑有利于延緩腎功能損害。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將我院2009年5月門(mén)診及住院的收治的BUN、Cr正常而胱抑素C升高的老年高血壓患者，隨機(jī)分RAS抑制劑降壓組120例〔根據(jù)血壓可加利尿劑或鈣離子拮抗劑(CCB)或β-受體阻斷劑〕作為治療組和非RAS抑制劑降壓組120例，患者服除RAS抑制劑的其他降壓藥(包括利尿劑、CCB、β-受體阻斷劑，或聯(lián)合或單種)作為對(duì)照組。兩組病例年齡、性別、合并糖尿病、高脂血癥、 吸煙、飲酒等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的基線特征〔n(%)，n=120〕

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中國(guó)高血壓診斷與防治指南2010》參考標(biāo)準(zhǔn)〔1〕：①年齡≥65歲；②在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測(cè)量血壓，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg；③患者既往有高血壓史，目前正在使用降壓藥物，血壓雖然<140/90 mmHg，也診斷為高血壓。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓;②血清Cr≥1.17 mg/dl(104 μmol/L)，BUN≤8.3 mmol/L；③孕婦和哺乳期婦女；④高血鉀(>5.5 mmol/L)；⑤雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄或單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄伴孤立腎患者；⑥RAS 抑制藥物過(guò)敏。

1.3 方法 觀察指標(biāo)：胱抑素C、Cr、BUN、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)。測(cè)定設(shè)備：全自動(dòng)生化測(cè)定儀Beckman Coulter Au2700。胱抑素C、Cr、BUN檢測(cè)試劑盒：北京九強(qiáng)生物技術(shù)有限責(zé)任公司。所有病例均隨訪72個(gè)月作為試驗(yàn)結(jié)束點(diǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS10.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血壓情況 兩組血壓在基線及結(jié)束時(shí)相比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但是每組血壓在結(jié)束時(shí)與基線血壓相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 兩組腎功能 基線時(shí)兩組胱抑素C、 Cr、BUN、eGFR比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但是在結(jié)束時(shí)，治療組胱抑素C明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，而Cr、BUN、eGFR比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在結(jié)束時(shí)，治療組胱抑素C與基線時(shí)相比，明顯降低(P<0.05)，對(duì)照組胱抑素C與基線時(shí)相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而兩組Cr、BUN、eGFR在結(jié)束時(shí)與基線時(shí)相比變化不明顯(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組血壓情況

與基線比較：1)P<0.05

表3 兩組腎功能比較

與對(duì)照組比較：1)P<0.05；與本組基線時(shí)比較：2)P<0.05

3 討 論

高血壓是以血壓升高為主要臨床表現(xiàn)的一組綜合征〔2〕，是多種心腦血管疾病的重要病因及危險(xiǎn)因素之一。胱抑素C可加重影響心臟、腎臟和腦等重要器官的結(jié)構(gòu)與功能。在臨床實(shí)踐中，BUN、Cr正常而胱抑素C升高的這類特殊的老年高血壓患者在高血壓人群中占相當(dāng)一部分人群，具體多少未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本研究表明RAS抑制劑對(duì)這部分高血壓患者可降低升高的胱抑素C,從而實(shí)現(xiàn)腎功能的保護(hù)。而老年高血壓有以下特點(diǎn)：①收縮壓與舒張壓相差較大；②血壓波動(dòng)大，容易發(fā)生體位性低血壓；③并發(fā)癥與合并疾病多。容易引起心、腦、腎的并發(fā)癥，如腎功能不全、心絞痛、心肌梗死及腦卒中等。因此，老年高血壓患者在用藥治療時(shí)，必須嚴(yán)格遵照醫(yī)囑或在醫(yī)生的指導(dǎo)下正確用藥。這樣才能更好地發(fā)揮藥物的治療作用，達(dá)到既有效地控制血壓穩(wěn)定又減少并發(fā)癥的目的。本研究表明胱抑素C可指導(dǎo)老年高血壓的用藥。

首先，胱抑素C是胱氨酸蛋白酶的一種抑制劑,是半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族的成員之一。由于胱抑素C基因?qū)佟肮芗一颉?，能在幾乎所有的有核?xì)胞表達(dá)，無(wú)組織學(xué)特異性，故機(jī)體胱抑素C產(chǎn)生率相當(dāng)恒定，不受年齡、性別、飲食、炎癥等因素的影響〔3〕。胱抑素C是近年發(fā)現(xiàn)的一種反映腎小球?yàn)V過(guò)功能變化的內(nèi)源性標(biāo)志物，不受年齡、性別、肌肉量、飲食、炎癥、膽紅素、溶血、腫瘤及甘油三酯等因素的影響〔4〕。血清中的胱抑素C幾乎全部由腎小球?yàn)V過(guò)，不被腎小管重吸收和分泌，可以理想反映GFR，是早期腎功能受損的標(biāo)志物。腎臟是其唯一的濾過(guò)和代謝器官〔5〕。胱抑素C生成率穩(wěn)定〔6〕，當(dāng)腎小球出現(xiàn)輕微損傷時(shí)血清胱抑素C可升高，且隨著病情的加重而逐漸升高，反映GFR的水平較Cr、BUN為好，是反映GFR理想的內(nèi)源性標(biāo)志物，是評(píng)價(jià)腎功能的重要指標(biāo)。通過(guò)檢測(cè)高血壓患者的血清胱抑素C有助于發(fā)現(xiàn)血清Cr、BUN正常的早期腎功能損害。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)胱抑素C隨著腎病嚴(yán)重程度加重水平逐漸升高，可用于腎病分期和判斷疾病預(yù)后，尤其對(duì)早期腎損害較為敏感，尤其對(duì)于老年人而言，GFR和肌肉量隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸衰退，而胱抑素C不為之改變。所以它對(duì)于老年人，腎組織損傷的早期診斷非常有優(yōu)勢(shì)〔7〕。2004年美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)將它作為檢測(cè)腎功能的指標(biāo)之一。在尿素和肌酐都正常的情況下，血清胱抑素C的升高可視為高血壓病的早期腎損害。胱抑素C作為反映腎小球?yàn)V過(guò)功能的內(nèi)源性標(biāo)志物〔8〕，有著其他標(biāo)志物不可比擬的特點(diǎn)，胱抑素C在檢測(cè)GFR方面具有較BUN、Cr更高的敏感度與特異度。

其次，目前臨床評(píng)價(jià)腎功能受損的指標(biāo)有尿白蛋白排泄率(UAER)、BUN、血清Cr、尿微量白蛋白(mAlb)、內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)、和eGFR。UAER可用來(lái)檢測(cè)高血壓及糖尿病等疾病的早期腎損傷，但UAER晝夜存在不同，也容易受留取標(biāo)本不嚴(yán)格、尿路感染、運(yùn)動(dòng)等因素的干擾。而B(niǎo)UN和Cr由于腎臟有強(qiáng)大的代償功能，早期腎功能受損時(shí)這些指標(biāo)可不升高。mAlb是目前公認(rèn)診斷腎臟早期損害的靈敏指標(biāo)，但單獨(dú)檢測(cè)尿mAlb易受尿路感染、經(jīng)期、運(yùn)動(dòng)及血壓等因素的影響。Ccr是目前臨床上常用的評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)的指標(biāo)，但由于近端腎小管的排泌功能，血Cr水平明顯上升時(shí)，尿Cr水平也會(huì)增高，Ccr往往會(huì)過(guò)高估算GFR。因此Ccr并不能準(zhǔn)確反映GFR。eGFR是臨床用于反映腎功能最重要的指標(biāo),易受Ccr的影響。外源性標(biāo)志物測(cè)定腎清除率的方法被視為GFR評(píng)定，但其測(cè)定方法有許多不足，首先是實(shí)驗(yàn)操作繁瑣，其次是放射性核素標(biāo)記的物質(zhì)涉及放射暴露問(wèn)題。測(cè)定需特殊儀器設(shè)備，加之受年齡、性別和體表面積的影響，尤其無(wú)法實(shí)現(xiàn)危重癥患者檢測(cè)的及時(shí)性，且費(fèi)用昂貴，從而限制其在臨床的應(yīng)用。

再次，高血壓腎功能損傷起病隱匿，腎功能損害的較早期，腎臟一般無(wú)明顯的結(jié)構(gòu)和功能改變，沒(méi)有或極少有臨床癥狀和體征，Cr、BUN值正常，尿常規(guī)檢查蛋白質(zhì)陰性，但如果用比較敏感的檢查手段仍能發(fā)現(xiàn)一些異常，提示腎小球、腎小管功能已有減退。早期通過(guò)腎小球高壓力和高灌注造成的腎組織損傷，腎組織中細(xì)胞外基質(zhì)的積聚及細(xì)胞因子也參與高血壓所致的腎損害；另外腎小動(dòng)脈對(duì)高血壓反應(yīng)十分敏感，容易產(chǎn)生腎細(xì)小動(dòng)脈硬化，導(dǎo)致腎小管及腎小球功能慢性損害，腎功能的損害又可加重高血壓，高血壓又可引導(dǎo)腎小球硬化和間質(zhì)纖維化的發(fā)生；最后，高血壓患者的腎血液循環(huán)和腎臟局部的RAS過(guò)度激活，可加速腎小球動(dòng)脈和小葉間動(dòng)脈的硬化并發(fā)生玻璃樣變性，引起腎實(shí)質(zhì)缺血、萎縮、纖維化和壞死，導(dǎo)致慢性腎功能不全；而腎功能損害的加重，高血壓的嚴(yán)重程度和難治程度也加重，二者互為因果，形成惡性循環(huán)〔9〕，但高血壓對(duì)腎臟的損害有一個(gè)持久、緩進(jìn)的過(guò)程，高血壓-腎小動(dòng)脈硬化癥-慢性腎功能不全，是一個(gè)比較漫長(zhǎng)的過(guò)程，故對(duì)早期腎功能損害作出診斷并加以治療非常重要。因高血壓腎損害導(dǎo)致的終末期腎病呈逐年上升的趨勢(shì)，最終導(dǎo)致尿毒癥或腎衰竭的發(fā)生。因此，腎損害的早期診斷和治療是防止腎損害的關(guān)鍵。既然高血壓腎病對(duì)患者的生存質(zhì)量構(gòu)成了嚴(yán)重威脅，那么早期發(fā)現(xiàn)疾病，并制定科學(xué)有效的治療方案，是阻止疾病進(jìn)展的關(guān)鍵。本研究表明在老年高血壓患者的Cr、BUN值尚正常時(shí)，血清胱抑素C水平已明顯升高，提示存在早期腎損害。此時(shí)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI/ARB)對(duì)早期應(yīng)用能有效控制血壓，還能降低血清胱抑素C水平，提高GFR，延緩腎功能損害，提示其具有降壓外效應(yīng)。ACEI/ARB主要分別通過(guò)抑制血管緊張素Ⅱ和拮抗血管緊張素Ⅱ1型受體達(dá)到降壓作用，同時(shí)能選擇性擴(kuò)張腎小球的出球小動(dòng)脈，降低腎小球毛細(xì)血管壓，減少了蛋白濾過(guò)，還能防止腎小球基底膜負(fù)電荷的喪失，保持腎小球基底膜結(jié)構(gòu)的完整性，降低其通透性，減少蛋白的排泄，改善腎功能。高血壓患者腎血管阻力升高，血流量下降，腎小球壓力增高，球內(nèi)高壓導(dǎo)致腎小球臟層上皮細(xì)胞損傷，基底膜通透性增加，引起蛋白尿的產(chǎn)生〔10〕。ACEI/ARB能有效地逆轉(zhuǎn)已損害的腎功能,能有效地降低血清胱抑素C，改善腎臟微循環(huán)，改善腎血管重構(gòu)，有效地提高GFR，減少蛋白尿，保護(hù)腎功能。

胱抑素C與心血管疾病的關(guān)系相當(dāng)復(fù)雜，還需要更深入地研究，以進(jìn)一步明確其作用機(jī)制，既有腎性作用，又有非腎性作用，胱抑素C能最早反映早期腎損害。很重要的是，這個(gè)時(shí)期的腎功能改變可以逆轉(zhuǎn)。一旦發(fā)生持續(xù)性蛋白尿則病情不可逆轉(zhuǎn)，往往呈進(jìn)行性發(fā)展直至發(fā)生終末期腎衰竭。所以，治療該類患者首先選擇既能降壓又能保護(hù)腎臟的RAS抑制劑降壓藥物。胱抑素C被用于腎小球滲透率的檢測(cè)中作用顯著。近年來(lái)在高血壓腎病患者診斷中也發(fā)揮了重要價(jià)值，具有非常重要的臨床意義，是至今基本滿足理想內(nèi)源性GFR標(biāo)志物要求的內(nèi)源性物質(zhì)，是新近發(fā)展起來(lái)評(píng)估腎功能的一種敏感性好、特異性高的指標(biāo)〔11〕。胱抑素C非腎性作用：促進(jìn)高血壓、冠心病、心力衰竭的發(fā)生，具體機(jī)制不明〔12～15〕。胱抑素C是心血管事件的一個(gè)新的標(biāo)志物，根據(jù)胱抑素C測(cè)得的GFR在預(yù)測(cè)心血管事件方面超過(guò)估算的GFR〔16,17〕。盡管對(duì)胱抑素C的確切生理功能了解不多，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)胱抑素C參與了心血管系統(tǒng)諸多的病理、生理過(guò)程，胱抑素C與動(dòng)脈粥樣硬化包括高血壓、冠心病以及外周動(dòng)脈疾病等的發(fā)生和發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。這種相關(guān)性反映了胱抑素C生物學(xué)作用的非腎性方面。它的作用機(jī)制涉及抗炎、抑制酶原與激素前體的活性等，而且由于它產(chǎn)生的恒定性有可能在某些心血管疾病中成為診斷與檢測(cè)的分子指標(biāo)，指導(dǎo)高血壓藥物的選擇，反映冠脈斑塊不穩(wěn)定，是冠心病干預(yù)的新靶點(diǎn)，為開(kāi)發(fā)心血管藥物提供了新思路。綜上,胱抑素C是一種較理想的評(píng)價(jià)腎功能早期損害的指標(biāo)，它的敏感性、穩(wěn)定性及特異性使它有很大的應(yīng)用前景。

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〔2015-12-21修回〕

(編輯 曹夢(mèng)園)

劉振良(1970-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事心血管疾病研究。

R544.1

A

1005-9202(2017)05-1129-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.05.040

1 酒泉市瓜州縣瑣陽(yáng)城鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院