袁麗品 馮 艷 李 學(xué) 馬建軍 徐長(zhǎng)水 李 燕

(河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450003)

血管性癡呆患者性別、嚴(yán)重程度與血漿同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白、D-二聚體、生活方式的相關(guān)性

袁麗品 馮 艷 李 學(xué) 馬建軍 徐長(zhǎng)水 李 燕

(河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450003)

目的 探討血管性癡呆(VD)患者性別、嚴(yán)重程度與血漿同型半胱氨酸(Hcy)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、D-二聚體、生活方式的相關(guān)性。方法 VD患者443例采用自制調(diào)查量表對(duì)一般臨床資料、生活方式等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；利用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)進(jìn)行不同病情程度的分組，并檢測(cè)Hcy、CRP及D-二聚體水平。結(jié)果 不同病情程度間VD患者的Hcy、CRP、D-二聚體水平差異顯著(P<0.05)，程度越重，Hcy、D-二聚體水平越高，CRP水平越低；單因素分析顯示，不同年齡、性別、職業(yè)間VD的分布比例差異顯著(P<0.05)；不同生活方式中，社會(huì)活動(dòng)、每年旅游、棋牌、食用不飽和脂肪酸、使用魚(yú)類及海產(chǎn)品、使用蔬菜等對(duì)患者發(fā)生VD的影響較大；多元Logistic回歸顯示，高齡、女性、家庭婦女是VD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，社會(huì)活動(dòng)、每年旅游、棋牌、食用不飽和脂肪酸、使用魚(yú)類及海產(chǎn)品、使用蔬菜等是VD發(fā)病的保護(hù)因素。結(jié)論 改善高Hcy血癥，檢測(cè)血清CRP等炎癥反應(yīng)標(biāo)志物及D-二聚體對(duì)VD的鑒別診斷具有一定參考意義；養(yǎng)成良好的生活方式有助于改善VD患者病情并延緩病程。

血管性癡呆；同型半胱氨酸(Hcy)；C反應(yīng)蛋白(CRP)；D-二聚體水平；生活方式；性別

血管性癡呆(VD)是繼阿爾茨海默病后一種最為常見(jiàn)的癡呆類型，在老年人群中的發(fā)病率最高，為1.1%～3.0%〔1〕。VD確切的發(fā)病原因至今尚無(wú)統(tǒng)一的定論。雖然VD有著較高的發(fā)病率，但國(guó)外資料報(bào)道稱，VD是迄今為止唯一可以防治的癡呆〔2〕，正確及時(shí)的診斷和治療，也能在一定程度上抑制或改善認(rèn)知功能的損害。有報(bào)道指出，血漿同型半胱氨酸(Hcy)是誘發(fā)VD的一種獨(dú)立性的高危因素〔3～5〕。炎癥因子常導(dǎo)致血栓等的形成，加速動(dòng)脈粥樣硬化，從而參與VD的發(fā)病機(jī)制，但目前有關(guān)炎癥因子在診斷VD中的作用尚未見(jiàn)確切的報(bào)道。生活方式可能會(huì)影響VD患者，從生活方式中尋找VD的防治及干預(yù)措施，降低其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，是當(dāng)前健康醫(yī)學(xué)較為推崇或流行的一種方法。本研究回顧性分析VD患者血漿Hcy、C反應(yīng)蛋白(CRP)、D-二聚體水平與VD發(fā)生的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2012年1月至2015年6月VD患者443例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(案頭參考書(shū))(第5版)(DSM-5) 中關(guān)于VD的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕且結(jié)合其頭部CT或磁共振成像(MRI)等確診。(2)簡(jiǎn)易智能量表(MMSE)評(píng)分在8～22分。(3)病情穩(wěn)定，無(wú)心、肺、肝、腎等軀體疾病并發(fā)癥。(4)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①AD患者或特殊原因?qū)е碌恼J(rèn)知功能障礙;②并發(fā)老年抑郁；③伴有嚴(yán)重的軀體疾病;④有較嚴(yán)重的自殺情緒或傾向;⑤過(guò)去半年內(nèi)認(rèn)定有酒精或藥物依賴。

1.2 方法 參與課題人員均給予統(tǒng)一的培訓(xùn)，對(duì)所采用神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)量表進(jìn)行評(píng)定員信度檢驗(yàn)，保證一致性良好，且數(shù)據(jù)錄入為雙人錄入。

1.3 一般狀況調(diào)查 采用自制調(diào)查量表對(duì)一般臨床資料、生活方式等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.4 MMSE 病情程度重度MMSE<10分;中度10～20分;輕度>20分。

1.5 指標(biāo)檢測(cè) (1)Hcy：試驗(yàn)前12 h禁食，抽取晨起靜脈血5 ml，應(yīng)用美國(guó)Market公司生產(chǎn)的試劑盒，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)，試劑與步驟嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)。(2)CRP及D-二聚體：取研究對(duì)象血清，混合、分裝，在反應(yīng)杯中加入配制好的反應(yīng)溶液(30 ml緩沖液中加入0.5 ml試劑)混合均勻，室溫反應(yīng)30 min，應(yīng)用深圳市國(guó)賽生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的試劑盒，采用散射比濁法檢測(cè)每份樣本中CRP及D-二聚體的含量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS18.0進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)和條件Logistic回歸多因素分析。

2 結(jié) 果

2.1 研究對(duì)象的一般臨床資料及生活方式的單因素分析 不同年齡、性別、職業(yè)間VD的分布比例差異顯著(P<0.05)；社會(huì)活動(dòng)、每年旅游、玩棋牌、食用不飽和脂肪酸、魚(yú)類及海產(chǎn)品、蔬菜對(duì)VD發(fā)生的影響較大(表1)。

2.2 不同病情程度間VD患者相關(guān)指標(biāo)水平比較 不同病情程度間VD患者的Hcy、CRP、D-二聚體水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，程度越重，Hcy、D-二聚體越高，CRP越低(表2)。

表2 不同病情程度間VD患者Hcy、D-二聚體、 CRP水平比較

2.3 影響VD發(fā)病及其病情程度的多元Logistic回歸分析 對(duì)上述研究中有顯著性意義的幾個(gè)因素賦值，并作為協(xié)變量引入多元Logistic回歸模型，包括年齡、性別、職業(yè)及不同方式中的社會(huì)活動(dòng)、每年旅游、棋牌、食用不飽和脂肪酸、魚(yú)類及海產(chǎn)品、蔬菜；上述因素均為影響VD發(fā)病的因素(表3，表4)。

表3 主要變量及賦值

表4 影響VD發(fā)病及其病情程度的多元Logistic回歸分析

3 討 論

目前我國(guó)尚無(wú)統(tǒng)一的調(diào)查標(biāo)準(zhǔn)來(lái)獲得全國(guó)VD的流行病學(xué)資料，既往幾個(gè)較大樣本調(diào)查結(jié)果顯示，60歲以上老年人癡呆患病率在0.90%～7.8%，VD的患病率在0.88%～4.4%〔7〕。近年報(bào)告患病率較之前增高，但多數(shù)仍低于國(guó)外〔8〕。一般認(rèn)為，VD是與腦血管病密切相關(guān)的一種癡呆類型，其表現(xiàn)往往集中為執(zhí)行功能和認(rèn)知功能障礙，且呈“階梯“樣發(fā)展，對(duì)患者的日常生活帶來(lái)較大的影響〔9～12〕。

血清Hcy是一種含硫的4碳α-氨基酸，是甲硫氨酸去甲基后所形成的含硫氨基酸，是體內(nèi)蛋氨酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物之一，可參與腦血管病的發(fā)病過(guò)程〔13〕。Hcy參與機(jī)體蛋白質(zhì)、脂肪、DNA代謝及胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成等重要物質(zhì)的甲基化反應(yīng)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)平衡的紊亂，且高水平的Hcy所介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用通過(guò)干擾神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控，導(dǎo)致大腦功能異?！?4～19〕。腦卒中和冠心病等血管性疾病的主要發(fā)病機(jī)制在于Hcy的血管毒性作用，利用凝血機(jī)制異常、血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、脂質(zhì)代謝紊亂、加速平滑肌細(xì)胞遷徙和增殖及膠原蛋白的合成等生物學(xué)效應(yīng)，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。Hcy致DNA損傷引起細(xì)胞凋亡和對(duì)興奮性毒性敏感性較高而引發(fā)VD〔3～5〕。本研究結(jié)果提示，Hcy可作為VD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，降低Hcy水平可能有助于延緩VD的病情進(jìn)展。

CRP是一種非特異的急性期反應(yīng)產(chǎn)物，主要由肝臟產(chǎn)生，作為一種急性炎癥蛋白標(biāo)志物，通常用來(lái)檢測(cè)急性損傷、感染和炎癥〔20～24〕。已有資料顯示，CRP可調(diào)控多種參與動(dòng)脈粥樣硬化因子的表達(dá)，下調(diào)內(nèi)皮一氧化氮(NO)合成酶(eNOS)，加速內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮素1的表達(dá)，同時(shí)并提高內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)-1的表達(dá)活性〔25〕。還有學(xué)者通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CRP可趨化單核細(xì)胞，并與氧化低密度脂蛋白(oxLDL)相結(jié)合，促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)LDL的吸收〔26〕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示，小鼠頸動(dòng)脈血管成形術(shù)后，CRP可加速平滑肌細(xì)胞移行，形成新生內(nèi)膜，同時(shí)CRP激活平滑肌細(xì)胞內(nèi)核因子κB和激活物蛋白-1 的表達(dá)，上調(diào)血管緊張素Ⅰ型受體的表達(dá)，發(fā)揮致炎效果〔27〕。VD與炎癥可能關(guān)系的研究最先開(kāi)始于一項(xiàng)大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，風(fēng)濕病患者服用非甾體類抗炎藥，可以明顯降低VD的發(fā)病率〔28〕。本研究結(jié)果提示可能通過(guò)活化免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗炎作用，參與一些疾病的發(fā)生發(fā)展。血漿D-二聚體作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的特異性分子標(biāo)志物，是膠聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物，其水平的高低可反映繼發(fā)纖溶活性增加與否〔29〕。在凝血或血栓的形成過(guò)程中，凝血酶水解纖維蛋白原，纖維蛋白原被激活成可溶性纖維蛋白，然后再在因子Ⅷ作用下轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄岳w維蛋白〔30，31〕。在此過(guò)程中，纖維蛋白單體變成網(wǎng)狀的多聚體，生成新的聯(lián)結(jié)鍵。血栓在纖溶酶的作用下降解成大小不規(guī)則的多態(tài)小片段，其中最小且最簡(jiǎn)單片段降解產(chǎn)物為D-二聚體 。報(bào)道顯示，血漿D-二聚體的水平在缺血性腦卒中急性期患者中的水平明顯升高，在恢復(fù)期有所下降〔32〕。因此，測(cè)定血漿D-二聚體，可以作為觀察和指導(dǎo)溶栓治療的監(jiān)測(cè)指標(biāo)及腦梗死等血栓性疾病的輔助診斷手段。

有資料指出，VD樣的病理改變是明顯的增齡性改變，各種VD樣改變的出現(xiàn)率及其數(shù)量也隨年齡的增長(zhǎng)而逐漸增大，在60歲以前相對(duì)較低，在60歲特別是70歲以后大幅增長(zhǎng)，而在90歲以上的人中，幾乎達(dá)到100%，這種出現(xiàn)率和數(shù)量隨年齡增長(zhǎng)〔33〕。本研究亦顯示高齡是VD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本次調(diào)查結(jié)果提示性別及職業(yè)是影響VD發(fā)生較為重要的因素。

煙草中的尼古丁能夠刺激大腦中相應(yīng)受體，而此部分受體參與大腦的思考及記憶。但VD患者中此類受體部分丟失。Gandhi等〔34〕研究顯示，尼古丁可顯著改善老年患者慢性記憶功能減退癥狀。雖然尼古丁對(duì)VD患者的認(rèn)知能力具有促進(jìn)作用，但吸煙對(duì)于自身健康有一定的損害。飲酒可損害人們神經(jīng)中樞的信息處理功能，導(dǎo)致其認(rèn)知受損、精神錯(cuò)亂、情緒改變，受損程度與血液中酒精濃度無(wú)系。但也有學(xué)者〔27〕指出，輕至中度飲酒，尤其是葡萄酒，可以預(yù)防VD，這可能與葡萄酒中含類黃酮等物質(zhì)有關(guān)，類黃酮是一種抗氧化物，有助于降低癡呆的發(fā)生。飲食方面，國(guó)外一項(xiàng)大樣本資料的相關(guān)分析指出，VD患者以大量高脂、高蛋白和精制糖膳食結(jié)構(gòu)為特征，而健康老年人群則以谷物和蔬菜為主，均衡攝入各類食物〔35〕。還有報(bào)道表明，有規(guī)律地通過(guò)膳食補(bǔ)充蔬菜、魚(yú)類、海產(chǎn)品及維生素(V)B等可能會(huì)改善老年輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)患者的認(rèn)知功能，且這種作用可能部分受胰島素敏感性的影響〔36〕。一般而言，新鮮蔬菜中含有較多的類黃酮，可以降低血管氧化，保護(hù)血管壁免受炎癥侵襲，同時(shí)調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素。另外，補(bǔ)充VB效果也較好，VD患者血液中Hcy的濃度越高，其腦萎縮的速率便越快，而VB則可調(diào)控血液中Hcy的濃度，VB含量越多，Hcy的濃度就會(huì)越低。且魚(yú)肝油、豆類等對(duì)VD患者的認(rèn)知功能也有一定的益處，魚(yú)類及海產(chǎn)品中含有豐富的Ω-3多不飽和脂肪酸，可在一定程度上保護(hù)認(rèn)知功能，降低MCI和老年癡呆發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

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〔2015-06-17修回〕

(編輯 杜 娟)

河南省科技廳普通攻關(guān)項(xiàng)目(No.122102310160)

馮 艷(1974-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事神經(jīng)內(nèi)科疾病研究。

袁麗品(1967-)，女，主任醫(yī)師，主要從事神經(jīng)內(nèi)科疾病研究。

R749.1

A

1005-9202(2017)04-0876-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.041