孫 琳 王桂俠 郭蔚瑩

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

高尿酸血癥研究進(jìn)展

孫 琳 王桂俠 郭蔚瑩

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

高尿酸血癥；腎臟病

高尿酸血癥(HUA)在臨床診斷時(shí)男性血清尿酸>417 μmol/L，女性>357 μmol/L即為高尿酸。高尿酸除了可能會(huì)引發(fā)痛風(fēng)，還與心血管疾病、糖尿病(DM)、高血壓、肥胖癥、高脂血癥、慢性腎臟病等疾病息息相關(guān)。美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查(NHANES)顯示，1988～1994年全國(guó)HUA的患病率為3.2%，而2007～2008年HUA的患病率上升至21.4%〔1〕。澳大利亞1980年HUA的患病率與1958年相比升高了17%〔2〕。20世紀(jì)80年代初，我國(guó)調(diào)查顯示男性HUA的患病率為1.4%，女性為1.3%〔3〕；90年代中期男性患病率上升至5.8%～33.1%，女性升至2.4%～11.9%〔4〕；而近年來(lái)，對(duì)我國(guó)9個(gè)省市15 706 例35～70歲人群的調(diào)查顯示，HUA的患病率約為12%(標(biāo)化后為11.57%)，其中男性為14.59%(標(biāo)化后為14.84%)，女性為10.21%(標(biāo)化后為9.21%)〔5〕。HUA發(fā)病特征較為多樣，存在著遺傳、環(huán)境及種族和年齡差異。原發(fā)性HUA多由基因缺陷引起，家族中有HUA病史的人群患病概率顯著高于普通人群，且男性患病率高于女性，一般情況下，少運(yùn)動(dòng)的生活方式及存在心腦血管危險(xiǎn)因素和腎功能不全的患者較容易發(fā)生。5%～12%的HUA患者為痛風(fēng)患者。Lehto等〔6,7〕認(rèn)為，HUA是引起腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Wolf等〔8〕認(rèn)為，HUA是高血壓的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究顯示，HUA與慢性腎臟病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)〔9〕。此外，Kodama等〔10〕對(duì)845例DM患者進(jìn)行的長(zhǎng)達(dá)10年的隊(duì)列研究的結(jié)論認(rèn)為：升高的血尿酸水平與可以增加發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，并且這種風(fēng)險(xiǎn)是獨(dú)立于其他已知DM的危險(xiǎn)因素。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 尿酸生成過(guò)多 體內(nèi)的尿酸20%源于食物攝入，80%由體內(nèi)代謝產(chǎn)生。

1.1.1 攝入富含嘌呤類食物 高嘌呤食物是指每100 g食物中含嘌呤150～1 000 mg。包括①畜肉類：肝、腸、胃、胰等動(dòng)物內(nèi)臟及其所制的濃湯汁；②水產(chǎn)品：各種魚(yú)類、貝殼類、蝦類等；③豆類和菌藻類：黃豆、扁豆、紫菜、香菇等；④其他如酵母粉、各種酒類尤其是啤酒等。攝入此類食物會(huì)增加體內(nèi)尿酸負(fù)荷，使UHA患者病情加重。

1.1.2 內(nèi)源性代謝產(chǎn)生 由內(nèi)源性嘌呤產(chǎn)生過(guò)多占發(fā)病患者總數(shù)的15%～20%，因此內(nèi)源性嘌呤代謝異常不容忽視。此途徑涉及磷酸核糖焦磷酸合成酶(RPS)、磷酸核糖焦磷酸酰胺移換酶(PRPPAT)、次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)和黃嘌呤氧化酶等。RPS或PRPPAT的濃度或活性升高會(huì)增加次黃嘌呤核苷酸的生成量，進(jìn)而增加尿酸含量；而黃嘌呤氧化酶的濃度或活性增加會(huì)直接增加尿酸含量；HGPRT的濃度或活性降低會(huì)降低鳥(niǎo)嘌呤和黃嘌呤向鳥(niǎo)嘌呤核苷酸和黃嘌呤核苷酸的轉(zhuǎn)換從而增加尿酸含量。因此，這些酶的缺陷是原發(fā)性尿酸生成增多的因素之一，約10%原發(fā)性HUA是尿酸生成增多所致。調(diào)查已經(jīng)證實(shí)RPS、PRPPAT和PRPPAT為性連鎖遺傳，可引起痛風(fēng)〔10〕。另外，血液病、癲癇狀態(tài)、惡性腫瘤、銀屑病、放療化療、過(guò)度運(yùn)動(dòng)等會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)核酸合成和分解增強(qiáng)，引起尿酸生成的增多〔11，12〕，是繼發(fā)性尿酸生成增多的因素之一。

1.2 尿酸排泄減少 腎臟是尿酸排泄的重要器官，體內(nèi)約2/3的游離尿酸由腎臟排泄，如果腎肌酐清除率減少5%～25%，就可能導(dǎo)致HUA。生理學(xué)及藥理學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)的經(jīng)典模式為：①濾過(guò)——腎小球?yàn)V過(guò)血清尿酸中的99.3%；②重吸收——主要是近端腎小管起始部S1段負(fù)責(zé)主動(dòng)重吸收，重吸收率約為50%；③分泌——發(fā)生在近端腎小管曲部S2段，約為重吸收量的50%；④二次重吸收——發(fā)生在近端腎小管的直部S3段，對(duì)尿酸二次重吸收量是分泌量的80%，為總量的40%～50%；最后8%～12%的尿酸排出體外〔13，14〕。尿酸排泄相對(duì)減少是HUA的主要病因之一，其影響因素也主要發(fā)生在上述4個(gè)過(guò)程。腎小管上皮細(xì)胞編碼的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(URAT)1是尿酸重吸收的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體，它與尿酸濃度升高和分級(jí)排泄減少有關(guān)。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)URAT1的SLC22A12是一個(gè)特殊的序列，在日本人群中，很多原發(fā)性高尿酸血癥患者存在SLC22A12突變〔15〕。在患有高尿酸血癥或尿酸排泄障礙的德國(guó)高加索人群中，位于URAT1基因第二外顯子上的C426T的單核苷酸多態(tài)性或連鎖不平衡嚴(yán)重影響尿酸排泄〔15〕。在對(duì)我國(guó)青島的原發(fā)性HUA患者的研究中發(fā)現(xiàn)URAT1的2個(gè)單核苷酸多態(tài)性顯著影響HUA易感性〔16〕。陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OAT)1、OAT3參與尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)，OAT1在腎臟中主要表達(dá)于近端小管S2段，OAT3在腎臟中主要表達(dá)于近端小管S1、S2、S3段。在高尿酸大鼠模型中OAT1和OAT3的表達(dá)低于正常水平〔17〕，HUA恢復(fù)過(guò)程中，OAT1和OAT3修復(fù)性表達(dá)〔18〕。

2 HUA與相關(guān)并發(fā)癥

在37℃時(shí)血漿中尿酸的最大溶解度為405 μmol/L，而正常人血漿中尿酸含量約300 μmol/L。理論上，當(dāng)血清尿酸鈉超過(guò)420 μmol/L時(shí)，尿酸鈉就會(huì)析出晶體，沉積于血管壁、關(guān)節(jié)面、腎小管和腎間質(zhì)，引起一系列相關(guān)的病理變化。

2.1 HUA與代謝綜合征(MS) MS是指以胰島素抵抗(IR)為基礎(chǔ)的一種代謝異常病癥，其異常成分涉及肥胖、高脂血癥、高血壓和IR。MS的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，目前尚不十分清楚，普遍認(rèn)為中心性肥胖和IR是重要的致病因素〔19～23〕。HUA與MS密切相關(guān)〔24〕，MS患者多同時(shí)或先后出現(xiàn)HUA，它們之間互為因果，互相促進(jìn)。隨著血尿酸水平的升高，MS的發(fā)生率也逐漸增加〔25〕。一項(xiàng)對(duì)6～14歲的日本兒童及青少年的研究發(fā)現(xiàn)，在患HUA的孩子中有30.5%患有MS，而血尿酸正常組織有13.6%患有MS〔26〕。韓國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，血尿酸含量大于574.6 μmol/L的男性MS患病率是血尿酸含量小于424.3 μmol/L的2.67倍，而在女性中尿酸含量大于450.8 μmol/L的MS患病率是尿酸含量小于335.9 μmol/L的2.14倍〔27〕。

HUA與糖代謝紊亂關(guān)系密切，尤其是HUA與2型DM(T2DM)有密切聯(lián)系〔28〕。美國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，HUA患者更易患T2DM，并且患病率不依賴于其他已知因素如體重指數(shù)、性別、飲酒量、高血壓、活動(dòng)度等〔29〕；歐洲的一項(xiàng)研究暗示血尿酸水平升高增加了罹患T2DM的易感性，盡管調(diào)整了年齡、肥胖、高血壓和生化指標(biāo)如甘油三酯、高密度脂蛋白等，血尿酸水平仍然影響著T2DM的發(fā)生〔30〕。

然而對(duì)于HUA與DM伴發(fā)的生理機(jī)制目前仍不十分清楚。高胰島素血癥會(huì)促進(jìn)鈉離子(Na+)和水的吸收從而升高血壓，間接促進(jìn)尿酸的重吸收；另外，高血糖會(huì)誘導(dǎo)鹽酸胺腺嘌呤二核苷酸(還原型輔酶Ⅰ)(NADH)和還原型輔酶(NADPH)Ⅱ介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和還原應(yīng)激反應(yīng)，引起體內(nèi)尿酸的氧化還原轉(zhuǎn)化〔31〕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明HUA可通過(guò)抑制一氧化氮(NO)的生物活性導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，由于胰島素是依賴于NO介導(dǎo)的機(jī)制攝取葡萄糖，故可以認(rèn)為高血尿酸水平通過(guò)抑制葡萄糖攝取導(dǎo)致或加重IR，從而在T2DM發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

MONICA/KORA研究發(fā)現(xiàn)HUA伴DM多發(fā)生在女性中，而在男性中很少見(jiàn)〔32〕。Yamada等〔33，34〕表示，在日本女性中，高血尿酸可以預(yù)兆健康人易患T2DM，而在男性中不可以。Chou等〔35〕發(fā)現(xiàn)與男性相比，HUA與IR和血糖的相關(guān)性在女性中更為顯著。然而，顯示具有性別偏好性的HUA伴DM的機(jī)制還不清楚，測(cè)可能是因?yàn)槟蛩岷铣傻哪承┫嚓P(guān)基因有性別偏好性。此外，許多臨床和流行病學(xué)資料也指出了血尿酸水平與糖代謝紊亂及其伴發(fā)病之間的聯(lián)系。盧曙芳等〔36〕研究顯示，在老年T2DM患者中，HUA組冠心病患病率是尿酸正常組的2.46倍，高血壓、急性腦血管的患病率分別是正常尿酸組的1.76和2.55倍〔37〕。Dobesh〔38〕發(fā)現(xiàn)，在T2DM患者中，高達(dá)80%～85%的患者伴有高血壓，15%～20%的病人伴有HUA。而對(duì)意大利人群的調(diào)查顯示T2DM患者中，約4%的血壓正常患者伴HUA，12.3%的高血壓患者伴HUA。

脂代謝紊亂與HUA關(guān)系比較復(fù)雜。Bedir等〔39，40〕的研究發(fā)現(xiàn)瘦素的含量與高尿酸顯著相關(guān)，在正常人群中，調(diào)整體重相關(guān)參數(shù)后，女性的瘦素含量明顯高于男性，尿酸含量顯著低于男性。近年來(lái)，肥胖已成為全球流行性疾病，肥胖與HUA的關(guān)系已經(jīng)引起學(xué)者們的關(guān)注。Li等〔27〕的研究顯示，20.7%的肥胖兒童患HUA。朱敏等〔41〕研究顯示，T2DM伴HUA患者的肥胖相關(guān)指標(biāo)顯著高于血尿酸正常的DM患者。肥胖引起或合并HUA可能與IR和內(nèi)臟脂肪蓄積有關(guān)，IR會(huì)引發(fā)腎臟尿酸排泄功能下降，內(nèi)臟脂肪蓄積多會(huì)伴隨尿酸生成過(guò)量；在過(guò)量游離脂肪酸的合成過(guò)程中，對(duì)NADPH需求的增加導(dǎo)致了尿酸合成增加。

2.2 HUA與腎臟疾病 尿酸主要通過(guò)兩種機(jī)制造成腎臟損害：①激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)增殖,引起腎血管收縮、腎小球動(dòng)脈壁增厚，損傷腎臟〔41〕。②抑制致密斑一氧化氮(NO)合酶系統(tǒng)降低腎 NO 的生成，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟內(nèi)皮血管損傷；此外，尿酸在組織中沉積會(huì)造成直接毒性作用，還會(huì)引起炎癥反應(yīng)。尿酸含量升高會(huì)引起腎臟內(nèi)皮功能失調(diào)，增加腎小球和腎小管間隙的氧化還原應(yīng)激，這些都會(huì)導(dǎo)致腎纖維化，直接影響血管供血，尤其是傳入小動(dòng)脈〔31〕。

在對(duì)美國(guó)腎病數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)的177 570例患者進(jìn)行25年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平高者患慢性腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)是尿酸正?；颊叩?.14倍〔42〕。最近的研究證實(shí)，血尿酸每升高60 μmol/L，腎臟病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加71%，腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)增加14%，血尿酸>536 μmol/L時(shí)新發(fā)腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍〔43〕。王慶文等〔44，45〕的研究發(fā)現(xiàn)，在控制了肥胖、性別、高血壓、年齡、DM、吸煙與否、受教育程度等因素后，血尿酸水平仍然和CKD的發(fā)生相關(guān)。

2.3 HUA與心血管疾病 早在20世紀(jì)50年代，Gertler等〔46〕就提出尿酸與冠心病之間可能存在復(fù)雜的相互作用。Gaffo等〔47〕認(rèn)為高尿酸與心腦血管疾病聯(lián)系緊密。

2.3.1 高血壓 HUA與高血壓的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。高血尿酸水平主要通過(guò)RAAS或下調(diào)NO濃度而引發(fā)高血壓；高血壓也可以引起血尿酸排泄減少，從而升高血尿酸。Nagahama等〔48〕認(rèn)為HUA是高血壓發(fā)生的一個(gè)新的預(yù)測(cè)因子；Krishnan等〔49〕研究提示，HUA較正常人有80%的可能性患高血壓，血尿酸水平每升88.4 μmol/L發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加9%。用200～300 μmol/L尿酸刺激大鼠血管平滑肌細(xì)胞48 h即可引起細(xì)胞發(fā)生增殖，細(xì)胞內(nèi)血管緊張素mRNA表達(dá)水平升高，血管緊張素Ⅱ的濃度升高。

2.3.2 冠心病 HUA和冠心病之間存在某些復(fù)雜的相關(guān)性。HUA可能通過(guò)形成尿酸晶體、促發(fā)炎癥反應(yīng)和促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇的氧化修飾等來(lái)促進(jìn)冠心病的發(fā)生和發(fā)展〔50,51〕。有研究指出，血尿酸水平每升高88.4 μmol/L，冠心病的風(fēng)險(xiǎn)將增加1.45倍〔52〕；血尿酸水平530.4 μmol/L時(shí)是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；另外，HUA會(huì)增加患者心血管疾病及缺血性心臟病的死亡率。

2.3.3 心力衰竭 高尿酸可能會(huì)通過(guò)氧化應(yīng)激和促進(jìn)細(xì)胞因子釋放而影響心臟重構(gòu)，參與細(xì)胞的增殖和凋亡過(guò)程，引發(fā)心肌重構(gòu)〔53,54〕，最終導(dǎo)致心力衰竭。Anker等〔55，56〕研究提示血尿酸水平可以獨(dú)立地預(yù)測(cè)慢性心力衰竭的死亡率。慢性心力衰竭患者常常伴有高尿酸，并與心力衰竭的嚴(yán)重程度有關(guān)。尿酸含量會(huì)隨心功能的惡化而升高，Ⅰ～Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)心力衰竭血尿酸濃度分別為(285.5±34.6)μmol/L、(352.6±98.6)μmol/L、(612.2±114.5)μmol/L。

2.3.4 腦卒中 血尿酸水平增加可顯著增加罹患腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，Schretlen等〔57〕研究發(fā)現(xiàn)，在老年人中HUA與加重病理性腦缺血相關(guān)。對(duì)英國(guó)格拉斯哥2 495例患者的回顧性臨床資料分析顯示：入院時(shí)的血尿酸水平與缺血性腦卒中引發(fā)的血管疾病呈正相關(guān)〔58〕。Mehrpour等〔59〕研究提示在急性腦卒中患者中，伴有HUA患者的發(fā)生率顯著高于血尿酸水平正常的人群。盡管如此，也有臨床資料顯示，高尿酸有益于腦卒中患者的缺血再灌注治療〔60〕。

3 臨床診斷

評(píng)估尿酸含量一般需要測(cè)定血尿酸和尿酸。無(wú)癥狀HUA的診斷是指正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平大于420 μmol/L且沒(méi)有痛風(fēng)及相關(guān)并發(fā)癥。根據(jù)尿酸的代謝與排泄異?？蓪⑵浞譃槟蛩崤判共涣夹?、尿酸生成過(guò)多型和混合型3類。見(jiàn)表1。

表1 無(wú)癥狀高尿酸血癥分類

4 治療進(jìn)展

鑒于HUA并發(fā)癥的復(fù)雜性和嚴(yán)重性，對(duì)于老年人或有HUA家族史的人群來(lái)說(shuō)，即使沒(méi)有明顯癥狀，也要定期檢查尿酸濃度，預(yù)防和警惕HUA，將HUA發(fā)生率及并發(fā)癥控制到最低。對(duì)于有明顯癥狀的高尿酸患者，如痛風(fēng)、T2DM、高血壓、高血脂、心血管疾病等患者，在控制尿酸的同時(shí)也要控制并發(fā)癥的進(jìn)一步惡化。針對(duì)HUA引起的痛風(fēng)，急性發(fā)作期主要表現(xiàn)為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，應(yīng)用非甾體類抗炎藥、環(huán)加氧酶2抑制劑、類固醇、秋水仙堿等有效，緩解期可以選用低劑量的秋水仙堿〔61〕。針對(duì)高尿酸合并高血壓的患者，氯沙坦是一個(gè)不錯(cuò)的選擇，它屬于非肽類血管緊張素受體拮抗劑，可以阻斷腎臟對(duì)尿酸的重吸收，也可以降壓。高尿酸合并高血脂時(shí)1%的硫酸銅或非諾貝特可以降血脂和尿酸。高尿酸合并DM時(shí)，胰島素增敏劑吡格列酮和羅格列酮可以改善IR。這些傳統(tǒng)的西藥可以較好地控制尿酸，緩解癥狀，然而有些藥物作用機(jī)制并不十分清楚，其副作用也令人擔(dān)憂。

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〔2015-06-30修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

王桂俠(1963-)，女，博士生導(dǎo)師，教授，主要從事內(nèi)分泌代謝疾病研究。

孫 琳(1987-)，女，醫(yī)師，碩士，主要從事內(nèi)分泌疾病研究。

R589.7

A

1005-9202(2017)04-1034-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.112