鄭向欣，吳驥，顧書成，江小玲，侍孝紅，袁牧，陸柏林，邱興，張旭旭，柏建印，管小青

（南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷市人民醫(yī)院 1. 乳腺外科 2. 病理科，江蘇 宿遷 223800）

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，嚴重影響患者的身心健康及生活質(zhì)量[1-2]。國內(nèi)外指南指出乳腺癌的治療方案主要有手術、放化療、內(nèi)分泌治療及分子靶向治療等，通過有效的治療可以提高患者的生存時間及生活質(zhì)量[3-5]。近年來隨著乳腺癌分子分型的廣泛應用，乳腺癌的治療更趨于規(guī)范化、個體化，使得患者獲益更大[6-10]。對于初發(fā)的乳腺癌的治療主要依據(jù)患者原發(fā)灶的免疫組化結(jié)果，對于出現(xiàn)局部復發(fā)、轉(zhuǎn)移的患者，同時需要檢測復發(fā)轉(zhuǎn)移病灶的免疫組化結(jié)果，綜合考慮患者的病理特征制定優(yōu)化的個體化方案。臨床上發(fā)現(xiàn)部分初發(fā)的乳腺癌患者原發(fā)灶與同期腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶免疫組化結(jié)果存在不一致，對于這類患者的治療同樣需要綜合考慮原發(fā)灶與腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的分子分型[11-14]。筆者對原發(fā)灶激素受體（HR）陰性，同期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶HR陽性的患者給予內(nèi)分泌治療，觀察患者的1、3、5年生存率及復發(fā)轉(zhuǎn)移情況，結(jié)果令人滿意，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組選取2011年1月—2016年1月我院收治的67例原發(fā)灶HR（-），腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶HR（+）乳腺癌患者，67例患者術前穿刺均為乳腺癌，年齡25～71歲，平均48.4歲。術前未行新輔助化療、放療，術后病理證實為乳腺癌，其中浸潤性導管癌46例，浸潤性小葉癌16例，髓樣癌3，黏液腺癌2例。免疫組化結(jié)果提示原發(fā)灶HR（-），腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶HR（+）。腫瘤分期II期55例，III期12例，均伴有同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。手術方式保乳根治術10例，乳腺癌改良根治術52例，乳腺癌根治術5例，術后切除標本均行免疫組化檢測。

1.2 分組與治療

隨機分為觀察組（33例）和對照組（34例），兩組患者術后均行靜脈化療，方案為AC×4序貫T×4（環(huán)磷酰胺500 mg/m2，吡柔比星50 mg/m2，多西他賽75 mg/m2或紫杉醇135 mg/m2），21 d為1周期，共8個周期（原發(fā)灶分子分型為HER-2過表達型者在蒽環(huán)類藥物治療后加用赫賽汀，治療共1年 ）；化療結(jié)束后予以放療，共50 Gy（5周，25次）劑量。觀察組33例患者化療結(jié)束后，絕經(jīng)前患者口服三苯氧胺，10 mg，2次/d，絕經(jīng)后患者口服來曲唑，2.5 mg/d，1次/d，定期復查子宮附件彩超、血糖血脂及骨密度等，隨訪中部分患者關節(jié)痛，血脂升高，月經(jīng)失調(diào)及肝功能異常等，但均未出現(xiàn)藥物引發(fā)的子宮內(nèi)膜癌等嚴重并發(fā)癥。對照組34例患者放化療后定期來院復查。所有患者隨訪12～60個月，化療結(jié)束后2年內(nèi)建議每3個月復查1次，3～5年內(nèi)建議每6個月復查1次，通過復查乳腺腫瘤指標、胸部CT、腹部彩超，骨掃描（建議1年復查1次）等 ，觀察患者生存時間及復發(fā)轉(zhuǎn)移情況。

1.3 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件，計量資料比較采t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，兩組患者的生存率采用Log-rank法比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般情況及隨訪情況的比較

兩組患者年齡、月經(jīng)情況、病理類型、手術方式及術后放化療等基本相同，差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）（表1）。所有患者均接受隨訪，隨訪時間12～60個月，中位隨訪時間43.5個月，其中觀察組局部復發(fā)3例，骨轉(zhuǎn)移3例，肺轉(zhuǎn)移2例，肝轉(zhuǎn)移3例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，因復發(fā)轉(zhuǎn)移死亡者7例；對照組局部復發(fā)4例，骨轉(zhuǎn)移4例，肺轉(zhuǎn)移4例，肝轉(zhuǎn)移5例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，因復發(fā)轉(zhuǎn)移死亡者15例，兩組復發(fā)、轉(zhuǎn)移例數(shù)間比較（13/33vs. 19/34），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組復發(fā)、轉(zhuǎn)移、死亡例數(shù)間比較（7/33vs. 15/34），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of the general data between the two groups of patients

2.2 兩組患者生存率的比較

觀察組患者1、3、5年無病生存率（DFS）分別為100%、81.8%、72.7%；1、3、5年總生存率（OS）分別為100%、90.9%、81.8%。對照組患者1、3、5年DFS分別為100%、58.8%、47.1%；1、3、5年OS分別為100%、70.6%、58.8%，觀察組1年DFS及OS與對照組比較,差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），觀察組3、5年DFS與OS均明顯高于對照組（均P＜0.05）（表2）。觀察組與對照組生存曲線見圖1。

表2 兩組患者1、3、5年生存率的比較（%）Table 2 Comparison of the 1-, and 3- and 5-year survival rates between the two groups of patients (%)

圖1 兩組患者生存曲線 A：DFS曲線；B：OS曲線Figure 1 Survival curves of the two groups of patients A: DFS curves; B: OS curves

3 討 論

乳腺癌是激素依賴性惡性腫瘤，其腫瘤細胞的生長、增殖受體內(nèi)性激素水平的影響[15-16]。內(nèi)分泌治療在激素依賴性乳腺癌的治療中起到較為重要的角色，與患者的ER、PR的表達情況密切相關[17-18]，其可與通過抗雌激素藥物與體內(nèi)雌、孕激素競爭與激素受體的結(jié)合，從而抑制腫瘤細胞的生長。臨床上把HR（+）定義為內(nèi)分泌治療的適應證[19]，然而由于腫瘤的異質(zhì)性，其細胞生物學或基因會發(fā)生改變[20-22]，近年來研究[23-27]發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者原發(fā)灶與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的分子分型不一致。針對這一現(xiàn)象，筆者對原發(fā)灶HR（-），同期腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶HR（+）的患者給予內(nèi)分泌治療來觀察患者的生存時間及復發(fā)轉(zhuǎn)移情況，觀察治療效果，或許能給今后治療提供新的思路。

本研究對乳腺癌同期伴有同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶均行免疫組化檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有部分患者原發(fā)灶HR（-），轉(zhuǎn)移灶HR（+）。本研究對這類患者分為觀察組和對照組，比較兩組患者的生存率及復發(fā)轉(zhuǎn)移情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：觀察組1年無病生存率及總生存率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而3、5年無病生存率及總生存率均較對照組明顯提高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組復發(fā)、轉(zhuǎn)移例數(shù)間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但因復發(fā)轉(zhuǎn)移死亡例數(shù)間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明內(nèi)分泌治療雖然沒有降低患者復發(fā)轉(zhuǎn)移風險，但是它減低了死亡風險，并在患者遠期生存率方面發(fā)揮了較好的作用。這一結(jié)果提示，對于乳腺癌原發(fā)灶HR（-），轉(zhuǎn)移灶HR（+）患者，術后行內(nèi)分泌治療患者獲益。

乳腺癌患者原發(fā)灶和同期轉(zhuǎn)移灶免疫組化的檢測對于指導患者的治療起著重要的作用，尤其是轉(zhuǎn)移灶免疫組化的檢測，可以發(fā)現(xiàn)部分患者原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶存在不一致[13]，對于這類患者，特別是轉(zhuǎn)移灶HR（+）患者，加用內(nèi)分泌治療，患者生存率得到提高，使得患者從中獲益。因此，綜合考慮原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶激素受體等差異，能更好的指導乳腺癌個體化治療。由于本研究樣本例數(shù)偏少，需要后期增高樣本量來證實研究結(jié)論。

[1]Coleman MP, Forman D, Bryant H, et a1. Cancer survival in Australia, Canada, Denmark, Norway, Sweden, and the UK, 1995–2007 (the International Cancer Benchmarking Partnership): an analysis of population-based cancer registry data[J]. Lancet, 2011,377(9760):127–138. doi: 10.1016/S0140–6736(10)62231–3.

[2]徐兵河. 要重視乳腺癌的規(guī)范化治療[J]. 臨床外科雜志, 2016,24(9):649–652. doi:10.3969/j.issn.1005–6483.2016.09.001.Xu BH. Paying attention to standardized treatment of breast cancer[J]. Journal of Clinical Surgery, 2016, 24(9):649–652.doi:10.3969/j.issn.1005–6483.2016.09.001.

[3]DeSantis C, Ma J, Bryan L, et al. Breast cancer statistics，2013[J].CA Cancer J Clin, 2014, 64(1):52–62. doi: 10.3322/caac.21203.

[4]Gradishar WJ, Anderson BO, Balassanian R, et al. Breast cancer Version 2.2015[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2015, 13(4):448–475.

[5]中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會. 中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2017版)[J].中國癌癥雜志, 2017, 27(9):695–760.Committee of Breast Cancer of Chinese Anti-Cancer Association.Guidelines and standardization for diagnosis and treatment of breast cancer of Chinese Anti-Cancer Association (2017 edition)[J]. China Oncology, 2017, 27(9):695–760.

[6]李惠平. 不同分子類型乳腺癌的治療策略和治療后管理[J]. 癌癥進展, 2016, 14(12):1166–1166.Li HP. Treatment strategies and post-treatment management of breast cancers of different molecular types[J]. Oncology Progress,2016, 14(12):1166–1166.

[7]曹璐, 陳佳藝, 許赪, 等. 分子分型指導下的乳腺癌個體化放療[J].中華放射腫瘤學雜志, 2016, 25(11):1272–1276. doi:10.3760/cma.j.issn.1004–4221.2016.11.028.Cao L, Chen JY, Xu C, et al. Impact of molecular subtype classification on personalized radiotherapy for breast cancer[J].Chinese Journal of Radiation Oncology, 2016, 25(11):1272–1276.doi:10.3760/cma.j.issn.1004–4221.2016.11.028.

[8]梁越洋, 唐鵬, 王姝姝, 等. 乳腺癌新輔助化療療效與分子分型的關系[J]. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(5):562–566.Liang YY, Tang P, Wang SS, et al. Relation Between Molecular Subtypes and Neoadjuvant Chemotherapy Efficacy in Breast Cancer[J]. Chinese Journal of Bases and Clinics In General Surgery,2014, 21(5):562–566.

[9]王雅杰, 應明真, 陳天然. 三陰性乳腺癌分子分型與個體化治療[J]. 醫(yī)學研究雜志, 2016, 45(6):1–5. doi:10.11969/j.issn.1673–548X.2016.06.001.Wang YJ, Ying MZ, Chen TR. Molecular typing and individualized treatment for triple-negative breast cancer[J]. Journal of Medical Research, 2016, 45(6):1–5. doi:10.11969/j.issn.1673–548X.2016.06.001.

[10]劉鐘芬, 陳創(chuàng), 姚曉莉, 等. 乳腺癌不同分子分型的臨床病理特點及預后分析[J]. 中華醫(yī)學雜志, 2016, 96(22):1733–1737.doi:10.3760/cma.j.issn.0376–2491.2016.22.004.Liu ZF, Chen C, Yao XL, et al. Clinicopathological characteristics and prognosis of different molecular types of breast cancer[J].National Medical Journal of China, 2016, 96(22):1733–1737.doi:10.3760/cma.j.issn.0376–2491.2016.22.004.

[11]田楓, 張建國, 仲雷. 乳腺浸潤性導管癌病灶與腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中ER和HER-2表達的關系[J]. 中國普通外科雜志, 2012,21(11):1405–1409.Tian F, Zhang JG, Zhong L. Relationship of ER and HER-2 expression in primary tumor and axillary lymph node metastases of invasive ductal breast cancer[J]. Chinese Journal of General Surgery, 2012, 21(11):1405–1409.

[12]劉琪, 左文述, 王新昭, 等. 乳腺癌原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶激素受體及HER-2與Ki-67表達相關性分析[J]. 中華腫瘤防治雜志,2013, 20(15):1153–1157.Liu Q, Zuo WS, Wang XZ, et al. Correlation analysis of hormone receptor and HER-2 and Ki-67 expression between primary lesions and lymph node metastases in breast cancer tissues[J]. Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment, 2013, 20(15):1153–1157.

[13]鄭向欣, 管小青, 吳驥, 等. 乳腺癌原發(fā)灶與腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶激素受體與人類表皮生長因子受體2表達情況研究[J]. 中國綜合臨床, 2017, 33(9):778–781. doi:10.3760/cma.j.issn.1008–6315.2017.09.002.Zheng XX, Guan XQ, Wu J, et al. Study on the expression of hormone receptor and human epidermal growth factor receptor 2 in breast cancer primary tumor and axillary lymph node metastasis[J].Clinical Medicine of China, 2017, 33(9):778–781. doi:10.3760/cma.j.issn.1008?6315.2017.09.002.

[14]姚自翔, 金梁斌, 孔令泉, 等. 乳腺癌原發(fā)灶與同期腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶雌、孕激素受體和人類表皮生長因子受體2的表達差異研究進展[J]. 中華內(nèi)分泌外科雜志, 2014, 8(2):134–136. doi:10.3760/cma.j.issn.1674–6090.2014.02.013.Yao ZX, Jin LB, Kong LQ, et al. Research progress of breast cancer with different expressions in estrogen receptor, progestrone receptor and human epidermal growth factor receptor between primary lesion and axillary lymph nodes metastasis[J]. Journal of Endocrine Surgery, 2014, 8(2):134–136. doi:10.3760/cma.j.issn.1674–6090.2014.02.013.

[15]張厚云, 趙凌云.乳腺癌內(nèi)分泌治療研究進展[J]. 中國普通外科雜志, 2014, 23(5):680–684. doi:10.7659/j.issn.1005–6947.2014.05.024.Zhang HY, Zhao LZ. Recent advances in endocrine therapy for breast cancer J]. Chinese Journal of General Surgery, 2014,23(5):680–684. doi:10.7659/j.issn.1005–6947.2014.05.024.

[16]Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Long-term effects of continuing adjauvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of estrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomized trial[J]. Lancet, 2013, 381(9869):805–816.

[17]Hammond ME, Hayes DF, Dowser M, et a1. American Society of Clinical immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer(unabridged version)[J]. Arch Pathol Lab Med, 2010, 134(7):e48–72. doi: 10.1043/1543–2165–134.7.e48.

[18]吳世凱, 宋三泰. 對乳腺癌雌孕激素受體檢測的認識[J]. 中華乳腺病雜志:電子版, 2012, 6(3):304–308. doi:10.3877/cma.j.issn.1674–0807.2012.03.011.Wu SK, Song ST. Understanding of estrogen receptor detection in breast cancer[J]. Chinese Journal of Breast Disease:Electronic Version, 2012, 6(3):304–308. doi:10.3877/cma.j.issn.1674–0807.2012.03.011.

[19]江澤飛, 徐兵河, 邵志敏, 等. 乳腺癌內(nèi)分泌治療專家共識與爭議[J]. 中國癌癥雜志, 2013, 23(9):772–776. doi:10.3969/j.issn.1007–3969.2013.09.013.Jiang ZF, Xu BH, Shao ZM, et al. Expert consensus and controversy in endocrinotherapy of breast cancer[J]. China Oncology, 2013,23(9):772–776. doi:10.3969/j.issn.1007–3969.2013.09.013.

[20]張敏, 張瑾. 三陰性乳腺癌分子分型與異質(zhì)性的研究進展[J]. 中國腫瘤臨床, 2016, 43(7):306–309. doi:10.3969/j.issn.1000–8179.2016.07.105.Zhang M, Zhang J. Research progress on molecular classi fi cation and heterogeneity of triple-negative breast cancer[J]. Chinese Journal of Clinical Oncology, 2016, 43(7):306–309. doi:10.3969/j.issn.1000–8179.2016.07.105.

[21]鄧淼, 劉江波, 張婷, 等. 乳腺癌腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)與分子病理特征的關系及臨床意義[J]. 實用醫(yī)學雜志, 2016, 32(12):1962–1965.doi:10.3969/j.issn.1006–5725.2016.12.020.Deng M, Liu JB, Zhang T, et al. Relation of axillary lymph node status and molecular indexes in breast cancer and its signi fi cance[J].The Journal of Practical Medicine, 2016, 32(12):1962–1965.doi:10.3969/j.issn.1006–5725.2016.12.020.

[22]王紅鮮, 李呈英, 王開昕, 等. 乳腺浸潤性導管癌分子亞型與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關系[J]. 中國普通外科雜志, 2016, 25(5):699–704.doi:10.3978/j.issn.1005–6947.2016.05.013.Wang HX, Li CY, Wang KX, et al. Relationship between molecular subtypes of breast invasive ductal carcinoma and axillary lymph node metastasis[J]. Chinese Journal of Clinical Oncology, 2016,25(5):699–704. doi:10.3978/j.issn.1005–6947.2016.05.013.

[23]Curtit E, Nerich V, Mansi L, et a1. Discordances in estrogen receptor status，progesterone receptor status，and HER-2 status between primary breast cancer and metastasis[J]. Oneologist, 2013,18(6):667–674. doi: 10.1634/theoncologist.2012–0350.

[24]Joensuu K, Leidenius M, Kero M, et a1. ER, PR, HER-2, Ki-67 and CK5 in early and late relapsing breast cancer reduced CK5 expression in metastases[J]. Breast Cancer(Auckl), 2013, 7:23–34．doi: 10.4137/BCBCR.S10701.

[25]Sun L, Yu D H, Sun s Y, et a1. Expressions of ER，PR，HER-2，COX-2，and VEGF in primary and relapsed/metastatic breast cancers[J]. Cell Biochem Biophys, 2014, 68(3):511–516. doi:10.1007/s12013–013–9729-y.

[26]Yang YF, Liao YY, Yang M, et a1. Discordances in ER, PR and HER2 receptors between primary and recurrent/metastatic lesions and their impact on survival in breast cancer patients[J]. Med Oncol, 2014, 31(10):214.

[27]Amir E, Clemons M, Purdie CA, et al. Tissue confirmation of disease recurrence in breast cancer patients: pooled analysis of multi-centre, multi-disciplinary prospective studies[J]. Cancer Treat Rev, 2012, 38(6):708–714. doi: 10.1016/j.ctrv.2011.11.006.