劉文，程若川，張建明，錢軍，馬云海，刁暢，蘇艷軍，劉瑾

（昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 甲狀腺疾病診治中心，云南 昆明 650032）

甲狀腺乳頭狀癌（papillarythyroidcarcinoma，PTC）行為學表現(xiàn)“惰性”，預后良好，其病死率保持在0.5/10萬例[1]，但因不規(guī)范的治療方案所造成的高復發(fā)率，加重患者經(jīng)濟、生理負擔和更高的并發(fā)癥風險，仍是目前困擾醫(yī)患雙方的重要問題。盡管《中國甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診療指南》[2]已推行5年，但國內(nèi)大量關于甲狀腺癌再次手術的文獻[3-9]報道中，部分切除或包塊摘除（partial thyroidectomy，PT）等不規(guī)范術式占比達41.2%～87.5%，殘癌率達（包括癌殘余或殘余甲狀腺復發(fā)）25.8%～66.3%。云南省位于我國西南山區(qū)，各級醫(yī)院水平參差不齊，醫(yī)療水平較發(fā)達地區(qū)尚有一定的差距，筆者所在昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院甲狀腺疾病診治中心是云南省唯一一家省級甲狀腺中心，病源涵蓋整個云南省及周邊地區(qū)，甲狀腺癌手術占比約為云南省28.5%，具有一定的代表意義。本研究通過回顧分析近年來本中心再次手術PTC患者臨床、病理、隨訪資料，分析原因，探討經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧分析2007年1月—2016年6月昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院甲狀腺診治中心連續(xù)收治的再次手術的302例PTC患者的臨床資料。納入標準：⑴ 既往有良性或惡性甲狀腺疾病手術史；⑵ 無其他惡性腫瘤病史；⑶ 未合并其他類型甲狀腺癌；⑷ 術前檢查提示甲狀腺區(qū)和/或頸部淋巴結(jié)癌復發(fā)/轉(zhuǎn)移；⑸ 術后病理學檢查診斷為PTC。全部302例患者中，20例因術前診斷假陽性被排除（側(cè)方淋巴結(jié)9例、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)6例、甲狀腺復發(fā)5例），2例因腔鏡術后種植、1例因開放手術后種植被排除，共279例納入此研究。其中男性51例，女性2 2 8例，男女比例約為1:4.5；平均年齡（43.3±13.4）歲；漢族261例，其他民族19例；病源分布如圖1所示。所有患者分別根據(jù)甲狀腺、中央?yún)^(qū)、側(cè)方淋巴結(jié)是否復發(fā)（轉(zhuǎn)移）分組，討論各組臨床病理特點。本研究經(jīng)昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審查批準（2016倫審L第40號）。

圖1 各地區(qū)病源分布（例數(shù)）Figure 1 Distribution of the patient sources from different regions(number of cases)

1.2 初次手術方式及病理

良性42例，PTC 219例，濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）5例，另有13例因初次手術未行病理檢查或未告知患者而無法獲知病理結(jié)果。初次手術范圍：PT 79例，單側(cè)腺葉切除（lobectomy，LT）63例，甲狀腺全切或近全切（total/near thyroidectomy，TT/NTT）69例，甲狀腺次全切（subtotal thyroidectomy，ST）67例，1例僅行淋巴結(jié)摘除術。共有74例初次手術行病灶同側(cè)或雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃（central lymph node dissection，CND），其中21例加行頸側(cè)區(qū)擇區(qū)或改良清掃術（lateral compartment lymph node dissection，LND），因無法獲知初次手術淋巴結(jié)清掃是否徹底，本研究將所有初次中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)切除術視為CND。

1.3 再次手術方式及病理

所有患者均行殘余甲狀腺全切+CND；側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（或可疑）者加行LND。甲狀腺區(qū)復發(fā)灶位于初次病灶同側(cè)者視為同側(cè)復發(fā)，位于對側(cè)視為對側(cè)復發(fā)，雙側(cè)均有病灶視為同側(cè)首先復發(fā)；中央?yún)^(qū)及側(cè)方淋巴結(jié)均出現(xiàn)轉(zhuǎn)移者視中央?yún)^(qū)為首先復發(fā)因素。共20例出現(xiàn)腺外或結(jié)外浸潤，3例遠處轉(zhuǎn)移。

1.4 隨訪

采用門診+電話的隨訪方法，所有納入研究患者隨訪至2017年4月，中位隨訪時間38（10～123）個月，隨訪指標參照患者報告制度并結(jié)合相關實驗室、影像檢查結(jié)果。失訪121例，占43.4%，死亡1例，占0.4%。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0進行統(tǒng)計學分析，基本描述計量資料正態(tài)分布采用均數(shù)±標準差（±s）、非正態(tài)分布采用中位數(shù)（第25、75百分位數(shù)）表示。假設檢驗計數(shù)資料采用χ2檢驗，組間比較采用非參數(shù)檢驗。采用多因素Logistic回歸分析甲狀腺、中央?yún)^(qū)、側(cè)方淋巴結(jié)復發(fā)（轉(zhuǎn)移）的危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 影響甲狀腺區(qū)及中央?yún)^(qū)、側(cè)方淋巴結(jié)復發(fā)（轉(zhuǎn)移）的單因素分析

頸部超聲+增強CT（必要時）檢查診斷甲狀腺復發(fā)靈敏度89.3%，特異度97.0%。經(jīng)術后病理證實甲狀腺殘癌率55.9%（156/279），其中PT殘癌率為86.1%（68/79），LT為76.2%（48/63），ST為58.2%（39/67），TT/NTT無復發(fā)；156例甲狀腺復發(fā)位置與初次手術各術式及病理關系如表1所示。初次手術病理為FTC的5例患者中，原手術同側(cè)均出現(xiàn)復發(fā)，而在初次病理為良性（42例）的患者中，復發(fā)病灶位于原手術同側(cè)比對側(cè)高3.1倍（27/12）。超聲+增強CT診斷中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移靈敏度89.8%，特異度65.8%；診斷側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移靈敏度90.9%，特異度72.9%?？偭馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移率為77.1%（215/279），中央?yún)^(qū)和側(cè)方分別為48.4%（135/279）和54.1%（151/279），71例中央?yún)^(qū)、側(cè)方均轉(zhuǎn)移。

表1 初次手術術式、病理與156例甲狀腺復發(fā)位置關系[n（%）]Table 1 Relation of the fi rst procedure and pathological results with site of thyroid remnant recurrence [n (%)]

單因素分析顯示性別、年齡、初次手術病理、甲狀腺切除范圍、是否清掃中央?yún)^(qū)、手術醫(yī)院與甲狀腺復發(fā)有關；初治醫(yī)院、初次CND與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關；性別、年齡、初次病理、初次術式、初次CND與側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關（均P＜0.05）（表2-3）。

表2 患者臨床病理因素與甲狀腺復發(fā)關系[n（%）]Table 2 Relations of the clinicopathologic factors of the patients with thyroid remnant recurrence [n (%)]

表3 患者臨床病理因素與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關系[n（%）]Table 3 Relations of the clinicopathologic factors of the patients with lymph node metastases [n (%)]

2.2 影響甲狀腺區(qū)復發(fā)、中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移、側(cè)方轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析

研究進一步將影響甲狀腺復發(fā)、中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移、側(cè)方轉(zhuǎn)移的臨床病理因素分別納入Logistic回歸分析。結(jié)果顯示：女性、≥45歲是影響甲狀腺復發(fā)的獨立危險因素；未行CND、初次手術于縣級醫(yī)院是影響中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素；男性、初次術式TT/NTT、CND為影響側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（均P＜0.05）。

2.3 各級醫(yī)院復發(fā)時間及原因

初次手術為專業(yè)甲狀腺中心者中位復發(fā)時間33（12，84）個月，省級醫(yī)院24（10，60）個月、地州級24（4，108）個月、縣級12（4，66）個月，經(jīng)非參數(shù)檢驗差異有統(tǒng)計學意義（P=0.009）。本研究將復發(fā)主要原因分為殘余甲狀腺復發(fā)、中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移、側(cè)方轉(zhuǎn)移、對側(cè)甲狀腺新發(fā)、B超誤診、遠處轉(zhuǎn)移、分期手術、無法完成手術8類。甲狀腺中心復發(fā)主要原因為側(cè)方和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，分別占總數(shù)的26.8%和42.9%；省級醫(yī)院為中央?yún)^(qū)（32.8%）和殘余甲狀腺復發(fā)（29.9%）；地州級和縣級醫(yī)院主要原因為殘余甲狀腺復發(fā)（36.7%，45.9%）（圖2）。

圖2 不同級別醫(yī)院初次手術患者復發(fā)/淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要原因Figure 2 Main reasons for recurrence or lymph node metastases of patients undergoing initial operation at hospital of different levels

2.4 隨訪

158例受訪者中17例（10.8%）初次手術后即出現(xiàn)聲音嘶啞，1例于術后1個月內(nèi)恢復，10例術后1～12個月內(nèi)恢復，6例至隨訪結(jié)束仍未恢復；44例（27.8%）于再次手術后出現(xiàn)聲音嘶啞，37例于術后1～24個月恢復，7例至隨訪結(jié)束仍未恢復（4.4%）。再次手術范圍涉及甲狀腺區(qū)或中央?yún)^(qū)者，術后均常規(guī)預防性補鈣2～3周，研究將停用鈣劑后頻發(fā)（≥1次/日，長時間不緩解）四肢或/和頭面部麻木、抽搐者定義為低鈣血癥癥狀；15例（9.5%）出現(xiàn)暫時性低鈣血癥分別于1～5個月癥狀消失，19例（12.0%）出現(xiàn)永久性低鈣血癥，隨訪13～93個月。再次手術后，152例（96.2%）接受規(guī)范化TSH抑制治療（5年內(nèi)＜0.1 mU/L），72例再次手術后分別接受1～5次131I治療，失分化9例（5.7%），5例不攝碘，4例攝碘不良。再次復發(fā)22例（13.9%），其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例，肺轉(zhuǎn)移3例，生化指標異常2例，平均復發(fā)時間33.3（10～78）個月。

3 討 論

3.1 影響復發(fā)的因素

我國癌癥中心發(fā)布的2014年癌癥數(shù)據(jù)顯示，甲狀腺癌平均5年相對生存率僅為67.5%[10]，遠低于歐洲（86.5%）[11]和美國（98.2%）[12]；病死率年均上升1.4%，而美國僅為0.9%[13]。造成病死率巨大差異的原因主要是復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，與我國基層醫(yī)院診治水平參差不齊、規(guī)范化診療欠缺和初始手術范圍不足密切相關[14-15]。癌復發(fā)加重患者經(jīng)濟、身心負擔，并成為醫(yī)患糾紛隱患。云南省整體醫(yī)療水平較發(fā)達地區(qū)有一定差距，部分基層醫(yī)院手術、病理以及后續(xù)131I、內(nèi)分泌治療等技術設備均有欠缺，各級醫(yī)院甲狀腺癌的規(guī)范化治療尚處于起步階段，殘癌率達55.9%，相比其他文獻報道，處于較高水平[16-17]。

女性甲狀腺癌發(fā)病率遠高于男性，而年齡一直是分化型甲狀腺癌TNM、AMES、MACIS等各類分期系統(tǒng)中的一項重要因素。Ito等[18]認為年齡＜40歲者復發(fā)風險增加，在本研究中，女性、≥45歲可作為影響甲狀腺復發(fā)的獨立危險因素，與文獻報道不同。這主要因為文獻中以初次手術年齡，而本研究則以再次手術年齡進行統(tǒng)計分析。受圍絕經(jīng)期雌激素水平變化影響，女性在45～54歲和65歲之后甲狀腺癌發(fā)病率形成兩個波峰[19-20]，可能造成女性和≥45歲者發(fā)患者群基數(shù)更大，從而導致此類患者復發(fā)人數(shù)增多，但甲狀腺復發(fā)率增高是否與雌激素水平相關尚需進一步研究證實。部分患者在年輕時即經(jīng)歷初次手術，而直到≥45歲后出現(xiàn)復發(fā)或死亡，可能因數(shù)量累積造成偏倚，在新版TNM分期系統(tǒng)中，以55歲為界預測死亡風險，同樣可能因上述問題造成誤差，因此仍需進一步完善分期和復發(fā)分層系統(tǒng)，并進行動態(tài)評估[21]。

未行CND、初次手術于縣級醫(yī)院是影響中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，主要由于不規(guī)范的術式或清掃范圍而導致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶殘留；男性、初次術式TT/NTT、CND為影響側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。多項研究證實男性患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，可作為不良預后的獨立預測因子[22-23]。超聲對淋巴結(jié)診斷的低靈敏度導致病灶（轉(zhuǎn)移灶）殘余的風險增高[24]，加之部分醫(yī)院無法完成側(cè)方清掃和醫(yī)患雙方對術后131I治療和TSH抑制治療認識欠缺等因素，可能進一步導致復發(fā)率增高。各級醫(yī)院選擇TT/NTT和CND術式患者TNM分期較其他術式更晚，如中、高危組患者未行規(guī)范化的后續(xù)治療，側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險將大幅增高[25-26]。

3.2 初次病理與復發(fā)

FTC常因血管、包膜浸潤作為診斷依據(jù)，Lee等[27]報道，細針穿刺細胞學診斷FTC準確率為58.9%；Liu等[28]回顧性分析971例FNA診斷為FTC的患者資料，術中冷凍符合率為76.9%，通常需10張以上切片發(fā)現(xiàn)浸潤以明確診斷[29]，而在云南省基層醫(yī)院尚不具備此條件，尤其是微小浸潤型FTC，即使在石蠟切片中也時有漏診發(fā)生。在本研究的5例FTC中，同側(cè)殘余腺體均因再發(fā)PTC二次手術，但其病變機制尚不明確。因此，如因病理診斷條件所限，部分良性疾?。ㄏ倭觯┡cFTC無法及時鑒別而選擇PT、ST術式，則可能因手術范圍不足導致復發(fā)率進一步升高。

目前對于腺瘤或其他良性結(jié)節(jié)的手術理念為盡量保留正常甲狀腺組織，避免終生服用甲狀腺激素，而最近的研究結(jié)果表明85%的單側(cè)腺葉切除者術后亦可恢復正常的甲狀腺功能[30]。因此，筆者認為對于局限于單側(cè)葉的甲狀腺良性結(jié)節(jié)，在有效保護喉返神經(jīng)的前提下，應選擇LT，從而降低因殘余腺體復發(fā)、惡變所帶來的再次手術并發(fā)癥風險。

大量初次病理為PTC患者術后殘余腺體，尤其是病灶同側(cè)腺體復發(fā)，說明在初始治療中未遵循最小手術范圍為LT的原則[2]。13例無初次病理結(jié)果，對患者治療方案造成極大影響，應堅決杜絕。

3.3 初始手術方式及手術醫(yī)院與復發(fā)

文獻[31-32]報道由非?？漆t(yī)生完成手術導致術后復發(fā)率和并發(fā)癥增高，這可能是與其對手術指征、手術范圍的把握不足和因懼怕手術并發(fā)癥風險而無法完成規(guī)范化術式有關。本研究中，在云南省各級醫(yī)院，殘余甲狀腺復發(fā)均占據(jù)較高比重，其中不規(guī)范的手術方式為主要因素，1例甚至僅行淋巴結(jié)摘除術而未切除原發(fā)灶。初次術式選擇與殘癌率關系密切，初次手術行TT/NTT組無甲狀腺復發(fā)，LT組無同側(cè)復發(fā)，而PT、ST組同側(cè)復發(fā)率分別高達77.2%和43.3%。

在本中心同期包含3 273例初治PTC患者的回顧性研究中，術后石蠟病理多灶癌占33.5%，單側(cè)多灶癌占6.9%。PTC常具有微小多灶性、局部潛伏期長、復發(fā)率高的特點[33-34]，如未完整切除腺葉則可能出現(xiàn)癌灶殘留，增加復發(fā)風險。尤其是PT手術，不完整的腫瘤切除將使復發(fā)風險進入高危組，且殘余腺體存在失分化可能，影響預后[35]。兼之不規(guī)范術式所造成的瘢痕粘連，更易導致二次手術中喉返神經(jīng)和甲狀旁腺損傷。筆者認為應摒棄此類術式應用，結(jié)合病灶位置選擇LT或TT/NTT。

是否為PTC患者常規(guī)選擇預防性CND仍持續(xù)存在爭議。據(jù)文獻[36-37]報道，在PTC和PTMC患者中，中央?yún)^(qū)復發(fā)分別占總復發(fā)例數(shù)的74%和80%。即使在cN0患者中，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率仍可高達34.2%[38]。中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)可能侵犯周圍氣管、食管、神經(jīng)等器官，導致手術范圍擴大，甚至無法手術。多因素回顧分析顯示，初次手術未行CND是中央?yún)^(qū)、側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（OR=2.276，95%CI=1.191～4.347；OR=0.232，95%CI=0.082～0.660）。初次手術未行CND則中央?yún)^(qū)、側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別上升5.4倍（114/21）和1.3倍（86/65）。馮方等[39]的研究證實，80例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中，41例（52.2%）出現(xiàn)失分化，多因素分析顯示復發(fā)為失分化的獨立危險因素（OR=4.299，95%CI=2.132～7.865）。2012版中國指南中明確指出，應在有效保留喉返神經(jīng)和甲狀旁腺前提下，為PTC行病灶同側(cè)或雙側(cè)中央?yún)^(qū)清掃，避免“摘草莓式”淋巴結(jié)清掃[2]。但本研究中，初次手術記錄為CND者仍有高達28.0%（21/75）出現(xiàn)中央?yún)^(qū)復發(fā)，這可能是因為手術記錄不嚴謹或清掃范圍不規(guī)范所致。中央?yún)^(qū)、側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別高達48.4%（135/279）和54.1%（151/279），是導致再次手術的主要原因之一。筆者認為這可能出于以下原因，一是超聲對淋巴結(jié)診斷靈敏度不足，部分患者頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移未及時發(fā)現(xiàn)；二是大量病例未行CND（205/279）；三是對于PTC的多學科治療認識不足，131I治療的適應證掌握不足和TSH抑制治療管控不嚴；四是部分患者位于山區(qū)，交通不便，未能及時復查就診，依從性較差；五是各級醫(yī)院對術后隨訪重視不足，部分患者未監(jiān)測甲狀腺球蛋白水平。本中心將開展關于PTC是否清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的長期隨訪研究，進一步證實預防性CND與復發(fā)的相關性。

3.4 術后隨訪與復發(fā)

本研究中即使均為已經(jīng)歷過再次手術患者，失訪率仍高達43.4%，受訪者中仍有6例未執(zhí)行規(guī)范化TSH抑制治療和復查甲功，說明云南患者依從性較差，尚不具備開展類似于日本學者的長期觀察監(jiān)測研究的基礎[19]。通過電話結(jié)合門診隨訪方法落后，大量珍貴的數(shù)據(jù)資料無法保存，對我國甲狀腺癌的臨床研究造成巨大損失。本中心也將在后續(xù)工作中嘗試開發(fā)互聯(lián)網(wǎng)隨訪軟件，改進隨訪和資料采集方法。

即使均為有經(jīng)驗的醫(yī)生完成手術，再次手術后仍分別有4.4%的永久性聲音嘶啞（隨訪29～64個月）和12.0%的永久性低鈣血癥癥狀（隨訪13～93個月）發(fā)生率，5.7%的出現(xiàn)不攝碘或攝碘不良，對后期治療方案和生活質(zhì)量造成巨大影響，應堅決杜絕不規(guī)范的手術方式，在PTC的初始治療中即完成規(guī)范的腺葉/全甲狀腺切除和預防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，以減少因再手術而導致的并發(fā)癥風險。再次手術后即使96.2%的患者均接受規(guī)范化的后續(xù)治療，但仍有13.9%出現(xiàn)復發(fā)，因此應將再次手術患者按復發(fā)風險高危組進行多學科合作術后管理，盡可能降低多次手術風險。

本研究為單中心回顧性分析研究，僅能通過分析既往病例資料對初治和復發(fā)PTC的治療方案提供一定的參考。不規(guī)范的術式和治療方案所造成的殘余、復發(fā)，可能對患者生理、心理、經(jīng)濟等多方面造成影響，應由手術醫(yī)生為患者個體化的選擇最為合理的規(guī)范化治療方案。

綜上所述，非?？剖中g和不規(guī)范的術式導致PTC甲狀腺和淋巴結(jié)復發(fā)（轉(zhuǎn)移）率增高，于專業(yè)甲狀腺中心手術復發(fā)率最低；選擇LT或TT/NTT+病灶同側(cè)/雙側(cè)CND和/或加行LND可有效降低復發(fā)率。超聲結(jié)合增強CT檢查可有效診斷甲狀腺、淋巴結(jié)復發(fā)（轉(zhuǎn)移）。云南省甲狀腺疾病的規(guī)范化診療進程尚不盡如人意，因此甲狀腺外科醫(yī)師更應協(xié)同超聲、病理、核醫(yī)學、內(nèi)分泌等科室積極開展多學科合作，積極動態(tài)隨訪評估；同時也應承擔更多責任義務，開展甲狀腺診治指南和規(guī)范化宣教，為改善PTC復發(fā)率群策群力，造福患者。

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