蔡華霞，王曙逢

（1. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 普通外科，陜西 西安710061；2. 西安一四一醫(yī)院 普通外科，陜西 西安 710089）

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是一類起源于胃腸道間葉組織的腫瘤，主要起源于胃腸道的Cajal細(xì)胞（intestinal cell of Cajal，ICC），絕大多數(shù)間質(zhì)瘤特異性表達(dá)CD117與DOG1[1]。GIST早期可無(wú)任何癥狀和體征，往往是在健康查體或別的手術(shù)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)[2]。對(duì)常規(guī)放療、化療不敏感，手術(shù)切除是主要的有效治療方法。但GIST術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)40%～80%，絕大多數(shù)發(fā)生于首次切除的2年內(nèi)，有些分化程度高的腫瘤，甚至在10年以上復(fù)發(fā)[3]。一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，再次手術(shù)療效不佳。故需要一種簡(jiǎn)便的方法能夠預(yù)測(cè)GIST的預(yù)后，以便早期給予干預(yù)治療。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)惡性腫瘤患者血漿D-二聚體（D-D）和纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）水平異常有許多報(bào)道，腫瘤細(xì)胞可直接或間接地影響血液流變學(xué)改變,主要表現(xiàn)為凝血和纖溶異常[4]。FIB是血漿中含量最高的凝血因子，同時(shí)也是血漿中主要的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在感染、炎癥、創(chuàng)傷、手術(shù)、組織壞死、惡性腫瘤等多種情況下，其均呈現(xiàn)出不同程度的升高[5-7]。對(duì)于腫瘤細(xì)胞，F(xiàn)IB能夠刺激腫瘤血管生成，從而直接導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，有研究[8-9]發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者術(shù)后預(yù)后與術(shù)前FIB升高相關(guān)。而國(guó)內(nèi)目前尚缺乏血漿FIB及其他凝血指標(biāo)水平與GIST的相關(guān)研究。為此我們回顧性分析了170例行根治手術(shù)GIST患者的臨床資料，收集患者術(shù)前D-D及FIB，分析其與GIST術(shù)后生存的關(guān)系，明確術(shù)前D-D及FIB在預(yù)測(cè)GIST患者術(shù)后預(yù)后方面的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集自2010年1月1日—2015年12月31日間在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治且行GIST根治手術(shù)、符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者170例，記錄患者術(shù)前血漿D-D及FIB。

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 有明確的病理診斷，確診為原發(fā)GIST，且術(shù)前未行甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）等靶向治療；⑵ 在我院行GIST根治切除術(shù)；⑶ 有完整的病例檔案、隨訪資料及相關(guān)檢查、檢驗(yàn)結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 既往接受過(guò)術(shù)前新輔助治療或已轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)無(wú)法手術(shù)者；⑵ 無(wú)明確手術(shù)病理診斷或術(shù)后病理提示為其他組織來(lái)源惡性腫瘤者；⑶ 近2個(gè)月內(nèi)曾使用雌激素、腎上腺皮質(zhì)激素、抗凝劑如阿司匹林等影響凝血功能藥物者；⑷ 患有凝血異常疾病者；⑸ 隨訪資料不全。

1.2 研究?jī)?nèi)容

觀察指標(biāo)包括性別、年齡、術(shù)前D-D、FIB和腫瘤大小及部位，術(shù)后腫瘤危險(xiǎn)度分級(jí)等。其中，血液學(xué)的指標(biāo)均為術(shù)前最后一次檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。凝血均為凝血6項(xiàng)檢查，血漿D-D正常范圍為0～1.0 mg/L，F(xiàn)IB正常范圍為2.00～4.00 g/L。其中D-D、FIB等指標(biāo)的最佳截點(diǎn)值取值基于ROC曲線選取。GIST危險(xiǎn)度分級(jí)參照2008年改良版美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生署（NIH）GIST危險(xiǎn)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[10]。

1.3 隨訪

170例患者均采用門(mén)診復(fù)診或電話方式進(jìn)行隨訪，記錄患者術(shù)后恢復(fù)、復(fù)查情況以及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、死亡等。術(shù)后兩年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，以后每6個(gè)月隨訪1次，5年后每年隨訪1次。局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移均經(jīng)多排螺旋CT或核磁、胃腸鏡等至少1項(xiàng)影像學(xué)檢查證實(shí)。無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間（recurrence free survival，RFS）定義為自接受根治性手術(shù)至出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移所經(jīng)歷的時(shí)間。隨訪截止日期為2016年12月1日，仍然存活且無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的影像學(xué)證據(jù)患者，或由于非GIST原因?qū)е滤劳龅幕颊叨x為截尾數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用ROC曲線評(píng)估各指標(biāo)的預(yù)測(cè)能力，選取各指標(biāo)的最佳截點(diǎn)值。Kaplan-Meier法估算RFS并使用Log-rank法檢驗(yàn)做單因素分析；篩選有意義的指標(biāo)納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，采用向前法篩選影響GIST術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。記錄危險(xiǎn)因子及其回歸系數(shù)（B）、標(biāo)準(zhǔn)誤（SE）、危險(xiǎn)比（risk ratio，RR）。Cox模型的基本形式為：h（t，x）=h0（t）exp（β1x1+β2x2＋…＋βpxp）。其中，x表示可能影響生存的諸因素，也成為協(xié)變量。t表示生存時(shí)間，h（t，x）稱為具有協(xié)變量x的個(gè)體在t時(shí)刻的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，h0（t）稱為基線風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)。風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)定義為具有協(xié)變量x的個(gè)體在活過(guò)t時(shí)刻以后在t到t+?t這一很短時(shí)間內(nèi)死亡概率與?t之比的極限值。參數(shù)βi（i＝1，2，…，p）為總體回歸系數(shù)。分類變量各指標(biāo)之間相關(guān)性分析采用χ2檢驗(yàn)。以上統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均使用SPSS 18.0軟件完成，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

本研究共納入1 7 0例行根治性手術(shù)的原發(fā)GIST患者，隨訪期間有共有24例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，因復(fù)發(fā)死亡15例，因車禍死亡1例。術(shù)后RFS為1～80個(gè)月，中位RFS為32個(gè)月。男91例（53.5%），女79例（46.5%），男女比例為1.15:1。年齡19～80歲，中位年齡61歲，＜61歲者78例，≥61歲者92例，發(fā)病主要集中在50～70歲患者。胃間質(zhì)瘤122例，非胃間質(zhì)瘤48例（小腸34例，直腸8例，結(jié)腸2例，食管1例，盆腔3例）。按照2008年改良版GIST危險(xiǎn)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，極低危、低危、中危、高危患者分別為18、65、37、50例。腫瘤直徑范圍為0.5～29 cm，腫瘤直徑中位數(shù)為5 cm，≤5 cm者97例，＞5 cm者73例。

以生存結(jié)局（出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)）為狀態(tài)變量繪制R O C曲線（圖1）選取指標(biāo)的最佳截點(diǎn)值。本研究中，當(dāng)D-D為1.24 mg/L時(shí)，曲線下面積為0.739，靈敏度為0.708，特異度為0.760，Youden指數(shù)最大值0.469，95%可信區(qū)間（CI）為0.629～0.850，故以1.24 mg/L作為D-D指標(biāo)的最佳截點(diǎn)值；當(dāng)FIB為3.24 g/L時(shí)，曲線下面積為0.758，靈敏度為0.875，特異度為0.616，Youden指數(shù)最大值0.491，95%CI為0.666～0.850，故以3.24 g/L作為FIB指標(biāo)的最佳截點(diǎn)值（圖1）。

圖1 D-D、FIB評(píng)估GIST患者生存結(jié)局的ROC曲線Figure 1 ROC cures of D-D and FIB for predicting survival outcomes of the GIST patients

2.2 單因素分析

用Kaplan-Meier法繪制生存曲線和Log-rank檢驗(yàn)對(duì)生存曲線進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，GIST患者D-D≥1.24 mg/L、FIB≥3.24 g/L、NIH危險(xiǎn)度分級(jí)的中高危組、腫瘤直徑＞5 cm及發(fā)生在胃以外部位均與GIST術(shù)后差的預(yù)后有關(guān)（均P＜0.05）。而其性別、年齡與術(shù)后復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)（均P＞0.05）。即GIST患者D-D、FIB等水平越高，NIH危險(xiǎn)度分級(jí)的惡性潛能越大、腫瘤直徑越大，患者RFS率越低，預(yù)后越差；發(fā)生在胃以外部位的GIST預(yù)后差于發(fā)生在胃部位的GIST。術(shù)后3、5年總RFS率分別為85%、75%（表1）（圖2）。

表1 GIST患者病理資料與預(yù)后關(guān)系的單因素分析Table 1 Univariate analysis of relations of clinicopathologic features with prognosis in GIST patients

圖2 全組GIST患者RFS曲線及不同因素分組患者RFS曲線比較Figure 2 RFS curve of the entire group of GIST patients and comparison of RFS curves between GIST patients grouped by different factors

2.3 多因素分析

將單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素通過(guò)向前法納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，并以是否服用格列衛(wèi)等分子靶向治療為基線分層后（表2），結(jié)果顯示，D-D、FIB、NIH危險(xiǎn)度分級(jí)均是影響GIST患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），其RR值分別為0.382、0.123、0.149，其相應(yīng)的RR 95%CI分別為0.151～0.967、0.035～0.430、0.042～0.524；提示升高的D-D、FIB及惡性潛能高的NIH危險(xiǎn)度分級(jí)分別較相應(yīng)的正常組GIST術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加0.382、0.123、149倍。Cox模型表達(dá)式為：h（t，x）＝h0（t）exp（0.964 D-D+2.095 FIB+1.903危險(xiǎn)度分級(jí)）。表達(dá)式右邊指數(shù)部分取值越大，則風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)h（t，x）越大，預(yù)后相對(duì)越差，稱為預(yù)后指數(shù)（prognosticindex，PI）。本研究P I=0.9 6 4 D-D+2.0 9 5 FIB+1.903危險(xiǎn)度分級(jí)。即升高的D-D、FIB、危險(xiǎn)度分級(jí)與GIST差的預(yù)后呈正相關(guān)。

表2 分層后GIST患者病理因素與預(yù)后關(guān)系的多變量分析Table 2 Multivariate analysis of relations of clinicopathologic features with prognosis in GIST patients after strati fication

2.4 相關(guān)性分析

NIH危險(xiǎn)度分級(jí)與D-D、FIB之間的相關(guān)性分析表明，NIH危險(xiǎn)度分級(jí)與D-D、FIB之間存在中等程度相關(guān)（均P＜0.01），其相關(guān)系數(shù)r分別為0.648、0.868，且NIH危險(xiǎn)度分級(jí)與FIB之間的相關(guān)性強(qiáng)于與D-D之間的相關(guān)性（表3）。

表3 NIH危險(xiǎn)度分級(jí)與FIB、D-D的相關(guān)性Table 3 Correlation between the NIH risk category and FIB or D-D levels

3 討 論

GIST是源于Cajar細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞的消化道腫瘤，是一種最常見(jiàn)的起源于非上皮細(xì)胞的間葉組織的腫瘤，其發(fā)病率每年約為1～2/10萬(wàn)[11]。GIST可發(fā)生于胃腸道任何部位，偶爾也可見(jiàn)于胃腸道外[12]，如腸系膜、腹腔、盆腔、卵巢，也可罕見(jiàn)發(fā)生于肝臟、胰腺、前列腺、膀胱和陰道等[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，GIST患者年齡集中在19～80歲，中位年齡61歲，發(fā)病主要集中在50～70歲患者；170例GIST患者中，男9 1例，女7 9例，男女比例為1.15:1，男性發(fā)病率略高于女性。據(jù)報(bào)道[14]，GIST最常發(fā)生在胃（60%～70%），其次為小腸（25%～35%），本研究中胃間質(zhì)瘤122例，占7 1.8%（1 2 2/1 7 0）；小腸3 4例，占2 0%（34/170），與前述報(bào)道基本相符。

GIST臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，起病隱匿，消化道出血、腹部不適及腹部腫塊是GIST常見(jiàn)的癥狀[15]。對(duì)傳統(tǒng)的放療、化療不敏感[16]，目前主要的方法是手術(shù)切除聯(lián)合格列衛(wèi)等分子靶向治療，但術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高。一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，再次手術(shù)療效不佳。另外，由于靶向治療藥物費(fèi)用昂貴及副作用，很多患者無(wú)法持續(xù)堅(jiān)持服用。本研究170例患者中NIH分級(jí)的中高危組87例患者，術(shù)后服用格列衛(wèi)治療的只有61例。故需要一種簡(jiǎn)便的方法能夠預(yù)測(cè)GIST的預(yù)后，以便早期給予干預(yù)治療。

由于腫瘤的異質(zhì)性以及病理情況的多樣性，腫瘤患者的預(yù)后情況和治療效果往往存在較大差別。本研究中170例GIST患者3年、5年RFS率分別為85%、75%，與研究[17]報(bào)道的3、5年生存率分別是54%、42%的結(jié)果不同，考慮可能與本研究納入的病例不包括術(shù)前已有轉(zhuǎn)移的患者有關(guān)。

在這種情況下，探索既可以診斷GIST，又可以評(píng)估其預(yù)后的標(biāo)志物成為GIST研究的重要方向。據(jù)報(bào)道[18]，惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程常常伴隨凝血功能的紊亂，表現(xiàn)為患者凝血功能亢進(jìn)，抗凝系統(tǒng)功能減退。惡性腫瘤的進(jìn)展與凝血、纖溶功能異常表現(xiàn)密切相關(guān)，可發(fā)生凝血、抗凝和纖溶的失衡，使患者處于高凝狀態(tài)，這種狀態(tài)對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移起著非常重要的作用[19]。而FIB是一種重要的凝血因子，即凝血因子I，是凝血過(guò)程中的主要蛋白，其水平在胃癌、肺癌等多種惡性腫瘤患者中被發(fā)現(xiàn)異常升高，可作為診斷及評(píng)估療效的指標(biāo)[20]。有研究[4]顯示，F(xiàn)IB及其降解產(chǎn)物的血漿含量在患癌時(shí)增高，可以增強(qiáng)血小板對(duì)癌細(xì)胞的黏附，從而有利于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。另有研究[21]指出，在惡性腫瘤患者中，術(shù)前FIB水平較低者其術(shù)后復(fù)發(fā)率較低，相反，術(shù)前存在高纖維蛋白原血癥者，其術(shù)后復(fù)發(fā)率較高且復(fù)發(fā)后FIB水平會(huì)進(jìn)一步升高。提示血漿FIB水平的變化可能對(duì)惡性腫瘤患者治療的療效有預(yù)測(cè)價(jià)值。

D-D是交聯(lián)纖維蛋白降解的一個(gè)穩(wěn)定的最終產(chǎn)物[22]，其結(jié)果是纖維蛋白的形成和溶解，其在凝血異常的疾病中升高，如彌散性血管內(nèi)凝血、深靜脈血栓形成、肺栓塞和冠心病。研究[23-24]表明，90%的癌癥患者存在凝血障礙，如縮短的凝血酶原時(shí)間、部分凝血活酶時(shí)間，增加的因子II、V、VIII、IX、XI、XII、FIB及纖維蛋白降解產(chǎn)物，且升高的血漿D-D與多種惡性疾病的預(yù)后不良有關(guān)，包括肺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、胃癌和乳腺癌[25]。

基于目前國(guó)內(nèi)關(guān)于D-D、FIB變化水平同GIST預(yù)后的關(guān)系研究尚少，本研究回顧性分析了170例GIST患者，研究術(shù)前D-D、FIB 與GIST預(yù)后之間的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)除性別、年齡外，D-D、FIB、GIST危險(xiǎn)度分級(jí)、腫瘤大小及部位均與GIST術(shù)后預(yù)后有關(guān)（P＜0.05）；且從多因素分析的Cox模型表達(dá)式“h（t，x）＝h0（t）exp（0.964 D-D+2.095 FIB+1.903危險(xiǎn)度分級(jí)）”中可以看出，D-D、FIB、GIST危險(xiǎn)度分級(jí)均是影響GIST術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。即D-D、FIB值越大，NIH危險(xiǎn)度分級(jí)的惡性潛能越高，預(yù)后越差。另外，從前述表4可知，D-D、FIB值的變化與NIH危險(xiǎn)度分級(jí)的惡性潛能等級(jí)呈中等程度的正相關(guān)。這更進(jìn)一步提示在臨床上運(yùn)用血D-D、FIB、GIST的NIH危險(xiǎn)度分級(jí)來(lái)判斷GIST的生物學(xué)行為和預(yù)測(cè)預(yù)后是有效的方法。

目前GIST尚無(wú)理想的腫瘤標(biāo)志物，D-D、FIB為術(shù)前常規(guī)檢驗(yàn)的凝血指標(biāo)，檢測(cè)方法簡(jiǎn)便、快速、敏感性高、損傷小、費(fèi)用低，因此D-D、FIB可考慮作為GIST輔助診斷及判斷預(yù)后的參考指標(biāo)，對(duì)臨床工作有較大裨益。本研究的不足之處在于，為回顧性研究，存在不可避免的局限性，有潛在的偏倚。但該研究的結(jié)論可以為相關(guān)研究指出下一步研究方向，本研究結(jié)論支持D-D、FIB等凝血相關(guān)標(biāo)記物及NIH危險(xiǎn)度分級(jí)作為GIST術(shù)后預(yù)后指標(biāo)，但該結(jié)論尚需進(jìn)一步證實(shí)。

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