方浩　滕勇　陳建常

[摘要] 腰椎手術顯露過程中因切口深長、術中需要剝離的椎旁肌較多、手術時間長等因素，出血量通常較多，患者經常需要反復大量輸血來確保生命體征的平穩(wěn)。因此，臨床常應用各種方法減少出血，如術中嚴格止血、縮短手術時間、術中應用抗纖維蛋白溶解藥等。其中，抗纖維蛋白溶解藥氨甲環(huán)酸的作用日顯突出。它既可以減少患者出血量和住院費用，又未增加因患者術后臥床導致的靜脈血栓等相關并發(fā)癥?，F(xiàn)就以氨甲環(huán)酸在腰椎手術中應用效果的相關研究進行綜述。

[關鍵詞] 氨甲環(huán)酸；腰椎手術；用藥方式；用藥劑量

[中圖分類號] R681.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）01（c）-0031-04

[Abstract] Exposing the lumbar vertebra surgery incision profound， need to peel off a lot of paravertebral muscle， long operative time， often lost a lot of blood， the patient often need a large amount of blood transfusion to ensure stable vital signs. Therefore， the clinical commonly use of a variety of methods to reduce bleeding， such as strict hemostasis during operation， shorten the operation time， the application of anti fibrin dissolve drugs. The anti fibrin dissolve medicine Tranexamic Acid has become an increasingly important role. On the one hand can reduce the bleeding and hospitalization expenses， on the other hand the incidence of postoperative venous thrombosis was not increased. This article summarizes the research progress of application of Tranexamic Acid in the lumbar vertebra operation.

[Key words] Tranexamic Acid； Lumbar operation； Medication method； Medication dosage

盡管目前腰椎手術技巧有了明顯進步，但因腰椎手術創(chuàng)傷大仍存在大出血的風險，如摘除椎間盤過程中的靜脈叢破壞、腰椎骨折出血較多、腰椎腫瘤血供更為豐富、手術切除時止血困難等。術中失血較多時常需輸入大量異體血維持患者生命體征的穩(wěn)定，同時給患者帶來輸血的相應風險，如交叉感染、血液疾病的傳播等[1]。在腰椎手術中盡量減少出血，這樣可以降低由輸血引起的疾病傳播和其他相應并發(fā)癥[2]，也可以減少患者醫(yī)療費用，保護血液資源[3]。臨床上減少圍術期出血和輸血，常通過術中嚴格止血、術中控制性降壓、自體血液回輸?shù)确椒╗4-6]，但一些患者術中及術后仍面臨輸血治療，因此，盡量減少術中及術后出血對患者的生命安全及術后康復顯得極其重要。近年來，多位學者研究成果表明[7-8]，圍術期應用氨甲環(huán)酸（Tranexamic Acid，TXA）可以有效減少術中及術后出血量，尤其是降低因圍術期出血導致的死亡率。

1 TXA的作用機制

正常人體為了保持血液的正常循環(huán)，機體內凝血系統(tǒng)與抗凝系統(tǒng)、纖溶與抗纖溶系統(tǒng)處于相對平衡狀態(tài)。當人體遭受創(chuàng)傷（外傷、手術等）后，凝血系統(tǒng)會啟動，同時激活纖溶系統(tǒng)，溶解纖維蛋白，恢復血流正常。目前抗纖溶藥物主要包括抑肽酶與止血環(huán)酸（TXA、6-氨基己酸與止血芳酸）。由于抑肽酶常引起各種嚴重的并發(fā)癥，因此已被美國禁用。止血環(huán)酸（含賴氨酸樣結構）可通過競爭性地與纖溶酶原結合，使纖溶酶原無法與含有多個賴氨酸殘基的纖維蛋白結合，無法活化為纖溶酶，從而實現(xiàn)止血功能[9]?，F(xiàn)已證實，TXA可通過減少創(chuàng)傷及手術所致出血量的1/3來降低死亡率。因此，各科醫(yī)生正通過大量臨床試驗探索它在創(chuàng)傷性腦損傷、產后出血及上胃腸道出血等領域的運用[10]。

2 TXA的用藥方法

TXA在腰椎手術中的用藥途徑通常有三種：靜脈用藥、局部用藥、靜脈聯(lián)合局部用藥。同時，這三種用藥途徑中也存在著用藥時機的選擇。這些都影響著腰椎手術術中及術后的出血量。

2.1 靜脈用藥

國內外文獻顯示，靜脈用藥時有三種時機選擇，術前用藥、術前和術中用藥、術前和術后用藥。術前用藥即手術開始前麻醉誘導或者切開皮膚時用藥。在這三種時機選擇中，術前給予抗纖溶藥物是減少術中出血的關鍵[11]。因為在正常生理情況下，人體凝血與纖溶系統(tǒng)平衡，手術開始后血管受損形成血凝塊，纖溶系統(tǒng)激活，纖維蛋白吸附纖溶酶原及其激活物，纖溶酶大量形成后開始分解血凝塊。因此，術前靜脈滴入負荷量TXA，它抑制血凝塊分解的效果遠勝于在纖溶系統(tǒng)激活后給藥。閆學茂[12]研究80例接受兩節(jié)段及以上后路椎體融合術患者，實驗組選擇切皮之前15 min給予15 mg/kg TXA靜脈滴注，結果顯示，實驗組（給TXA組）的術后24、48 h和總出血量均明顯少于未給藥組。Wang等[13]納入60例因腰椎管狹窄行后路腰椎融合內固定術的患者，該研究選擇切皮前給藥，與安慰劑組相比，實驗組（15 mg/kg TXA靜脈滴注）術后12 h內引流量減少29.9%，術后總的引流量減少13.0%。在術前給藥基礎上，有學者探討通過增加術中、術后給藥來進一步減少出血量。Yagi等[14]報道，在106例脊柱側凸矯形術患者中，實驗組選擇術前靜脈滴注1 g TXA并維持100 mg/（kg·h）至手術結束，結果表明，實驗組可明顯減少術中出血量及輸血率。Endres等[15]研究顯示，在97例因腰椎管狹窄行后路腰椎減壓融合術的患者中，實驗組分別于手術開始前、術后6 h、術后12 h靜脈滴注1 g TXA，研究結果表明，實驗組明顯減少后路腰椎手術圍術期失血量。

三種時機選擇均可有效減少腰椎手術圍術期出血量。然而，尚未有研究比較哪種時機用藥為最優(yōu)。因此，還需進一步前瞻性研究來證明?？傊挽o脈用藥途徑來說，關鍵是術前靜脈用藥。若術前不用藥，單純術中、術后用藥是否也能減少腰椎手術圍術期出血量，尚需進一步研究論證。

2.2 局部用藥

近年來多項研究顯示，TXA局部用藥可達到靜脈用藥同樣的效果。局部用藥時藥物直接接觸創(chuàng)面，可以減少創(chuàng)面出血并減少進入血液的藥量，降低血藥濃度，從而避免發(fā)生不良反應及并發(fā)癥[16]。年利偉等[17]報道，在后路腰椎融合術術中，使用TXA直接浸潤切口可明顯減少術后出血量、輸血量。卜國云等[18]對267例接受后路腰椎融合術患者進行研究，結果顯示，實驗組（縫合深筋膜后切口內注射TXA 10 mL）較對照組可明顯減少術后失血量。張嘉男等[19]將80例行后路腰椎雙節(jié)段融合術患者分為兩組，實驗組在關閉切口前將浸有TXA的明膠海綿置于傷口內，對照組不做該處理，結果表明，與對照組比較，實驗組可顯著減少術后引流量。

以上結果均表明，腰椎手術創(chuàng)口內局部使用TXA，可明顯減少術后失血量。且局部用藥與靜脈用藥相比，藥物大部分作用于局部而非全身，可有效避免靜脈用藥導致可能存在的相關并發(fā)癥。

2.3 靜脈與局部聯(lián)合用藥

為明確靜脈與局部聯(lián)合用藥后止血效果，相關研究顯示，在髖關節(jié)置換術中選擇TXA聯(lián)合用藥的方式在減少失血量及降低輸血率方面明顯優(yōu)于單一用藥途徑[20]。因此腰椎術中聯(lián)合應用TXA止血的效果也受到學者的關注。陳江等[21]研究證明，術前靜脈滴注0.5 g TXA聯(lián)合術中用TXA浸潤紗布后壓迫創(chuàng)面止血可明顯減少后路腰椎手術出血量、縮短患者住院時間，且并未增加血栓性疾病等并發(fā)癥發(fā)生的風險。

靜脈用藥效果作用于全身，操作方便，但可能存在相關并發(fā)癥；局部用藥效果主要作用于局部，可有效避免靜脈用藥導致可能存在的相關并發(fā)癥，對于高齡且伴有心、腦血管等相關內科疾病患者，局部用藥更加穩(wěn)妥，但若局部用藥濃度過高，對局部組織刺激較大，可能導致局部組織壞死、傷口滲液等相關并發(fā)癥，關于局部用藥的最適濃度，如何減少相關并發(fā)癥方面尚需進一步研究論證。聯(lián)合用藥途徑與單純靜脈給藥相比，不僅可達到同樣的減少出血的效果，而且能有效降低血漿藥物濃度?？傊?，三種用藥方式均可有效減少腰椎手術術中及術后出血量。因此，對于不同患者，可根據(jù)患者身體條件選擇最適合的個性化治療方案。

3 TXA的用藥劑量

TXA術中的用藥劑量一直是學者們爭論的焦點。目前，在腰椎手術中，術前靜脈滴注與術中持續(xù)靜脈滴注不同劑量的TXA均可以有效減少術中出血。但是，術前、術中使用TXA的最低有效劑量存在爭議。孟祥雪等[22]研究中設置了劑量梯度不同的實驗組，A、B兩組分別于術前15 min靜脈滴注20、10 mg/kg TXA，術中使用靜脈泵分別泵入2、1 mg/（kg·h）TXA維持至術畢，C組術前及術中均靜脈滴注生理鹽水。結果顯示，與C組相比，A、B組術中出血量減少分別為38.2%、16.6%，且實驗結果認為，用藥效果與用藥劑量呈正相關。然而，也有學者認為，術中低劑量靜脈注射TXA并不能減少腰椎手術出血量。Farrokhi等[23]對76例患者接受脊柱內固定手術患者進行研究，其中實驗組38例麻醉誘導時靜脈給予10 mg/kg TXA，術中靜脈1 mg/（kg·h） TXA維持至手術結束，與安慰劑組（生理鹽水）相比，兩組術中出血量和術后輸血量無明顯差異，實驗結果表明，低劑量TXA并不能減少術中出血和輸血量。Yee等[24]研究表明，在體外環(huán)境中完全抑制血漿纖維蛋白溶解所需TXA的最低濃度成人血漿為17.5 μg/mL、新生兒血漿為6.54 μg/mL。但是，在體內環(huán)境中完全抑制纖維蛋白溶解所需TXA的血漿濃度尚不明確。

關于腰椎術中使用TXA的最低用藥劑量無統(tǒng)一標準，但是，根據(jù)相關研究[12，14，22]可大致得出TXA用藥劑量范圍，術前用藥的劑量范圍為10～150 mg/（kg·h），術中維持量范圍為1～100 mg/（kg·h）。因此，TXA在腰椎手術術前、術中最低有效劑量的確定仍需要前瞻性、多中心、大數(shù)據(jù)研究來證實。

4 應用TXA的安全性

腰椎手術中使用抗纖溶藥的安全性一直備受關注。由于TXA在腰椎手術應用的臨床研究尚少，目前關于TXA在腰椎手術中應用的安全性缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)。通常觀點是抗纖溶藥物可能影響凝血功能，導致血栓形成風險增高。但是抗纖溶藥物可減慢血凝塊降解速度止血且不影響患者凝血功能。McNicol等[25]認為，術中使用TXA可導致D-二聚體濃度不同程度下降，但對凝血系統(tǒng)無明顯影響，即使使用肝素也不會影響TXA的作用。Seol等[26]報道，圍術期使用TXA與血栓形成并無相關性，TXA作用部位主要在手術傷口，而不是外周靜脈。

據(jù)目前已有的實驗結果提示，TXA可安全應用于腰椎手術，尚未發(fā)生靜脈血栓栓塞等并發(fā)癥，但仍應保持警惕，預防可能存在的相關并發(fā)癥。此外，腰椎手術圍術期TXA用法豐富，但用藥劑量存在爭議，有待進一步深入研究。若術中TXA用量不足，可能達不到減少圍術期出血及輸血量的臨床效果；反之則會引起大出血、栓塞等相關并發(fā)癥[27]。有文獻報道，成人心臟手術使用高劑量TXA，術后癲癇發(fā)生率明顯增加[28]。盡管目前尚未有報道關于TXA在腰椎手術應用中與此相關的不良事件，但仍不容忽視。TXA在腰椎手術中的有效性和安全性尚需大量的基礎及臨床研究論證。

5 小結與展望

TXA在腰椎手術中止血效果是明確的。但是，TXA在圍術期具體的最低有效劑量及濃度尚未有統(tǒng)一標準。同時，TXA應用的安全性方面也存在爭議，但現(xiàn)有的文獻中尚未見到血栓、出血等不良事件的報道。TXA在腰椎手術中的應用呈現(xiàn)出逐漸增多的趨勢，但TXA的最低用藥劑量和安全性方面仍需要大樣本量、多中心、前瞻性研究來驗證。

[參考文獻]

[1] Santos AA，Silva JP，Silva Lda F，et al. Therapeutic options to minimize allogeneic blood transfusions and their adverse effects in cardiac surgery：a systematic review [J]. Rev Bras Cir Cardiovasc，2014，29（4）：606-621.

[2] Singh VK，Saini A，Tsuji K，et al. Manufacturing blood ex vivo：a futuristic approach to deal with the supply and safety concerns [J]. Front Cell Dev Biol，2014，2：26.

[3] Frank SM，Oleyar MJ，Ness PM，et al. Reducing unnecessary preoperative blood orders and costs by implementing an updated institution-specific maximum surgical blood order schedule and a remote electronic blood release system [J]. Anesthesiology，2014，121（3）：501-509.

[4] Liu H，Yang C，Zheng Z，et al. Comparison of Smith-Petersen osteotomy and pedicle subtraction osteotomy for the correction of thoracolumbar kyphotic deformity in ankylosing spondylitis：a systematic review and meta-analysis [J]. Spine（Phila Pa 1976），2015，40（8）：570-579.

[5] Fleege C，Almajali A，Rauschmann M，et al. Improve of surgical outcomes in spinal fusion surgery：evidence based peri-and intra-operative aspects to reduce complications and earlier recovery [J]. Der Orthopade，2014，43（12）：1070-1078.

[6] Xie J，Lenke LG，Li T，et al. Preliminary investigation of high-dose tranexamic acid for controlling intraoperative blood loss in patients undergoing spine correction surgery [J]. Spine J，2015；15（4）：647-654.

[7] Mirghafourvand M，Mohammad Alizadeh S，Abbasalizadeh F，et al. The effect of prophylactic intravenous tranexamic acid on blood loss after vaginal delivery in women at low risk of postpartum haemorrhage：a double-blind randomised controlled trial [J]. Aust N Z J Obstet Gynaecol，2015，55（1）：53-58.

[8] Carvalho LH，F(xiàn)rois Temponi E，Machado Soares LF，et al. Bleeding reduction after topical application of tranexamic acid together with Betadine solution in total knee arthroplasty：a randomised controlled study [J]. Orthop Traumatol Surg Res，2015，101（1）：83-87.

[9] Zamani A. Bronchoscopic intratumoral injection of tranexamic acid to prevent excessive bleeding during multiple forceps biopsies of lesions with a high risk of bleeding：a prospective case series [J]. BMC Cancer，2014，14：143.

[10] Perel P，Prieto-Merino D，Roberts I，et al. Development and validation of a prognostic model to predict death in patients with traumatic bleeding，and evaluation of the effect of tranexamic acid on mortality according to baseline risk：a secondary analysis of a randomised controlled trial [J]. Health Technol Assess，2013，17（24）：1-45.

[11] Lin C，Qi Y，Jie L，et al. Is combined topical with intravenous tranexamic acid superior than topical，intravenous tranexamic acid alone and control groups for blood loss controlling after total knee arthroplasty：A meta-analysis [J]. Medicine（Baltimore），2016，95（51）：e5344.

[12] 閆學茂.兩節(jié)段后路腰椎融合術前靜注氨甲環(huán)酸的作用與風險研究[J].內蒙古醫(yī)學雜志，20l5，47（7）：810-812.

[13] Wang Q，Liu J，F(xiàn)an R，et al. Tranexamic acid reduces postoperative blood loss of degenerative lumbar instability with stenosis in posterior approach lumbar surgery：a randomized controlled trial [J]. Eur Spine J，2013，22（9）：2035-2038.

[14] Yagi M，Hasegawa J，Nagoshi N，et al. Does the intraoperative tranexamic acid decrease operative blood loss during posterior spinal fusion for treatment of adolescent idiopathic scoliosis？ [J]. Spine（Phila Pa 1976），2012，37（21）：E1336-E1342.

[15] Endres S，Heinz M，Wilke A. Efficacy of tranexamic acid in reducing blood loss in posterior lumbar spine surgery for degenerative spinal stenosis with instability：a retrospective case control study [J]. BMC Surg，2011，11：29.

[16] Chang CH，Chang Y，Chen DW，et al. Topical tranexamic acid reduces blood loss and transfusion rates associated with primary total hip arthroplasty [J]. Clin Orthop Relat Res，2014，472（5）：1552-1557.

[17] 年利偉，趙建民，李強，等.術中浸潤氨甲環(huán)酸對減少腰椎融合手術術后失血的療效及安全性評價的前瞻性研究[J].中國矯形外科雜志，2016，24（7）：657-659.

[18] 卜國云，吳葉，鄧樹才，等.切口內應用氨甲環(huán)酸對腰椎后路椎間融合術后失血的影響[J].中國矯形外科雜志，2014，22（18）：1637-1641.

[19] 張嘉男，劉繼軍，賀欣，等.氨甲環(huán)酸浸漬明膠海綿對腰椎手術患者術后出血的影響[J].中華骨與關節(jié)外科雜志，2015，8（6）：508-511.

[20] 岳辰，謝錦偉，蔡東峰，等.靜脈聯(lián)合局部應用氨甲環(huán)酸減少初次全髖關節(jié)置換術圍手術期失血的有效性及安全性研究[J].中華骨與關節(jié)外科雜志，2015，8（1）：44-48.

[21] 陳江，賈育松，米博文，等.靜脈聯(lián)合局部應用氨甲環(huán)酸對減少腰椎手術失血的有效性及安全性研究[J].中國生化藥物雜志，2015，35（7）：53-56.

[22] 孟祥雪，鮑紅光，張曉群，等.不同劑量氨甲環(huán)酸對脊柱手術患者出血量的影響[J].山東醫(yī)藥，2014，54（40）：62-63.

[23] Farrokhi MR，Kazemi AP，Eftekharian HR，et al. Efficacy of prophylactic low dose of tranexamic acid in spinal fixation surgery：a randomized clinical trial [J]. J Neurosurg Anesthesiol，2011，23（4）：290-296.

[24] Yee BE，Wissler RN，Zanghi CN，et al. The effective concentration of tranexamic acid for inhibition of fibrinolysis in neonatal plasma in vitro [J]. Anesth Analg，2013，117（4）：767-772.

[25] McNicol ED，Tzortzopoulou A，Schumann R，et al. Antifibrinolytic agents for reducing blood loss in scoliosis surgery in children [J]. Cochrane Database Syst Rev，2016， 9：CD006883.

[26] Seol YJ，Seon JK，Lee SH，et al. Effect of Tranexamic Acid on blood loss and blood transfusion reduction after total knee arthroplasty [J]. Knee Surg Relat Res，2016，28（3）：188-193.

[27] McHugh SM，Kolarczyk L，Lang RS，et al. A comparison of high-dose and low-dose tranexamic acid antifibrinolytic protocols for primary coronary artery bypass surgery [J]. Indian J Anaesth，2016，60（2）：94-101.

[28] Koster A，Borgermann J，Zittermann A，et al. Moderate dosage of tranexamic acid during cardiac surgery with cardiopulmonary bypass and convulsive seizures：incidence and clinical outcome [J]. Br J Anaesth，2013，110（1）：34-40.

（收稿日期：2016-10-11 本文編輯：李亞聰）