劉 靜，閆峻峰，蘭 姍，吳承云，邊 原，鄒林珂，吳行偉（.成都市第五人民醫(yī)院，四川 成都 630；. 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都 6007；3. 電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，個體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 6007；.四川省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，四川 成都 6007）

氨甲環(huán)酸又名凝血酸，是一種人工合成的賴氨酸 類似物，因其止血效果顯著，在臨床常用于急慢性、局限性或全身性原發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)所致的各種出血[1]。隨著該藥的廣泛應(yīng)用，國內(nèi)外陸續(xù)有氨甲環(huán)酸致藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）的病例報(bào)道和綜述，但鮮有系統(tǒng)研究。筆者通過檢索四川省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)僅有2例氨甲環(huán)酸片劑所致老年患者ADR報(bào)告，故本研究著重探討65歲及以上老年患者使用氨甲環(huán)酸注射劑所致ADR的特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)，以期為老年患者安全用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源

從四川省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中提取2013年1月 – 2020年5月上報(bào)的65歲及以上老年患者使用氨甲環(huán)酸注射劑導(dǎo)致ADR的報(bào)告，藥品包括氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液、氨甲環(huán)酸注射液、注射用氨甲環(huán)酸。納入患者性別、年齡、用藥名稱、ADR等關(guān)鍵信息完整的報(bào)告進(jìn)行分析。

1.2 方法

采用Excel軟件記錄納入的ADR報(bào)告信息，包括患者年齡、性別、給藥途徑、劑型以及ADR累及系統(tǒng)/器官等，對同一報(bào)告累及多個系統(tǒng)/器官或涉及多種臨床表現(xiàn)的，分別計(jì)算例次。使用SPSS軟件對結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 ADR報(bào)告基本情況

共納入ADR報(bào)告1632份，主要為氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液所致ADR報(bào)告（77.70%），1632份報(bào)告中，新的ADR報(bào)告315份（19.30%），嚴(yán)重ADR報(bào)告35份（2.14%），詳見表1。

表1 ADR報(bào)告基本情況.份（%）Tab 1 Basic information of ADR reports. case(%)

2.2 患者基本信息

發(fā)生ADR的患者年齡以65 ～ 75歲最多（71.02%），顯著高于其他年齡段（P＜ 0.05）。男性753例，女性879例，男女比例為0.86∶1，但患者性別無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05），詳見表2。

表2 患者基本信息Tab 2 Basic information of patients

2.3 藥品信息及給藥途徑

1268例患者所用氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液為大容量注射液（100 mL），317例患者所用氨甲環(huán)酸注射液為小容量注射液（2 mL、5 mL、10 mL），47例患者所用注射用氨甲環(huán)酸為粉針劑（0.5 g、1.0 g）；給藥途徑共3種，靜脈滴注占比最多（1604份，98.28%），其次為靜脈注射（26份，1.59%），2份報(bào)告給藥途徑為泵注。

2.4 藥品銷售額與ADR報(bào)告數(shù)量

通過藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫查詢3種藥品銷售情況（表3），發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液銷售額遠(yuǎn)大于氨甲環(huán)酸注射液和注射用氨甲環(huán)酸，且ADR報(bào)告也多于氨甲環(huán)酸注射液和注射用氨甲環(huán)酸（表4）；氨甲環(huán)酸注射液銷售額小于注射用氨甲環(huán)酸，但收到的ADR報(bào)告數(shù)量卻多于注射用氨甲環(huán)酸。

表3 3種藥品的銷售額Tab 3 Sales situation of three drugs

表4 3種藥品的ADR報(bào)告數(shù)量.例Tab 4 Number of ADR reports of three drugs. case

2.5 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

1632份ADR報(bào)告中，氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液ADR累及14個系統(tǒng)/器官，氨甲環(huán)酸注射液ADR累及10個系統(tǒng)/器官，注射用氨甲環(huán)酸ADR累及7個系統(tǒng)/器官，3種藥品在不同系統(tǒng)/器官的ADR發(fā)生率有一定差異。氨甲環(huán)酸注射劑累及系統(tǒng)/器官前10位如表5所示，聽覺和前庭功能損害、泌尿系統(tǒng)損害、心率及心律紊亂ADR報(bào)告數(shù)各1份。

表5 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 5 Systems/organs involed in ADR and clinical manifestations

2.6 新的ADR

1632份ADR報(bào)告中，新的ADR報(bào)告315份，其中氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液234份，氨甲環(huán)酸注射液75份，注射用氨甲環(huán)酸6份，新的ADR累及系統(tǒng)/器官見表6。

表6 新的ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 6 Systems/organs involed in new ADR and clinical manifestations

3 討論

3.1 說明書中未提及的ADR

說明書中詳細(xì)羅列了氨甲環(huán)酸注射劑致胃腸道系統(tǒng)、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、視覺損害等系統(tǒng)/器官的ADR，提醒臨床關(guān)注其ADR并及時應(yīng)對，但仍有一些研究結(jié)果顯示的ADR在說明書中并未提及。本研究中發(fā)現(xiàn)有患者存在過敏（樣）反應(yīng)及相關(guān)癥狀，相關(guān)文獻(xiàn)也記載了氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液可致過敏反應(yīng)或引起過敏性休克[2-3]，氨甲環(huán)酸片劑說明書中提及了過敏反應(yīng)癥狀，美國FDA氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液說明書中也提及氨甲環(huán)酸可能存在包括過敏反應(yīng)在內(nèi)的超敏反應(yīng)[4-6]。美國FDA氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液說明書中提示該藥可引起癲癇發(fā)作，包括局灶性和全身性癲癇。本研究中雖未有癲癇的不良反應(yīng)報(bào)告，但有患者出現(xiàn)抽搐、震顫、四肢抖動的癲癇類癥狀，查詢國內(nèi)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)有氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液致四肢強(qiáng)直反應(yīng)的報(bào)道[7-8]，有文獻(xiàn)[9]提到氨甲環(huán)酸相關(guān)性癲癇的危險因素包括高齡、女性以及應(yīng)用高劑量氨甲環(huán)酸。新的ADR報(bào)告中患者出現(xiàn)的心慌、心悸等交感副交感神經(jīng)系統(tǒng)損害并未在說明書中提及，但此系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率位居前二，且查閱文獻(xiàn)資料發(fā)現(xiàn)有心慌的不良反應(yīng)出現(xiàn)[10-11]，這提示說明書的警示內(nèi)容可能不全，提示臨床老年患者在用藥時可能發(fā)生交感副交感神經(jīng)系統(tǒng)損害。雖然說明書和文獻(xiàn)中均未提到氨甲環(huán)酸可致肝膽系統(tǒng)損害，但本研究中發(fā)現(xiàn)有患者累及肝膽系統(tǒng)，這提示有肝功能損害的患者在使用氨甲環(huán)酸時可能加重肝損害。以上ADR提示現(xiàn)有說明書對臨床使用警示作用可能不到位，需進(jìn)一步研究補(bǔ)充，從而提醒醫(yī)務(wù)人員在用藥時做好預(yù)防措施，減少ADR的發(fā)生。

3.2 不同氨甲環(huán)酸注射劑ADR發(fā)生情況對比分析

氨甲環(huán)酸對熱穩(wěn)定，但易被酸、堿破壞，極易被氧化。藥典中對于氨甲環(huán)酸原料藥中Z-異構(gòu)體雜質(zhì)限度要求是不超過0.2%[12]。氨甲環(huán)酸屬于離子敏感性藥物，其注射劑在生產(chǎn)過程中的配液環(huán)節(jié)通常在不銹鋼罐中進(jìn)行。造成該藥質(zhì)量不合格的原因?yàn)榘奔篆h(huán)酸與重金屬發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)，由于金屬離子存在，造成氨甲環(huán)酸順式-對氨甲基環(huán)己烷甲酸及其他雜質(zhì)增加，影響產(chǎn)品質(zhì)量，增加用藥安全隱患[13]。

本研究發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液導(dǎo)致ADR的報(bào)告數(shù)量顯著多于其他兩種藥品，可能原因?yàn)椋喊奔篆h(huán)酸氯化鈉注射液的銷售量大于其他兩種藥品；另一方面，在生產(chǎn)過程中，Cl–可能增加雜質(zhì)的產(chǎn)生。氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液較氨甲環(huán)酸注射液的主要成分多了氯化鈉，該藥說明書中指出，靜脈滴注應(yīng)以5% ～10%葡萄糖溶液稀釋，而未提到用氯化鈉溶液稀釋，推測可能是溶媒的原因?qū)е掳奔篆h(huán)酸氯化鈉注射液ADR發(fā)生率高。有研究[14]指出304L不銹鋼材質(zhì)若處于含有Cl–的溶液中，其材質(zhì)組成成分Cr3+很容易被腐蝕游離出來，從而與Cl–結(jié)合生成CrCl3。氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液相比氨甲環(huán)酸注射液成主要成分含有Cl–，易在溶液中生成CrCl3，而Cr3+屬于重金屬離子，可與氨甲環(huán)酸發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)，造成注射液中雜質(zhì)增加，影響產(chǎn)品質(zhì)量。

綜上所述，發(fā)生氨甲環(huán)酸注射劑所致ADR的患者年齡在65 ～ 75歲居多，但在性別方面無顯著差異，ADR可致老年患者多個系統(tǒng)/器官損害，且根據(jù)ADR報(bào)告結(jié)果顯示3種藥品可能存在說明書中未提及的ADR，現(xiàn)有說明書對臨床用藥的警示作用不充分，需進(jìn)一步研究補(bǔ)充。臨床治療中，老年患者用藥劑量應(yīng)進(jìn)行個體化調(diào)整。研究顯示氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液所致ADR報(bào)告數(shù)遠(yuǎn)多于氨甲環(huán)酸注射液和注射用氨甲環(huán)酸，這可能與其生產(chǎn)工藝過程易產(chǎn)生雜質(zhì)有關(guān)，也提示相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)可考慮優(yōu)化生產(chǎn)工藝，提高藥品質(zhì)量，減少藥品使用過程中因質(zhì)量而產(chǎn)生ADR的概率，保證患者用藥安全。