孟 萌，任夏洋（.國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科，北京 0002；2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院藥學(xué)部，河北 石家莊 0500）

世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）認(rèn)為癌痛是一種疾病，而不單純是一種臨床癥狀。隨著病情進(jìn)展，30% ～ 40%的早期腫瘤患者和70% ～80%的晚期腫瘤患者會(huì)出現(xiàn)癌痛[1]，而疼痛也是惡性腸梗阻患者常見(jiàn)的伴隨癥狀之一。疼痛控制不佳往往會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]，目前癌痛或惡性腸梗阻疼痛的控制仍主要依賴藥物鎮(zhèn)痛。本文對(duì)1例肝癌合并腸梗阻患者的疼痛治療進(jìn)行分析總結(jié)，以期為臨床藥師參與規(guī)范化疼痛治療從而保障患者用藥安全提供參考。

1 病例概況

患者，男性，47歲，身高167 cm，體重55 kg。2019年7月31日確診低分化肝細(xì)胞癌，術(shù)后2個(gè)月復(fù)發(fā)，行經(jīng)皮穿刺肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）。近一周，患者出現(xiàn)腹痛，較劇烈，NRS 7分，伴肛門排氣排便減少；期間嘔吐一次，為深綠色胃內(nèi)容物，量較大，嘔吐后腹痛腹脹稍有緩解。于2019年12月9日就診于我院急診科，查腹部平片提示：考慮梗阻可能。為進(jìn)一步治療，轉(zhuǎn)入我院綜合科。

入院查體：T 36.5 ℃，HR 86次·min-1，R 19次·min-1，BP 126/78 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神清精神差，消瘦，皮膚鞏膜無(wú)明顯黃染，上腹部可見(jiàn)陳舊性手術(shù)瘢痕，上腹部及臍周輕壓痛，無(wú)反跳痛，無(wú)肌緊張，腸濁音界存在，腸鳴音3次·min-1。輔助檢查：血常規(guī)、凝血功能未見(jiàn)異常；血生化全項(xiàng)示 Na+133.3 mmol·L-1，Cl–93.3 mmol·L-1，TBil 22.1 μmol·L-1，DBil 8.6 μmol·L-1，IBil 13.5 μmol·L-1，其余正常。既往史：乙肝大三陽(yáng)7年余，規(guī)律口服恩替卡韋分散片（5 mg，qd）。否認(rèn)外傷及輸血史，否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。入院診斷：肝惡性腫瘤（術(shù)后）、惡性腫瘤介入治療（TACE）、腹腔、腹膜后淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移、慢性乙型病毒性肝炎、腸梗阻、重度疼痛。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患者入院首日（2019年12月9日）予禁食水、胃腸減壓、灌腸通便、抑酸、抑制消化液分泌及腸外營(yíng)養(yǎng)等支持治療，并應(yīng)用急診開(kāi)具的芬太尼透皮貼劑（4.2 mg，q 72 h）止痛治療，NRS 4分。12月10日清晨，患者訴眩暈難忍，無(wú)法正常行走。藥師分析患者眩暈為芬太尼透皮貼劑不良反應(yīng)所致，遂建議醫(yī)師將其調(diào)整為2.1 mg，q 72 h，并給予短效阿片類藥物進(jìn)行劑量滴定。醫(yī)師采納，調(diào)整止痛方案為：芬太尼透皮貼劑（2.1 mg，q 72 h），硫酸嗎啡栓（10 mg，q 4 h，納肛）。12月12日 – 17日，患者NRS 2 ～ 3分，夜間睡眠改善。12月18日 – 19日患者腹部陣發(fā)性脹痛加重，NRS 6分，每日出現(xiàn)爆發(fā)痛1 ～ 2次，表現(xiàn)為鈍痛，腰背部最為顯著，NRS 8分，給予鹽酸嗎啡注射液（10 mg，st，ih）解救治療，后評(píng)估NRS 2分。次日，將芬太尼透皮貼劑調(diào)整為4.2 mg，q 72 h。復(fù)查腹部平片，分析疼痛加重原因?yàn)楣Ｗ韬竽c痙攣，加用解痙藥物鹽酸消旋山莨菪堿注射液（10 mg，st，im）。12月21日 – 23日患者疼痛部位和性質(zhì)改變?yōu)楦共棵浲?、腰部鈍痛，NRS 4 ～ 5分，并于每日傍晚至夜間無(wú)明顯誘因出現(xiàn)1 ～2次爆發(fā)痛，爆發(fā)痛時(shí)解救方法同前。請(qǐng)?zhí)弁纯茣?huì)診后，于12月24日增加芬太尼透皮貼劑量至8.4 mg，q 72 h，并停用硫酸嗎啡栓，按照背景劑量計(jì)算爆發(fā)痛處理劑量。12月25日 – 27日，患者疼痛程度較前減輕，NRS 3 ～ 4分；夜間偶有1 ～ 2次爆發(fā)痛，NRS 8分，予鹽酸嗎啡注射液（10 mg，st，ih）后可入睡。期間，為控制患者原患疾病，分別于12月23日、12月26日給予納武利尤單抗注射液（140 mg，q 21 d，ivgtt）免疫治療、甲磺酸侖伐替尼膠囊（8 mg，qd）靶向治療。12月28日 – 30日患者每日出現(xiàn)爆發(fā)痛3次，遂于次日再次調(diào)整止痛方案為芬太尼透皮貼劑（12.6 mg，q 72 h）。2020年1月1日 – 1月8日，患者疼痛表現(xiàn)為腰部鈍痛，NRS 2 ～ 3分，無(wú)爆發(fā)痛，夜間睡眠有所改善。患者疼痛控制較好，予以出院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 鎮(zhèn)痛藥物的選擇

入院當(dāng)日，臨床藥師根據(jù)簡(jiǎn)明疼痛評(píng)估量表對(duì)患者進(jìn)行疼痛評(píng)估：患者在過(guò)去的24 h NRS最高為8分，最低為4分，平均為5分；疼痛主要表現(xiàn)為腹部脹痛，熱敷或排氣后可緩解；患者體型消瘦，為臥床狀態(tài)，較少下地活動(dòng)；疼痛影響夜間睡眠。根據(jù)藥學(xué)問(wèn)診結(jié)果，考慮患者最初疼痛原因?yàn)槟[瘤壓迫致小腸梗阻，但因急診無(wú)法按需給予患者鹽酸嗎啡注射液等靜脈止痛藥物，遂予芬太尼透皮貼劑（4.2 mg，q 72 h）治療。

腸梗阻患者多伴有內(nèi)臟痛，阿片類藥物可直接緩解與腸梗阻有關(guān)的疼痛，也能減輕腸梗阻造成的腸絞痛[3]?；颊呷朐簳r(shí)為“阿片未耐受”的重度疼痛[4]，按WHO三階梯鎮(zhèn)痛原則，應(yīng)首選口服強(qiáng)阿片類藥物。但患者合并惡性腸梗阻，伴有嘔吐癥狀，且處于禁食水狀態(tài)。此時(shí)，可采取經(jīng)皮吸收的貼劑、持續(xù)靜脈泵入、直腸給藥、口腔黏膜等非口服給藥途徑[5]。多項(xiàng)研究[6-8]表明，對(duì)未使用過(guò)強(qiáng)阿片類藥物的癌痛患者，初始治療選擇低劑量芬太尼透皮貼劑是一種安全、有效的鎮(zhèn)痛方法。其次，患者入院生化檢查示膽紅素輕度升高，考慮為腫瘤伴基礎(chǔ)肝病所致。肝病因子可抑制CYP3A4等代謝酶的活性，導(dǎo)致經(jīng)肝臟代謝的藥物毒性增加[9]。嗎啡、羥考酮和芬太尼等強(qiáng)阿片類藥物均通過(guò)肝臟代謝，但僅有芬太尼的代謝產(chǎn)物去甲芬太尼無(wú)藥理活性，肝功能不全時(shí)對(duì)其藥動(dòng)學(xué)影響小[10]。因此，對(duì)于肝功能不全患者，芬太尼透皮貼劑通常相對(duì)安全，長(zhǎng)期應(yīng)用需密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。故給予本例患者芬太尼透皮貼劑作為治療肝癌伴腸梗阻疼痛的首選阿片類藥物。

3.2 給藥劑量調(diào)整

芬太尼是一種高選擇性結(jié)合阿片μ受體的強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥，其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度約為嗎啡的75 ～ 100倍[11]。芬太尼透皮貼劑說(shuō)明書(shū)指出，對(duì)未使用過(guò)阿片類藥物的患者，建議從低劑量（12.5 μg·h-1）作為基礎(chǔ)背景開(kāi)始給藥。此外，患者入院應(yīng)用芬太尼透皮貼劑的第2天出現(xiàn)中度眩暈，臨床藥師分析患者前一日治療藥物，考慮很可能為芬太尼透皮貼劑所致。該藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、頭暈等，多發(fā)生在用藥初期，隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)機(jī)體逐漸耐受，但中重度眩暈時(shí)應(yīng)酌情降低給藥量[12]。因此，該患者疼痛初始治療予以芬太尼透皮貼劑4.2 mg，q 72 h發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高，遂建議將其用量調(diào)整為2.1 mg，q 72 h。

3.3 鎮(zhèn)痛方案調(diào)整及爆發(fā)痛的處理

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）《成人癌痛指南（2020版）》[4]指出，對(duì)于慢性持續(xù)性疼痛，當(dāng)短效阿片類藥物用藥次數(shù)≥3 次·d-1時(shí)，建議將前24 h用藥換算成緩釋或長(zhǎng)效制劑作為背景給藥。該患者連續(xù)6 d應(yīng)用硫酸嗎啡栓（10 mg，q 4 h，納肛），應(yīng)盡早轉(zhuǎn)為芬太尼透皮貼劑?；颊甙葱杞o予硫酸嗎啡栓共計(jì)60 mg，出現(xiàn)爆發(fā)痛2次，予鹽酸嗎啡注射液（10 mg，ih）解救。國(guó)外研究[13-15]表明，同等劑量的嗎啡經(jīng)口服和直腸給藥的相對(duì)效能比是1∶1。因此，根據(jù)阿片藥物替換原則，將該患者前24 h所用嗎啡藥物劑量換算為口服嗎啡劑量為120 mg，轉(zhuǎn)換為芬太尼透皮貼劑即為4.2 ～ 8.4 mg，q 72 h。結(jié)合該藥說(shuō)明書(shū)中調(diào)整幅度（12 μg·h-1或25 μg·h-1）及患者初始治療時(shí)的不良反應(yīng)，臨床藥師會(huì)診建議將短效阿片類藥物轉(zhuǎn)換為芬太尼透皮貼劑（4.2 mg，q 72 h）。此外，患者疼痛治療初期每日出現(xiàn)爆發(fā)痛1 ～ 2次，目前國(guó)內(nèi)治療癌性爆發(fā)痛時(shí)常選擇即釋嗎啡，初始劑量為每日背景劑量的10% ～ 20%[16]。該患者出現(xiàn)爆發(fā)痛時(shí)應(yīng)給予鹽酸嗎啡注射液3 ～ 6 mg，實(shí)際用量為10 mg，劑量過(guò)高，不利于后續(xù)個(gè)體化調(diào)整給藥方案。醫(yī)師采納建議，后期出現(xiàn)爆發(fā)痛時(shí)按照背景劑量予以處理。

3.4 藥學(xué)服務(wù)

患者治療過(guò)程中臨床藥師對(duì)其進(jìn)行用藥教育，告知患者芬太尼透皮貼劑半貼與整貼的使用方法以及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，提醒患者對(duì)嗜睡、譫妄、呼吸困難等癥狀應(yīng)高度重視，并及時(shí)告知醫(yī)師，必要時(shí)可將貼劑撕掉?；颊哳l發(fā)爆發(fā)痛，家屬咨詢藥師疼痛控制不佳的原因，藥師為患者家屬提供咨詢服務(wù)，考慮除疾病因素，可能有以下兩方面原因：①耐受：患者持續(xù)接受阿片類藥物疼痛治療10余天，可認(rèn)為是“阿片耐受”。耐受程度取決于所用的藥物、使用的頻率和劑量[17]?；颊唛L(zhǎng)期反復(fù)應(yīng)用硫酸嗎啡栓和芬太尼透皮貼劑，藥物在體內(nèi)的分布或代謝可能發(fā)生改變，致使藥物血液濃度下降；反復(fù)用藥還可能導(dǎo)致機(jī)體系統(tǒng)發(fā)生了適應(yīng)性變化，使其對(duì)藥物濃度的反應(yīng)下降，最終引起耐受。因此，當(dāng)發(fā)生耐受使藥物失去了原有的有效性時(shí)，需增加劑量來(lái)達(dá)到原來(lái)的治療效果。②芬太尼與侖伐替尼藥物相互作用：患者為肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，伴多發(fā)轉(zhuǎn)移，根據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）原發(fā)性肝癌診療指南推薦，于本次住院期間行納武利尤單抗聯(lián)合侖伐替尼治療?；颊哂?2月26日開(kāi)始服用侖伐替尼，2 d后再次出現(xiàn)疼痛控制不佳。侖伐替尼說(shuō)明書(shū)及相關(guān)文獻(xiàn)提示，該藥可能為CYP3A4或P-gp誘導(dǎo)劑[18]。芬太尼與侖伐替尼合用時(shí)，可能導(dǎo)致前者血藥濃度降低[12]。然而，侖伐替尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平、CYP3A4抑制劑酮康唑或CYP3A4底物咪達(dá)唑侖同時(shí)使用時(shí)，均未獲得臨床有意義的結(jié)果[19-22]。結(jié)合該患者疼痛治療經(jīng)過(guò)，侖伐替尼與芬太尼透皮貼劑之間有無(wú)相互作用有待進(jìn)一步研究。

4 討論

規(guī)范化的癌痛治療應(yīng)遵循WHO三階梯鎮(zhèn)痛原則，而癌痛評(píng)估和初始治療則是重要環(huán)節(jié)。對(duì)于阿片未耐受的中重度癌痛患者，推薦首選口服阿片類藥物，特殊情況下可以選擇其他給藥途徑。疼痛穩(wěn)定后應(yīng)及時(shí)調(diào)整為長(zhǎng)效阿片類藥物維持治療，避免或減少阿片類藥物濫用的風(fēng)險(xiǎn)。在癌痛治療過(guò)程中，臨床藥師除了要掌握疼痛評(píng)估、協(xié)助醫(yī)師進(jìn)行疼痛滴定和劑量調(diào)整，更要發(fā)揮人文關(guān)懷，對(duì)患者進(jìn)行癌痛用藥教育及不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)，并根據(jù)患者情況和病情變化制定個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃，保障患者用藥安全有效。