石麗君，高 宇，曹愛華

乳房外Paget病16例臨床病理分析

石麗君1，高 宇2，曹愛華2

目的探討乳房外Paget病的臨床及組織病理學(xué)特點(diǎn)。方法收集16例乳房外Paget病患者臨床及組織病理學(xué)資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果本組男性15例，女性1例，平均年齡70.4歲。皮損主要發(fā)生于頂泌汗腺分布較豐富的區(qū)域，如陰囊、陰莖、肛周、會陰等部位，少數(shù)發(fā)生于腋窩、腹股溝。臨床主要表現(xiàn)為境界清楚的浸潤性紅斑或斑塊，表面滲出、糜爛和結(jié)痂。典型的組織病理特點(diǎn)為表皮內(nèi)散在或成巢狀分布的 Paget細(xì)胞，免疫表型：CK7、CEA、GCDFP-15等均陽性，CK5／6、CK20、S-100蛋白、HMB-45等均陰性。結(jié)論乳房外 Paget病是一種少見的惡性程度較低的腫瘤，好發(fā)于老年男性，該病誤診率高，早期臨床易誤診為濕疹等疾病。典型的組織病理學(xué)表現(xiàn)結(jié)合免疫表型可明確診斷，對于疑似病例應(yīng)及早行組織病理學(xué)檢查有利于減少臨床誤診，手術(shù)切除為首選治療方法，若切除不完整極易復(fù)發(fā)，需長期隨訪。

Paget??；乳房外；臨床分析；組織病理分析

乳房外Paget病（extramammary Paget’s disease，EMPD）是一種比較少見的、惡性程度較低的表皮內(nèi)腺癌，又稱濕疹樣癌，病程進(jìn)展緩慢，臨床易誤診。EMPD好發(fā)于老人，常見于外陰、外生殖器、肛周等頂泌汗腺分布豐富區(qū)域，腋窩較少見［1］，少數(shù)病例可同時在外陰部和腋窩部出現(xiàn)多發(fā)性損害［2］。本文對 16例EMPD臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)及免疫表型特征進(jìn)行回顧性分析，以提高對該病的認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集江蘇省泰州市姜堰區(qū)皮膚病防治所病理科2007年3月 ～2015年12月手術(shù)切除的 EMPD標(biāo)本 16例，重新復(fù)習(xí)病史，電話隨訪，調(diào)取HE切片，分別選取 1個代表性蠟塊行免疫組化。16例患者中男性15例，女性1例，男女比為15∶1；年齡58～76歲，平均70.4歲；病程1.5～10年。皮損分布部位為陰囊6例、陰莖4例、陰囊 ＋陰莖3例、肛周、腋窩、腹股溝各1例（表1）。皮損主要表現(xiàn)為紅斑、斑塊、局部浸潤感，表面滲出、糜爛、結(jié)痂。

1.2 方法手術(shù)標(biāo)本均經(jīng) 10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4μm厚連續(xù)切片，光鏡觀察，病理標(biāo)本均行 HE染色，免疫組化采用 EnVision兩步法。所有抗體 CK7、CK20、GCDFP-15、CK5／6、S-100蛋白、HMB-45、CEA、EMA及特殊染色 PAS試劑盒均購自福州邁新公司，具體操作步驟按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用 SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 眼觀腫瘤直徑 1.8～10 cm，平均4.9 cm；皮損均表現(xiàn)為境界清楚的紅斑、斑塊，局部有浸潤感，表面滲出、糜爛、部分結(jié)痂（圖1）。

2.2 鏡檢表皮角化過度伴角化不全，表皮內(nèi)可見散在或成巢分布的 Paget細(xì)胞，細(xì)胞胞體大、圓形或卵圓形、胞質(zhì)豐富淡染呈空泡狀，核大深染、部分可見核分裂象，少數(shù)可累及毛囊；真皮淺層輕度炎性細(xì)胞浸潤（圖2～4）。

2.3 免疫表型腫瘤細(xì)胞CEA（圖5）、GCDFP-15、CK7（圖6）均陽性；CK5／6（圖7）、CK20、S-100蛋白、HMB-45均陰性；EMA陽性14例；Ki-67增殖指數(shù)＞85%；PAS染色陽性（圖8）。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸14例患者行局部切除后縫合或植皮術(shù)；1例行 Mohs顯微外科手術(shù)；1例肛周伴發(fā)直腸癌者放棄治療，后失訪。其余患者治療效果良好，目前隨訪無復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3 討論

3.1 發(fā)病機(jī)制目前，EMPD的組織學(xué)來源爭議較多，主要有以下幾種學(xué)說。（1）頂泌汗腺演化學(xué)說：免疫組化標(biāo)記支持大汗腺起源，GCDFP-15是頂泌汗腺標(biāo)志物，外陰和肛周的原發(fā)EMPD中 GCDFP-15呈強(qiáng)陽性。（2）遷移學(xué)說：部分EMPD可同步或異時伴發(fā)各種腫瘤，尤其是腺癌。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)AMACR在男性EMPD患者中高表達(dá)［3］，而AMACR是公認(rèn)的前列腺癌的診斷標(biāo)志物，且在結(jié)腸癌和膀胱癌中均表達(dá)，提示Paget細(xì)胞可能來源于這些鄰近器官腫瘤細(xì)胞。（3）多潛能干細(xì)胞異常分化學(xué)說：來源于表皮內(nèi)向大汗腺異常分化的多潛能細(xì)胞。（4）來源異位細(xì)胞（Toker細(xì)胞、乳腺樣腺）學(xué)說：Willman等［4］發(fā)現(xiàn)，Toker細(xì)胞存在于外陰乳腺樣腺管入口處的基底上皮層，Toker細(xì)胞免疫表型特征也與Paget細(xì)胞相似。

表1 EMPD的臨床資料（n＝16）

圖1 陰囊及陰莖根部右側(cè)不規(guī)則浸潤性紅斑，表面糜爛、滲出嚴(yán)重 圖 2 表皮角化過度、棘層輕度增厚，棘層中下部及基底層見散在或成巢分布的 Paget細(xì)胞；真皮淺層少量炎性細(xì)胞浸潤 圖 3 Paget細(xì)胞大而圓，胞質(zhì)豐富、淡染呈空泡狀，無細(xì)胞間橋、核大深染，核周有空暈 圖 4 Paget細(xì)胞核仁明顯，可見核分裂象，部分細(xì)胞具有異形性 圖5 腫瘤細(xì)胞 CEA呈強(qiáng)陽性，EnVision法 圖6 腫瘤細(xì)胞 CK7呈強(qiáng)陽性，EnVision法 圖7 腫瘤細(xì)胞CK5／6呈陰性，EnVision法 圖8 腫瘤細(xì)胞 PAS染色陽性

3.2 臨床特征EMPD典型的皮損表現(xiàn)為境界清楚但邊緣不規(guī)則的浸潤性紅斑、外觀呈濕疹樣改變，部分可伴有糜爛、滲出；該病多見于老年男性，發(fā)病緩慢，病程較長，發(fā)病初期極易誤診，延誤病情，影響后續(xù)治療效果，因此臨床醫(yī)師應(yīng)提高對 EMPD的認(rèn)識和警惕性，重視組織病理學(xué)檢查。本實(shí)驗(yàn)中男女比為 15∶1，平均 70.4歲，病程 1.5～10年。有文獻(xiàn)報道：亞洲人 EMPD發(fā)病率男性多于女性，而歐美白種人中女性發(fā)病率多于男性［5］。外陰陰囊為最常見的發(fā)病部位，提示對于中老年患者外陰、陰囊、肛周等大汗腺部位出現(xiàn)久治不愈的濕疹樣皮損，應(yīng)盡早行病理活檢以除外 EMPD的可能。

3.3 病理學(xué)特征組織病理檢查為EMPD的早期診斷方法。鏡下表皮均為角化過度或角化不全、常有棘層肥厚、表皮內(nèi)散在或成巢分布的 Paget細(xì)胞。EMPD的 Paget細(xì)胞通常有兩種類型：（1）經(jīng)典型（A型），瘤細(xì)胞體積較大，圓形或多邊形，胞質(zhì)透亮，胞核大而深染，圓形居中，可見較多的核分裂象，單個或成簇分布于表皮內(nèi)；（2）印戒型（B型），瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富，含有大量的黏液，核深染，呈半月形，被胞質(zhì)擠向一邊呈印戒狀［6］。常有表皮附屬器受累，表現(xiàn)為毛囊或外泌汗腺導(dǎo)管上皮內(nèi)有Paget細(xì)胞；PAS、阿新藍(lán)染色均陽性，可能與 Paget細(xì)胞富含黏蛋白、耐淀粉酶和透明質(zhì)酸酶等有關(guān)。原發(fā)性EMPD腫瘤細(xì)胞CK7陽性、CK20常為陰性，而繼發(fā)性EMPD腫瘤細(xì)胞通常表達(dá)CK7和 CK20，原發(fā)性 EMPD腫瘤細(xì)胞 GCDFP-15表達(dá)具有特異性，繼發(fā)性EMPD則為陰性［7］，本組中免疫組化標(biāo)記腫瘤細(xì)胞CK7、GCDFP-15均陽性、而 CK20陰性，從而可以推斷所有患者均為原發(fā)性EMPD，而非繼發(fā)性。

3.4 診斷與鑒別診斷典型的組織學(xué)特點(diǎn)結(jié)合免疫表型通?？梢悦鞔_診斷。EMPD的皮損特點(diǎn)不是很典型，因此臨床易誤診，需與以下疾病鑒別。（1）淺表播散性黑素瘤：由于Paget樣擴(kuò)散和 EMPD可見色素沉著，需與黑素瘤鑒別［8］，進(jìn)一步行免疫組化有助于鑒別診斷，惡性黑素瘤S-100蛋白、HMB-45均陽性，而CEA、EMA、CKA等均陰性。（2）Bowen?。嚎梢姳砥と珜蛹?xì)胞排列紊亂，極性消失，異型細(xì)胞多見，并見有角化不良細(xì)胞，CK7和 CEA等均陰性。（3）鱗狀細(xì)胞癌：一般組織病理檢查可見鱗狀上皮細(xì)胞團(tuán)塊不規(guī)則向真皮內(nèi)增生，可見角珠、鱗狀渦及核分裂象，CK7在 EMPD及鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)的形式不同，前者只在瘤細(xì)胞膜上表達(dá)，而鱗狀細(xì)胞癌和皮炎對照組僅在胞質(zhì)內(nèi)表達(dá)［9］。（4）濕疹：皮損瘙癢劇烈，由于長期搔抓刺激局部可呈明顯苔蘚樣改變，抗組胺藥及外用糖皮質(zhì)激素癥狀可以有所緩解，免疫組化染色示 CK7僅在胞質(zhì)內(nèi)表達(dá)，其余免疫組化標(biāo)記均陰性。

3.5 生物學(xué)行為及治療EMPD病程進(jìn)展緩慢，皮損局限于上皮和皮膚附屬器或微小病灶浸潤者（浸潤不超過表皮基膜1 mm）者，預(yù)后良好。若為浸潤性或伴潛在腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則預(yù)后較差。有學(xué)者分析發(fā)現(xiàn) PCNA的高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，PCNA陽性病例應(yīng)注意有無腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［10］。張琛等［11］發(fā)現(xiàn) Spa-1與腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)，在侵襲性EMPD中表達(dá)明顯高于原位EMPD。

目前，手術(shù)治療仍為 EMPD首選方案。Chiu等［12］報道患者均接受距皮損邊緣外2～3 cm的廣泛切除，隨訪期間 6 ～166個月無復(fù)發(fā)。如有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者應(yīng)行轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)清掃術(shù)，不主張大范圍的切除和清掃，有轉(zhuǎn)移者應(yīng)積極治療轉(zhuǎn)移腫瘤，提倡術(shù)后局部放療。臨床免疫組化染色發(fā)現(xiàn)［13］AR和PAS在男性 EMPD患者中過表達(dá)，進(jìn)一步證明了雄激素與EMPD的發(fā)病相關(guān)。對于 AR高表達(dá)的 EMPD患者可以探索抗雄激素對該病的治療。

總之，EMPD易誤、漏診，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對該病的認(rèn)識，重視組織病理學(xué)檢查。尤其對于中老年患者大汗腺部位出現(xiàn)濕疹樣損害，且一般治療無效時，均應(yīng)行病理活檢以除外 EMPD的可能性。組織病理學(xué)特征是診斷該病的重要依據(jù)，免疫組化有輔助診斷價值。

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1001－7399（2017）01－0093－03

10.13315／j.cnki.cjcep.2017.01.024

接受日期：2016－11－21

江蘇省泰州市姜堰區(qū)皮膚病防治所1病理科、2皮膚科225500

石麗君，女，副主任醫(yī)師。Tel：（0523）82978521，E-mail：shlj246608＠sina.com

曹愛華，女，主任醫(yī)師，通訊作者。E-mail：346550185＠qq.com