傅思瑩，匡忠生，任明能，肖珊珊，謝宇暉

乳腺惡性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變28例臨床病理分析

傅思瑩，匡忠生，任明能，肖珊珊，謝宇暉

目的探討乳腺惡性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變的臨床病理學(xué)特征、診斷、鑒別診斷及預(yù)后。方法回顧性分析28例乳腺惡性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變的臨床表現(xiàn)，觀察其組織病理學(xué)及免疫表型特征，收集隨訪資料并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果28例患者均為女性，平均年齡55.7歲，主要表現(xiàn)為乳頭溢液和乳腺腫塊。組織學(xué)類型：導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌22例、包膜內(nèi)乳頭狀癌2例及實性乳頭狀癌4例。鏡檢：腫瘤呈乳頭狀或?qū)嶓w狀，可見纖細(xì)的纖維血管軸心。腫瘤細(xì)胞形態(tài)多一致，細(xì)胞核級別低。免疫組化標(biāo)記示大部分患者腫瘤細(xì)胞 ER和 PR均呈強(qiáng)陽性，HER-2、CK5／6均呈陰性；結(jié)節(jié)內(nèi)CK5／6、p63、SMA均呈陰性。實性型者部分可表達(dá) CD56、Syn、CgA。Ki-67增殖指數(shù)平均為5.3%。27例獲得隨訪資料，隨訪10～79個月，患者均存活。結(jié)論乳腺惡性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變好發(fā)于老年女性，組織學(xué)形態(tài)多樣，診斷需結(jié)合臨床、組織學(xué)形態(tài)及免疫表型，應(yīng)與導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤鑒別。該腫瘤具有較為惰性的生物學(xué)行為，預(yù)后較好。

乳腺腫瘤；導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌；臨床病理特征；免疫組織化學(xué)

乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變的良惡性判斷是病理診斷工作的難點之一，在冷凍及常規(guī)活檢工作中有一定誤診的可能性。WHO（2012）乳腺腫瘤組織學(xué)分類將導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤在 WHO（2003）乳腺腫瘤組織學(xué)分類的基礎(chǔ)上作一些改變，主要的惡性病變包括導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤伴導(dǎo)管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤伴小葉原位癌、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌（intraductal papillary carcinoma，IDPC）、包膜內(nèi)乳頭狀癌（encapsulated papillary carcinoma，EPC）、實性乳頭狀癌 （solid papillary carcinoma，SPC）。本文根據(jù)WHO（2012）乳腺腫瘤組織學(xué)分類回顧性分析28例惡性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變，觀察其臨床及病理學(xué)特征，收集隨訪資料并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 材料與方法

1.1 材料收集廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科2010年1月 ～2015年12月診斷的乳腺惡性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變 28例，均為手術(shù)標(biāo)本，復(fù)習(xí)其臨床資料和病理資料；所有病例均重新閱片并確診。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4μm厚切片，行HE及免疫組化EnVision法染色?？贵w包括 ER、PR、HER-2、Ki-67、CK5／6、SMA和p63，SPC加做CD56、Syn和 CgA免疫組化標(biāo)記?？贵w及試劑盒均購自廣州安必平公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點28例患者均為女性，年齡 30～77歲，平均55.7歲。左側(cè)乳腺單發(fā)8例，右側(cè)乳腺單發(fā)19例，雙側(cè)乳腺病變1例。以乳頭溢液為首發(fā)癥狀10例，其中8例為血性溢液，2例為淡黃色溢液；發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊17例，因乳腺脹痛不適求診1例。28例患者僅4例行改良根治術(shù)，其余行前哨淋巴結(jié)活檢及單純切除術(shù)，其中 1例冷凍示前哨淋巴結(jié)陽性者，加行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，并行術(shù)后化療。所有患者均進(jìn)行隨訪，隨訪時間 10～79個月，其中 1例術(shù)前因?qū)?cè)乳腺浸潤性導(dǎo)管癌出現(xiàn)全身多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者失訪，其余患者均未發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2.2 眼觀送檢2例EPC腫物，可見界限清楚的囊性擴(kuò)張病灶及其內(nèi)結(jié)節(jié)狀腫物（圖1），質(zhì)地較脆；其余腫物切開見圓形或橢圓形病灶，質(zhì)地較軟至偏硬不等，色澤可為淡黃、灰紅及棕紅色；腫物最大徑5 cm。

2.3 鏡檢本組IDPC患者22例，鏡下形態(tài)主要有3種。（1）清晰的分支乳頭狀結(jié)構(gòu)，具有纖細(xì)的纖維軸心，被覆高柱狀細(xì)胞，細(xì)胞核深染，異型性為輕度或輕至中度，未見明顯的肌上皮細(xì)胞環(huán)繞，合計 7例；僅1例為低矮乳頭，細(xì)胞明顯異型，細(xì)胞核級別高；（2）鏡下以篩狀結(jié)構(gòu)為主，形成圓而一致的篩孔，細(xì)胞核級別低，似低級別導(dǎo)管內(nèi)癌，但仍可見纖細(xì)的纖維軸心，肌上皮細(xì)胞顯著減少或缺乏；合計8例；（3）上述兩種結(jié)構(gòu)混合存在，合計 6例。在第三種混合結(jié)構(gòu)形態(tài)中，可見1例患者腫瘤內(nèi)具有兩種細(xì)胞形態(tài)，部分細(xì)胞胞質(zhì)紅染，分布于近腔面部位，部分細(xì)胞胞質(zhì)淡染似肌上皮細(xì)胞樣，分布于近纖維組織側(cè)，或聚集成團(tuán)，細(xì)胞核級別均較低（圖2）。22例患者前哨淋巴結(jié)均未見癌轉(zhuǎn)移。本組 EPC患者2例，鏡下腫物形態(tài)與 IDPC一致，腫物外周見較厚的纖維性包膜。本組前哨淋巴結(jié)陽性 1例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌鏡下見癌細(xì)胞呈篩網(wǎng)狀排列，細(xì)胞核橢圓形或長桿狀，與原發(fā)腫瘤形態(tài)相似。本組 SPC患者 4例，鏡下見腫瘤呈多結(jié)節(jié)狀，結(jié)節(jié)多呈圓形，邊緣光滑。上皮巢實性，細(xì)胞豐富密集，核質(zhì)比高，可見纖細(xì)的纖維血管軸心，局灶腫瘤細(xì)胞繞纖維脈管束形成柵欄狀結(jié)構(gòu)，其中1例可見局灶黏液分泌（圖3）。本組前哨淋巴結(jié)均為陰性。

2.4 免疫表型28例中，ER強(qiáng)陽性者 27例占96.4%（圖 4），ER陰性者1例；PR強(qiáng)陽性者 25例占89.3%，PR中等陽性者2例，PR陰性者 1例；HER-2陰性者19例，HER-2弱陽性者8例，HER-2強(qiáng)陽性者1例。其中ER、PR陰性，HER-2強(qiáng)陽性者為同一病例，鏡下為高核級別的 IDPC。Ki-67增殖指數(shù)2% ～20%，平均5.3%。腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi) CK5／6均呈陰性，SMA、p63的表達(dá)缺失大于 90%。22例IDPC見囊壁周圍肌上皮細(xì)胞表達(dá)，2例 EPC囊壁周圍未見肌上皮細(xì)胞表達(dá)，4例 SPC中1例可見腫瘤外周肌上皮包繞，2例見完全消失，1例 CK5／6和SMA均呈陰性，但 p63可見散在零星陽性。在觀察細(xì)胞二態(tài)性的病例中，免疫組化提示胞質(zhì)淡染的細(xì)胞 SMA及 p63均呈陰性，提示其并非肌上皮細(xì)胞。4例 SPC中CD56陽性者1例，Syn陽性者3例，CgA陽性者3例（圖5）。

圖1 EPC中腫物位于擴(kuò)張的囊腔內(nèi) 圖2 IDPC的兩種形態(tài)：A.乳頭狀結(jié)構(gòu)；B.篩網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) 圖3 SPC中可見細(xì)胞豐富密集，纖細(xì)的纖維血管軸心，并局灶黏液分泌 圖4 IDPC中ER呈強(qiáng)陽性，EnVision法 圖5 SPC中CgA呈陽性，EnVision法

3 討論

乳腺惡性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變在臨床較為少見，在乳腺癌的比例中低于 2%［1］，多發(fā)于中老年女性，男性病例僅見個別報道［2］。本組 28例患者均為女性，年齡30～77歲，平均55.7歲。臨床癥狀主要表現(xiàn)為乳腺腫物 （60.7%）、乳頭血性或澄清溢液（35.7%）、乳腺脹痛（3.6%）。該類型腫瘤的診斷在臨床醫(yī)檢中具有一定挑戰(zhàn)性，尤其是在冷凍切片診斷中，重點應(yīng)與乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤鑒別，有困難時切勿過度診斷，應(yīng)待術(shù)后石蠟切片及免疫組化確診。WHO（2012）乳腺腫瘤組織學(xué)分類中將惡性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變分為以下幾種。

3．1 導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤伴 DCIS本組中未見導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤伴DCIS類型。WHO（2012）乳腺腫瘤組織學(xué)分類中不再使用“非典型性乳頭狀瘤（atypical papilloma）”這一術(shù)語，改為“伴非典型導(dǎo)管增生（atypical ductal hyperplasia，ADH）和 DCIS的乳頭狀瘤”。采用病變累及范圍標(biāo)準(zhǔn)鑒別兩者，該標(biāo)準(zhǔn)目前界定腫瘤直徑為3 mm，＜3 mm時診斷為伴ADH的導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤，≥3 mm時則診斷為伴 DCIS的導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤；部分學(xué)者提出應(yīng)按照異型細(xì)胞所占比例，該比例建議為 90%。應(yīng)當(dāng)注意的是，當(dāng)異型上皮細(xì)胞具有中或高核級別時，不管病變大小均應(yīng)診斷為伴 DCIS的導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤［3］。鏡下可見導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤的形態(tài)，但部分區(qū)域內(nèi)增生上皮的結(jié)構(gòu)和細(xì)胞學(xué)特征達(dá)到 DCIS標(biāo)準(zhǔn)。最常見為實性和篩狀結(jié)構(gòu)，低核級別最為多見，也可出現(xiàn)中 ～高核級別，小灶性壞死。免疫組化示該區(qū)域肌上皮細(xì)胞缺失，上皮細(xì)胞不表達(dá)高分子量角蛋白如CK5／6，而乳頭狀瘤區(qū)域表達(dá) CK5／6。

3．2 IDPC本組中IDPC病例數(shù)較多，瘤細(xì)胞多為單一細(xì)胞群，細(xì)胞形態(tài)較為一致，呈實性、篩狀、微乳頭狀排列，上皮細(xì)胞的連續(xù)生長可部分或完全填滿導(dǎo)管腔；個別病例可出現(xiàn)二態(tài)性現(xiàn)象。WHO（2003）乳腺腫瘤組織學(xué)分類中將具有纖維血管軸心的乳頭狀增生，且乳頭中有＞90%的區(qū)域缺乏肌上皮即做此診斷，目前該標(biāo)準(zhǔn)仍然適用。所有病例均見囊壁外周肌上皮細(xì)胞包繞，提示其性質(zhì)為原位癌。免疫組化示絕大多數(shù)病例ER、PR均呈強(qiáng)陽性，HER-2呈陰性，但也可出現(xiàn)個別高核級別病例，表現(xiàn)為 ER、PR均呈陰性，HER-2呈強(qiáng)陽性。腫瘤組織中 CK5／6呈陰性，Ki-67陽性細(xì)胞比例較低。有報道顯示約2／3的導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤由 PI3CA／AKT通路突變導(dǎo)致；對于陰性病例，研究者還檢測了 AKT2、BRAF、CDK、EGFR、ERBB2、KRAS、NRAS和HRAS。在導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤病例中，AKT1的突變更為多見；若出現(xiàn)導(dǎo)管上皮增生及不典型增生時，PI3CA的突變率更高。乳頭狀癌可能起源于這些突變，但也可能由其他分子機(jī)制導(dǎo)致［4］。推測罕見的高核級別病例也可能是由罕見突變導(dǎo)致的。

3．3 EPCWHO（2003）乳腺腫瘤組織學(xué)分類將其認(rèn)為囊內(nèi)乳頭狀癌，并認(rèn)為發(fā)生于大的囊性擴(kuò)張的導(dǎo)管內(nèi)，是 IDPC的一種亞型。WHO（2012）乳腺腫瘤組織學(xué)分類認(rèn)為腫瘤由較厚的纖維性包膜包繞，無論腫瘤內(nèi)部還是病變外周均缺乏肌上皮表達(dá)，提示該腫瘤不是原位癌，可能是一種低級別或者惰性的浸潤性癌。近年來多位學(xué)者臨床研究證實 EPC的這種特征［5－7］。本組病例較少，僅有 2例囊壁均未見肌上皮細(xì)胞表達(dá)，且1例出現(xiàn)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，顯示其可能為一種浸潤癌。臨床工作中，對于前哨淋巴結(jié)冷凍檢查需十分謹(jǐn)慎，原位癌也可能發(fā)生轉(zhuǎn)移。除囊壁肌上皮表達(dá)缺失外，EPC的免疫組化表達(dá)情況與 IDPC十分相似。

3．4 SPCWHO（2012）乳腺腫瘤組織學(xué)分類中新增加 SPC診斷術(shù)語，并作為乳頭狀癌的一個獨立類型。低倍鏡下見病灶外形光滑，腫瘤細(xì)胞實性生長，形態(tài)較一致，部分管腔呈囊性并見新鮮出血，局灶可見黏液分泌。高倍鏡下可見散在核分裂，纖維血管軸心周圍細(xì)胞呈柵欄狀排列，并可有假菊形團(tuán)出現(xiàn)。腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi) ER、PR均呈強(qiáng)陽性，HER-2、CK5／6均呈陰性，肌上皮顯著減少或完全缺失，可出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌表達(dá)，但非診斷必要條件。關(guān)于腫瘤外周是否存在肌上皮細(xì)胞仍有爭議，多數(shù)學(xué)者報道不一［8－13］，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肌上皮細(xì)胞完全缺失；也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)部分依然存在，呈連續(xù)性或灶性；有學(xué)者報道全部病例均見連續(xù)完整的表達(dá)。本實驗中多數(shù)病例見肌上皮細(xì)胞完全缺失。WHO（2012）乳腺腫瘤組織學(xué)分類指出明確區(qū)分原位與浸潤性SPC較為困難，若細(xì)胞團(tuán)塊具有光滑的外形且未有明確的浸潤特征，應(yīng)診斷為原位癌或原位型SPC；若出現(xiàn)地圖狀、鋸齒狀邊緣、肌上皮細(xì)胞完全缺失、間質(zhì)纖維組織增生等，應(yīng)診斷為浸潤癌或為浸潤型SPC。SPC進(jìn)展可能成為黏液腺癌及其他類型的浸潤性癌，有學(xué)者報道 WT1的表達(dá)可幫助判斷其進(jìn)展方向，黏液腺癌中WT1可呈高表達(dá) ［14］。

無論哪一種惡性導(dǎo)管內(nèi)病變，鑒別診斷的重點均為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤。后者腺上皮下可見完整而連續(xù)的肌上皮細(xì)胞層，腺上皮增生不形成規(guī)則的篩狀結(jié)構(gòu)，無壞死，細(xì)胞異型性不明顯，可見大汗腺化生。免疫組化對鑒別有重大幫助。其次為各類型之間的鑒別，臨床資料和HE形態(tài)具有重要意義。其他還需鑒別的包括旺熾性腺病等，肌上皮細(xì)胞標(biāo)記有助于鑒別。

惡性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變臨床處理方式與導(dǎo)管內(nèi)癌相同，充分切除病變及其周圍乳腺組織是必需的，尤其是多發(fā)性病變。前哨淋巴結(jié)活檢十分必要，尤其是 EPC及 SPC。各類型腫瘤均可出現(xiàn)其他浸潤性病變，需廣泛取材。單純導(dǎo)管內(nèi)病變者預(yù)后較好，5年和10年生存率均為 100%，合并其他浸潤性病變者局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率增高。本組患者未發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，所有患者至今均存活；但部分病例隨訪時間較短，仍需繼續(xù)觀察。

綜上所述，惡性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變少見，多發(fā)于老年女性，其形態(tài)學(xué)較為復(fù)雜，因此需嚴(yán)格掌握其診斷及鑒別診斷，應(yīng)用免疫組化有助于鑒別診斷。在診斷中存在的疑點、難點仍需廣大臨床病理工作者在實踐中摸索，以獲得對該類腫瘤更多的認(rèn)知。

［1］ 龔西騟，丁華野.乳腺病理學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：282.

［2］ Romics L Jr，O’Brien M E，Relihan N，etal.Intracystic papillary carcinoma in a male as a rare presentation of breast cancer：a case report and literature review［J］.JMed Case Rep，2009，3：13.

［3］ 劉 標(biāo)，周曉軍.解讀2012年WHO乳腺腫瘤分類［J］.臨床與實驗病理學(xué)雜志，2012，28（11）：1185－1187.

［4］ Troxell M L，Levine J，Beadling C，et al.High prevalence of PIK3CA／AKT pathway mutations in papillary neoplasms of the breast［J］.Mod Pathol，2010，23（1）：27－37.

［5］ Wynveen C A，Nehhozina T，Akram M，et al.Intracystic papillary carcinoma of the breast：an in situ or invasive tumor？Results of immunohistochemical analysis and clinical follow-up［J］.Am J Surg Pathol，2011，35（1）：1－14.

［6］ 肖 剛，韋潔貞，陳建勇，等.乳腺囊內(nèi)乳頭狀癌的臨床病理分析［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2012，33（22）：3433－3435.

［7］ Grabowski J，Salzstein SL，Sadler GR，etal.Intracystic papillary carcinoma：a review of 917 cases［J］.Cancer，2008，113（5）：916－92O.

［8］ 丁雨飛，陳建華.乳腺實性乳頭狀癌［J］.中華乳腺病雜志（電子版），2014，8（4）：280－282.

［9］ 羅華榮，徐 鋮，鄭海紅，等.乳腺實性乳頭狀癌的臨床病理特征［J］.溫州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2015，45（5）：364－368.

［10］鄭小草，葛 榮，蒙伶俐，等.乳腺實性乳頭狀癌的臨床病理研究［J］.中國癌癥雜志，2014，24（3）：208－211.

［11］陳昊賓，侯 波，張 敏.乳腺實性乳頭狀癌的病理分析［J］.醫(yī)學(xué)研究雜志，2014，43（7）：148－151.

［12］楊苗苗，翁海燕，孟 剛.乳腺實性乳頭狀癌臨床病理學(xué)特征［J］.臨床與實驗病理學(xué)雜志，2014，30（5）：491－494.

［13］Nicolas M M，Wu Y，Middleton LP，etal.Loss ofmyoepithelium is variable in solid papillary carcinoma of the breast［J］.Histopathology，2007，51（5）：657－665.

［14］Oh E J，Koo JS，Kim JY，JungW H.Correlation between solid papillary carcinoma and associated invasive carcinoma according to expression of WT1 and several MUCs［J］.Pathol Res Pract，2014，210（12）：953－958.

M alignant intraductal papillary lesions of the breast：clinicopathological analyses of 28 cases

FU Si-ying，KUANG Zhong-sheng，REN Ming-neng，XIAO Shan-shan，XIE Yu-hui
（Department of Pathology，the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of TCM，Guangzhou 510405，China）

PurposeTo discuss the clinical，histopathological characteristics，diagnosis，differential diagnosis and prognosis ofmalignant intraductal papillary lesions of the breast.M ethods28 cases ofmalignant intraductal papillary lesions of the breastwere analyzed by histology and immunohistochemistry. Clinical and follow-up information was obtained.The published relevant literatures were reviewed.ResultsAll the patients were females with a mean age of 55.7 years.The clinical features were a palpable mass or nipple discharge.28 cases were diagnosed including 22 cases of intraductal papaillary carcinoma，2 cases of encapsulated papillary carcinoma and 4 cases of solid papillary carcinoma.Microscopically，the tumor showed solid and papillary area inside the capsule wallwith fine delicate fibrovascular septa.The tumor cells usually displayed low-grade nuclear features.Immunohistochemistry，the tumor cells revealed diffusely strong positive ER and PR in almost all cases and HER-2，CK5／6 were negative positive.All cases were negatiive for CK5／6，p63 and SMA in the celluar nodules.CD56，Syn and CgA were found positively in some solid papillary carcinoma cases.The average positive rate of Ki-67 in tumor cells was 5.3%.27 patientswere available for follow-up examination from 10 to 79 months and all the patients were alive.ConclusionMalignant intraductal papillary lesions of the breastmost occurs in postmenopausalwomen.The diagnosis should be based on the clinical information，histopathological features and immunohistoehemistry stain due to its diverse histology.Themain differential diagnosis is intraductal papilloma.This kind of lesion is a low grademalignant tumor with favorable prognosis.

breast neoplasm；intraductal papillary carcinoma；clinicopathological feature；immunohistochemistry

R 737.9

A

1001－7399（2017）01－0055－04

10.13315／j.cnki.cjcep.2017.01.014

接受日期：2016－11－08

廣東省中醫(yī)藥局建設(shè)中醫(yī)藥強(qiáng)省科研項目（20141075）

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣州 510405

傅思瑩，女，碩士，主治醫(yī)師。

Tel：（020）36591877，E-mail：babeque05＠163.com