馬 玉，馬雅靜，李旭哲，陳 江，陰慧慧，張文杰

健康體檢人群腫瘤標志物的異常狀態(tài)：分子水平腫瘤早期篩查的臨床意義

馬 玉1，2，馬雅靜3，李旭哲1，2，陳 江3，陰慧慧1，2，張文杰1，2

目的探討健康體檢人群中腫瘤標志物異常的分子水平亞健康狀態(tài)。方法對參加健康體檢的5 825例漢族患者進行8項腫瘤標志物檢測。結果（1）腫瘤標志物異常者在男女之間有性別差異；（2）CA72-4水平異常者最多，高達16.05%；（3）CEA和 CYFRA21-1的異常者多分布為41～50歲年齡組。結論新疆地區(qū)漢族人群大樣本調查發(fā)現(xiàn)8種腫瘤標志物水平均異常升高，其中 CA72-4和 CEA尤為明顯。由于腫瘤標志物異常者多集中在41～50歲青壯年且無臨床相關癥狀，因此提出分子水平亞健康概念以及分子水平腫瘤早期篩查策略。分子水平亞健康可能是腫瘤發(fā)病的早期預警信號，應引起重視。

腫瘤標志物；分子水平亞健康；分子水平腫瘤篩查；健康體檢；公共衛(wèi)生政策

隨著我國經(jīng)濟快速發(fā)展，人們的工作和生活方式發(fā)生巨大變化。很多不良生活方式也逐漸滲透到快節(jié)奏的現(xiàn)代生活中，包括吸煙、酗酒、暴飲暴食等，對人類的生命與健康均產生巨大威脅。研究發(fā)現(xiàn)，不良生活方式是導致腫瘤、高血壓、高血脂、冠心病等慢性疾病的危險因素［1］。近年來，我國腫瘤人數(shù)明顯增加［2］。如何探索有效預防疾病、降低患病風險、促進人類健康是現(xiàn)代醫(yī)學研究的方向。目前，腫瘤一級預防（病因預防）尚在研究，因此二級預防（早診早治）是現(xiàn)階段切實可行的預防公共衛(wèi)生的措施。

由于我國各種慢性病、腫瘤相關疾病近年明顯增加，因此假設在參加健康體檢的人群中，可能有相當部分的人有不同程度的無癥狀性腫瘤標志物異常，表現(xiàn)在其血脂或腫瘤標志物生化代謝指標的異常變化，即在分子水平處于“亞健康”狀態(tài)或“腫瘤分子水平早期”階段。為了驗證這個假設，本文著重調查 5 825例漢族體檢者，檢測常規(guī)腫瘤標志物的8項指標，并對結果進行分析和討論，提出適合我國國情的預防策略以及國家公共衛(wèi)生建議。

1 材料與方法

1.1 材料收集2013年1月 ～2014年8月石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院進行健康體檢的無癥狀主訴的15 548例漢族人，剔除體檢信息不全者 9 723例，最終有5 825例被納入實驗。

1.2 方法所有體檢人群均隔夜禁食12 h，次日早晨空腹抽取外周靜脈血3 mL。8項腫瘤標志物（其中376例男性檢測 TPSA）用羅氏全自動生化儀在我院檢驗科進行常規(guī)檢測。

1.3 判斷標準石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院檢驗科根據(jù)《全國臨床檢驗操作規(guī)程》（3版）制定正常參考范圍：CEA：0～3.4 ng／mL、AFP：0～5.6 IU／mL、CA12-5：0～35 U／mL、CA15-3：0～25 U／mL、CA19-9：0～27 U／mL、CA72-4：0～6.9 U／mL、CYFRA21-1：0～3.3 ng／mL、TPSA：≤4.0 ng／mL。超出上述正常水平范圍者均歸類為異常升高個體。

1.4 統(tǒng)計學分析所有數(shù)據(jù)均采用Excel表錄入，應用 SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料用t檢驗，計數(shù)資料用率和構成比表示；組間差異采用χ2檢驗，相關性分析應用 Pearson相關分析法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料本組健康人群概況及腫瘤標志物指標詳見表 1。在有完整信息的 5 825例無癥狀健康體檢者中，平均（44.59±11.14）歲，中位年齡44歲。其中，男性3 740例，占64.2%；女性2 085例，占36.8%。

2.2 腫瘤標志物血液水平男女間的差異男性CEA、CA15-3及 CYFRA21-1平均水平高于女性；而CA19-9和CA72-4的平均水平低于女性（表2）。

2.3 健康體檢人群中腫瘤標志物水平異常者的檢出率根據(jù)臨床正常參考值范圍，8項常規(guī)腫瘤標志物水平在健康體檢人群中均有不同程度的異常變化；其中CA72-4水平異常者人數(shù)最多（16.05%），CEA水平異常的檢出率為 13.49%，CA19-9高于正常范圍的異常檢出率為3.74%；CA12-5高于正常范圍的異常檢出率為3.09%；AFP高于正常范圍的異常檢出率為2.57%；CA15-3高于正常范圍的異常檢出率為2.52%；CYFRA21-1高于正常范圍的異常檢出率為2%（表3）。

2.4 腫瘤標志物血液水平異常者在男女間的分布差異不同性別中，CEA、CYFRA21-1的異常檢出率男性明顯多于女性，而 CA12-5、CA19-9、CA72-4的異常檢出率女性高于男性，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表3）。值得注意的是，CEA水平異常者中男性多于女性，占17.33%。

表1 健康體檢人群概況及其腫瘤標志物的血液水平

表2 健康體檢人群腫瘤標志物水平男女間的差異

表3 腫瘤標志物水平異常的檢出率［n（%）］

2.5 健康體檢人群中不同年齡組間腫瘤標志物水平異常者的構成比不同年齡組間CEA異常者構成比在41～50歲年齡組最高，占39.31%；AFP異常者構成比主要集中在 41～50歲，占 46.73%；CA12-5異常者構成比主要集中在41～50歲，占55.13%；CA15-3異常者構成比集中在41～50歲，占35.64%；CA19-9異常者構成比集中在 41～50歲，占42.18%；CA72-4異常者構成比集中在 41～50歲，占45.09%；CYFRA21-1異常者構成比集中在41～50歲，占31.25%（表4）。

2.6 健康體檢人群中腫瘤標志物之間的相關性CEA與CA12-5、CA15-3、CA19-9呈正相關；AFP與CYFRA21-1呈正相關；CA12-5與 CEA、CA15-3、CA19-9呈正相關；CA15-3與CEA、CA12-5、CA19-9、CYFRA21-1呈正相關；CA19-9與 CEA、CA12-5、CA15-3、CYFRA21-1呈正 相關；CA72-4與 CYFRA21-1呈正相關；CYFRA21-1與 AFP、CA12-5、CA15-3、CA19-9、CA72-4呈正相關；上述指標之間的相關性差異均有統(tǒng)計學意義（表5）。

2.7 健康體檢人群中性別、年齡組間腫瘤標志物水平比較男性不同年齡組間 CEA、AFP、CA15-3、CA19-9、CYFRA21-1及 TPSA水平差異均有統(tǒng)計學意義，女性不同年齡組間CEA、CA15-3及 CYFRA21-1水平差異均有統(tǒng)計學意義（表6）。

表4 腫瘤標志物水平異常的年齡構成比［n（%）］

表5 健康體檢人群腫瘤標志物之間的相關性

3 討論

常規(guī)健康體檢是篩查慢性疾病的重要措施，能夠早期發(fā)現(xiàn)有關指標的異常變化，提醒醫(yī)師和患者開展進一步檢查，實現(xiàn)疾病的早診、早治（疾病的二級預防）。本組首次在新疆漢族人群進行大樣本分析，探討腫瘤標志物及血脂相關指標的異常狀態(tài)，對新疆當?shù)毓残l(wèi)生服務和臨床服務具有重要提示和指導意義。

結直腸癌的發(fā)病率在全球范圍內位居第 3位，每年約100萬新發(fā)病例，死亡約50萬例。CEA是結直腸癌最重要、最常用的腫瘤標志物，其水平的高低與腫瘤體積、浸潤情況、有無轉移等相關。美國病理醫(yī)師學會將術前血清 CEA水平、TNM分期、區(qū)域淋巴結轉移、血管或淋巴管受侵及根治術后殘留病灶聯(lián)合列為結直腸癌Ⅰ類預后因子，常用于需要再次手術切除或全身化療的患者術后病情監(jiān)測。我國惡性腫瘤的發(fā)病率以0～39歲為低水平，40歲以后開始快速增高，80歲以上達高峰。惡性腫瘤病死率在45歲之后開始快速升高［2］，本實驗中異常檢出最多的年齡段為41～50歲。因此作者假設，在無癥狀體檢人群中，存在結直腸癌等惡性腫瘤的早期微小病變，該病變不引起明顯癥狀，但導致血液學輕微病變，可通過檢測血液指標對此類“分子水平亞健康”人群進行篩檢及干預。

CEA是一種廣譜性腫瘤標志物，在許多腫瘤組織中均可表達，且其臟器特異性也低。在早期胎兒的胃腸道組織及其他某些組織均有合成 CEA的能力，但是在妊娠6個月以后，其含量會逐漸降低，到胎兒出生以后，其含量極低。臨床上通常將CEA應用于評價惡性腫瘤是否存在的輔助診斷，判斷患者的預后，評價患者的治療效果，還可以用于檢測惡性腫瘤的復發(fā)及其轉移等［3］。CEA升高常見于肺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、結直腸癌等。此外，在帕金森綜合征的患者中CEA亦有可能出現(xiàn)升高［4］。本實驗結果顯示，CEA與 CA12-5、CA15-3、CA19-9呈正相關。有報道顯示：CA12-5在卵巢腫瘤及胃腸道腫瘤患者體內明顯升高［5－6］，CA153升高多見于乳腺癌、肺腺癌等［7－8］，CEA與CA12-5、CA199等指標的聯(lián)合檢測，對胃癌的診斷具有重要價值。因此年齡41歲以上出現(xiàn) CEA升高的無癥狀人群，可能處于腫瘤早期階段，僅表現(xiàn)為分子水平上的腫瘤標志物升高，即處于“分子水平亞健康”，建議進一步篩查及?？企w檢。

表6 不同性別及年齡組腫瘤標志物水平比較

在胚胎發(fā)育過程中，血清AFP由卵黃囊和肝細胞大量的合成，胎兒出生后血清濃度逐漸下降，在1歲時 ＜10 ng／mL。如果血清中出現(xiàn)高濃度的 AFP，強烈提示肝細胞癌或生殖腺胚胎癌，在兒童中則提示肝母細胞瘤或卵黃囊腫瘤。也有研究表明，急性病毒性肝炎恢復期可有AFP的升高［9］。在胃癌患者中，血清 AFP高水平是胃癌的獨立預后因子，可用于判斷是否存在肝轉移。本組中AFP與 CYFRA21-1呈正相關。研究顯示，CYFRA21-1在肺癌［10］、結直腸癌［11］及 腎臟慢性 疾病［12］的診 斷 和預后中具有重要意義，結合 AFP在胃癌、肝癌、肝炎等疾病中的作用，考慮 AFP與 CYFRA21-1之間的正相關關系可能是由于部分常規(guī)體檢人群機體長期處于亞健康狀態(tài)，主要組織或器官處于無癥狀的炎性疾病狀態(tài)，導致機體微環(huán)境的改變，而肝臟與腎臟作為機體重要的代謝與排泄器官亦發(fā)生微環(huán)境的改變，表現(xiàn)為血清腫瘤標志物的輕度升高。

腫瘤標志物之間存在復雜的相關性，由于腫瘤標志物升高原因的廣泛性，在利用腫瘤標志物進行疾病的篩查時，應注意腫瘤標志物之間的關聯(lián)性，而不應以單一指標作為診斷依據(jù)。

本實驗中男性 CEA、CA15-3、CA19-9、CYFRA21-1及TPSA等指標水平隨年齡增加而升高，各年齡組間差異有統(tǒng)計學意義，其他指標雖無統(tǒng)計學意義但仍可看出正相關趨勢。女性CEA、CA15-3、CYFRA21-1等指標水平隨年齡增加而升高，各年齡組間差異有統(tǒng)計學意義，其他指標雖無統(tǒng)計學意義但仍可看出正相關趨勢。本組顯示41～50歲組腫標水平明顯升高且異常檢出率明顯高于其他年齡組；對于該年齡段男性，生活壓力明顯重于其他年齡組，是家庭生產、生活主要勞動力，而41～50歲年齡段的女性 HPV感染率、子宮頸癌患病率明顯高于其他年齡組［13］。因此應警惕該年齡組腫瘤標志物的異常升高，以及異常升高背后所隱藏的患病風險，體檢醫(yī)師應對該人群進行相關疾病的科普，從而達到“早診早治”的二級預防目的。

綜上所述，以上腫瘤標志物異常的體檢者均無相關癥狀主訴，而這些生化代謝物是反映機體相關組織活躍度的重要臨床指標。因此，這些具有異常改變的健康者處于一種“亞健康”狀態(tài)?！皝喗】怠备拍钭钤缬汕疤K聯(lián)學者布赫曼教授于20世紀80年代中期提出，其定義是指處于健康和疾病之間的臨界狀態(tài)或過渡狀態(tài)，又稱為“第三狀態(tài)”、次健康、中間狀態(tài)、灰色狀態(tài)、潛病狀態(tài)、病前狀態(tài)、亞臨床狀態(tài)等，現(xiàn)在一般稱為亞健康。2002年在中國進行的一次抽樣調查顯示，我國亞健康人口達 70%以上，北京居榜首高達 75.30%、上海占 73.48%、廣州占73.41%。因此中國處于亞健康狀態(tài)的人口可能高達 7億之眾，并仍呈上升趨勢［14］。

由于本實驗在對無癥狀主訴的健康體檢人群檢查中發(fā)現(xiàn)，部分人群腫瘤標志物分子出現(xiàn)異常，而這種分子水平的異常反映組織細胞代謝活動中出現(xiàn)一定程度的異常，本實驗因此首次提出“分子水平亞健康”概念。這個概念的基本定義：組織細胞的某種功能分子（腫瘤標志物）的異常改變往往先于相關的臨床癥狀的出現(xiàn)和體征（如臨床影像檢查）的顯現(xiàn)，提示該個體具有患有某種疾病的潛在可能。分子水平亞健康狀態(tài)的重要特征是，它可以在一定時期內發(fā)生雙向變化：或者向健康轉歸，或者發(fā)展成疾病。分子水平亞健康概念為臨床實踐提供了一種可以操作的分子學檢測手段，比如生化檢測、免疫檢測、遺傳檢測等，因而具有現(xiàn)實的臨床指導意義。如經(jīng)篩查發(fā)現(xiàn)的分子水平亞健康人群，醫(yī)院應該指導他們進行健康咨詢，包括流行病學咨詢（飲食和生活習慣等）、遺傳學咨詢（家族患病史）、臨床咨詢（相關臨床檢查和診斷等）。早診早治是疾病二級預防的基本措施，在多種慢性疾病，特別是各種癌癥的預防中發(fā)揮重要作用。因此，我們提出分子水平腫瘤早期篩查策略，該策略是對腫瘤標志物水平異常的個體進行有針對性的咨詢和其它相關檢測，對高危個體進行早期診斷，從而達到早期治療的目的。

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Abnormal status of tumor markers detected among healthy physical exam inees：clinical significance of early tumor screening atmolecular level

MA Yu1，2，MA Ya-jing3，LIXu-zhe1，2，CHEN Jiang3，YIN Hui-hui1，2，ZHANGWen-jie1，2
（1Department of Pathology，the First Affiliated University Hospital，Shihezi University School of Medicine，Shihezi 832002，China；2Key Laboratories for Xinjiang Endemic and Ethnic Diseases，Shihezi 832002，China；3Clinical Laboratory，
t
he First Affiliated University Hospital，Shihezi University School of Medicine，Shihezi 832002，China）

PurposeThe aim of this study is to define “molecular sub-healthy”status among individuals attending routine physical examination.M ethodsThis study examined 8 blood tumormarkers among 5 825 healthy individuals.Results（1）Differences in levels of tumor markers were observed between males and females.（2）Elevated CA72-4 levelswere seen in 16.05%of individuals in both sexes.（3）Moremales had elevated levels of CEA and CYFRA21-1.Among the individuals with elevated levels of tumormarkers，mostwere clustered in the prime age group of41 to 50 years.ConclusionThis is the first large-sample survey in healthy Han population in Xinjiang，which found elevated levels of all 8 markers tested with varying rates.Accordingly，this study proposes for the first time a concept of“molecular sub-healthy”status and a strategy of“early tumor screening atmolecular level”.The“molecular sub-healthy”status may be an early warning sign for potential cancers，which should draw attention by preventive public health policies.

tumormarkers；molecular sub-healthy status；early tumor screening atmolecular level；physical examination；preventive public health policy

R 446.1

A

1001－7399（2017）01－0012－06

10.13315／j.cnki.cjcep.2017.01.004

接受日期：2016－11－18

國家科技部科技支撐計劃（2009BAI82B02）

1石河子大學醫(yī)學院病理系／第一附屬醫(yī)院病理科，石河子 8320022新疆地方與民族高發(fā)病教育部重點實驗室，石河子8320023石河子大學第一附屬醫(yī)院檢驗科，石河子 832002

馬 玉，女，碩士研究生。E-mail：815109016＠qq.com張文杰，男，教授，博士生導師，通訊作者。E-mail：zhangwj82＠yahoo.com