張群燕綜述，郭郡浩，蔡 輝 審校

·綜 述·

腫瘤壞死因子受體相關因子6在NF-κB炎癥通路中的研究進展

張群燕綜述，郭郡浩，蔡 輝 審校

腫瘤壞死因子受體相關因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor，TRAF6)既可與腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族結合，又可與白細胞介素-1受體/Toll樣受體(IL-1R/TLR)超家族相互作用來傳遞胞外信號的一種胞內接頭蛋白，在炎癥反應、免疫應答、骨代謝中發(fā)揮著重要作用。文章就TRAF6的蛋白結構、核因子-κB炎癥通路以及與炎癥疾病和臨床應用等方面進行綜述。

腫瘤壞死因子受體相關因子6；NF-κB；CD40；炎癥

腫瘤壞死因子受體相關因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor，TRAF6)是細胞內信號傳導通路上的關鍵接頭蛋白，能直接或間接與TNF受體超家族和(或)IL-l/Toll-1ike受體超家族成員結合，通過轉錄因子NF-κB、JNK/p38、(PI3K)/AKT、AP-1通路的激活，從而影響細胞的生成、增殖、分化和死亡，調控先天性和獲得性免疫、炎癥反應、胚胎發(fā)育、氧化應激、骨代謝等多個生物學過程[1]。近年來，有關TRAF6在炎癥信號傳導方面的研究較多?，F(xiàn)就其在NF-κB信號通路中的研究進展作一綜述。

1 TRAF6蛋白結構及生物學功能

1994年，Rothe等首次利用免疫沉淀反應和酵母雙雜交技術發(fā)現(xiàn)了2種可與TNFRⅡ特異性結合的胞內信號接頭蛋白，即TRAF1和TRAF2，隨后在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)6種TRAFs蛋白，按照發(fā)現(xiàn)的先后順序命名為：TRAF1-TRAF6，并統(tǒng)稱為TRAFs。

結構上，TRAFs蛋白非常保守，有著十分相似的結構特征：①TRAF分子C端均含有約200個氨基酸殘基的TRAF結構域，主要接受外來信號的刺激，其中，TRAF結構域又將TRAF分為TRAF-N和TRAF-C兩部分。另有文獻將新的蛋白質被命名為TRAF7[2]，但這種說法是有爭議的，因為該蛋白不具有定義TRAFs的TRAF同源結構域；②除TRAF1外，TRAF分子N端依次有3個域，分別是第45～106位含有2個鋅原子、7個半胱氨酸的環(huán)指模序(RING finger motif)，第110～264位包含5到7個鋅指(zinc finger)的結構域和第287～342位的螺旋輪結構。這種結構將膜上的信號傳導至下游，激發(fā)一系列信號通路，從而發(fā)揮不同的生物學功能[3]。

現(xiàn)已證實，人TRAF6基因定位于11p13，編碼的蛋白質為511個氨基酸殘基，是一種泛素連接酶，廣泛分布在中腦、肺、肝、骨骼肌、腎等組織中，而在心、脾、睪丸也有少量表達。由于N端獨特的TRAF-C結構能結合不同的蛋白分子，使TRAF6既參與CD40的信號轉導又參與IL-1R/TLRs的信號轉導[4-5]，是TRAFs家族中唯一可直接和CD40、IRAK以及NF-κB受體激活蛋白(receptor activator of NF-κB，RANK)結合的銜接蛋白，然其介導的結果似乎相似，皆可激活NF-κB[6]，在免疫應答、骨代謝和淋巴結的發(fā)展，乳腺，皮膚和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的形成等過程中發(fā)揮重要生物學效應。

2 TRAF6與NF-κB炎癥通路

研究發(fā)現(xiàn)，在不同的信號刺激下，TRAF6可通過與多種信號分子介導并激活NF-κB信號通路，在包括免疫應答在內的眾多生命活動中發(fā)揮了重要的功能。其激活NF-κB的共同機制可能是：TRAF-C接受外界刺激后促使TRAF-N發(fā)生結構改變后聚合，隨后寡聚化的TRAF6依賴自身N端RING環(huán)指結構E3泛素連接酶的功能，不僅介導底物蛋白還介導其自身K63位的泛素化；當TRAF6 N端環(huán)指模序與E2復合體Ubc13/Uev1A以賴氨酸63位連接(Lys63-linked，K63)的多聚泛素鏈形成Ubc13/Uev1A/TRAF6復合體后，TRAF6被泛素化并通過TGF-β激活的蛋白激酶(transforming growth factor beta-activated kinase 1，TAK1)結合蛋白(TAB1)和(TAB2)復合物激活NF-κB誘導激酶，進而活化NF-κB抑制物的激酶和促分裂原活化蛋白激酶激酶6，介導NF-κB和JNK信號通路。

由此可見，在激活NF-kB的信號轉導通路中，TRAF6是NF-κB信號通路的中心匯合點，TRAF6-K63催化賴氨酸聚泛素化激活TAK1是關鍵點[7]，這種作用機制在TRAFs成員中基本一致，而不同的是N端獨特的TRAF-C結構能結合不同的上游分子。因此，研究在不同疾病狀態(tài)下，接受不同的外界刺激如CD40或IL-1R/TLRs的信號，對研究TRAF6在NF-kB的信號通路中的作用具有重要的意義。

2.1 Toll樣受體介導的NF-kB激活 TLR是一類Ⅰ型跨膜蛋白，分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內區(qū)3個部分，而胞內區(qū)與白細胞介素(interleukin，IL)受體具有相同的結構，統(tǒng)稱TIR結構域，負責募集下游含TIR結構域的銜接蛋白?，F(xiàn)已證實，TLR信號通路可分為MyD88依賴途徑和不依賴于MyD88的非依賴途徑。其中，MyD88依賴途徑主要通過MyD88 C-端的TIR結構域與TLR/IL-1R的TIR結構域結合后，再經(jīng)其N-端死亡結構域募集IL-1R相關蛋白激酶(IL-1 receptor-associated kinase，IRAK)，后者與IL-1R或TLRs與MyD88形成的受體復合物結合后自動磷酸化，磷酸化的IRAK促進TRAF6的C端聚合后泛素化，進而激活NF-κB炎癥通路。

研究發(fā)現(xiàn)，MyD88-TRAF-NF-κB的信號轉導存在于大部分的TLR信號通路中，其差異在于與MyD88偶聯(lián)的下游信號途徑由于TLR不同而有所區(qū)別。如在IL-1R/TLR超家族中，IL-1刺激下的TRAF6-/-敲除的胚胎纖維原細胞不能激活JNK和NF-κB通路[8]，表明TRAF6是TLR通路中調節(jié)NF-κB和Jun的終端激酶信號。Verstak等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在TLR2和TLR4介導的信號通路中，還需類TIR結構域蛋白也稱包含TIR結構域的接頭蛋白TIRAP(MyD88-adaptor-like，Mal)的接頭分子才能介導下游的信號轉導。Mal的一個假定基序可促進TRAF6直接募集至質膜，Mal-/-小鼠中無法觸發(fā)NF-κB炎癥反應。

2.2 CD40介導的NF-kB激活 從TRAF6發(fā)現(xiàn)來看，其最早是作為綁定CD40細胞內結構域的一個分子被發(fā)現(xiàn)的?，F(xiàn)已證實，CD40的胞質內部有與TRAF6結合的位點。Chatzigeorgiou等[10]發(fā)現(xiàn)，CD40分子胞漿段信號轉導分子的結合部位(CD40cyt)較短且組成中無酪氨酸殘基(Tyr)，缺乏激酶活性，在與CD40L結合后，其信號傳遞主要是通過TRAF與CD40胞質尾端結構域結合來調節(jié)CD40信號通路。Zarzycka等[11]發(fā)現(xiàn)TRAF6可與CD40cyt-N結構域直接結合，結合的最小基序為231QEPQEINF，當基序的缺失或關鍵氨基酸殘基的突變時，TRAF6與CD40cyt-N結構域的結合能力減弱或喪失。

Kobayashi等[12]通過TRAF6-/-小鼠與骨髓重建TRAF6-/-胎肝細胞發(fā)現(xiàn)，TRAF6-/-DCs不能上調MHCⅠ和CD86的表達及炎性細胞因子的產(chǎn)生。因此，當受到外界微生物或CD40L刺激時，TRAF6-/-DCs未能上調細胞表面MHCII和共刺激分B7-2的表達或產(chǎn)生炎癥細胞因子。此外，脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)處理TRAF6-/-DCs無刺激初始型T細胞增強的能力。表明TRAF6在DC的成熟、活化、調控方面起著重要作用，是先天和適應性免疫發(fā)展所需的關鍵過程。

在B細胞中，TRAF6可能是CD40信號下傳的主要介導蛋白，但TRAF6具體作用于CD40信號途徑中的何種激酶和轉錄因子目前尚不清楚。Iwata等[13]發(fā)現(xiàn)，絡氨酸激酶Syk介導的CD40信號為TLR9和TRAF6的優(yōu)化誘導提供了先決條件，在TRAF6的介導下，TLR9激活的信號在記憶性B細胞中增殖和傳導。表明，TRAF6可能通過Syk介導TLR9與CD40的活化以及下游信號傳導，而Syk的磷酸化增加可導致系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)患者外周血B淋巴中TRAF6的表達上升。

Rowland等[14]發(fā)現(xiàn)TRAF6-/-脾細胞中，CD40介導的NF-κB信號通路不能被活化，而不能與CD40結合的TRAF6突變體能夠恢復TRAF6-/-脾細胞的CD40依賴的JNK活化和CD80的上調，這就揭示了TRAF6可能通過與CD40直接和間接結合調控NF-κB信號通路。TRAF6-/-CD40 T細胞通過增加TGF-β誘導的Smad2/3活化和下調IL-12來調節(jié)Th17的分化[15]?；罨腡RAF6-/-CD8 T細胞在應對生長因子缺失時，表現(xiàn)出AMP激酶活化的缺陷，導致感染后記憶性CD8 T細胞形成嚴重缺陷[16]。

Leo等[17]用CD40L處理過的293T細胞研究證實，TRAF2、TRAF3或TRAF6介導了293T細胞野生型CD40誘導的NF-κB的活化且TRAF6主要通過CD40cyt-N結構域近膜區(qū)E235A介導活化NF-κB。為進一步探索TRAF2和TRAF6在CD40誘導的NF-κB信號激活途徑中的作用以及CD40信號是否需要TRAF2的作用。Zhang等[18]利用野生型TRAF2或顯性負TRAF2，TRAF2-shRNA或TRAF6-shRNA的質粒轉染人B細胞系，結果發(fā)現(xiàn)，TRAF2可誘導IκB激酶(IKKα)活化，IκBα磷酸化以及p65/RelA的核易位和磷酸化。與此相反，TRAF6能強烈誘導NF-κB的活化和p65、p50、c-Rel的核轉位，且TRAF2可與TRAF6競爭性結合CD40，從而限制了CD40的參與誘導NF-κB活化的能力。

3 TRAF6與炎性疾病

Namjou等[19]對7490例SLE患者和來自不同血統(tǒng)的6780例對照受試者的15種TRAF6單核苷酸多態(tài)性進行了評價，發(fā)現(xiàn)TRAF6單核苷酸多態(tài)性的位點與類風濕性關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)和SLE明確相關，如與RA相關聯(lián)的單核苷酸多態(tài)性rs540386位點與SLE亦有明顯相關性，表明TRAF6基因多態(tài)性參與了SLE與RA等自身免疫疾病的發(fā)病。劉曦等[20]發(fā)現(xiàn)TRAF6、IL-6R單核苷酸多態(tài)性與RA易感性相關，TRAF6 rs5030445位點G等位基因可能為RA的保護性基因，IL-6R rs11265618位點T等位基因可能為RA易感基因。

Zhu等[21]研究發(fā)現(xiàn)，RA患者滑膜組織中TRAF6的表達升高與滑膜炎積分、炎癥細胞浸潤積分以及浸潤的多種炎癥細胞數(shù)呈顯著正相關，提示TRAF6可能通過介導炎癥反應參與了RA滑膜炎癥和關節(jié)破壞。進一步研究發(fā)現(xiàn)，RA滑膜襯里層和襯里下層均見TRAF6表達，且RA患者滑膜組織TRAF6表達與血清骨代謝標志物I型前膠原氨基端前肽、骨鈣素降解產(chǎn)物呈正相關(r=0.381，0.345，P<0.05)，提示滑膜TRAF6表達增加可能與RA代償性骨形成增加有關，TRAF6可能通過介導滑膜炎癥參與了RA的骨代謝失衡[22]。

Chen等[23]研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血后腦組織中TRAF6表達明顯升高，TRAF6參與了缺血性卒中的炎癥反應。Donners等[24]的研究表明，TRAF6炎癥信號傳導通路對動脈內膜損傷的形成起了明顯作用，TRAF6信號傳導途徑可能是治療血管性疾病的一種靶點。

為探索TRAF6和促炎因子在人牙周膜成纖維細胞(human periodontal ligament fibroblasts，HPLFs)中的表達。Zhang等[25]用Toll樣受體和NOD誘導活化的HPLFs，TRAF6和促炎因子(IL-1β，IL-6和IL-8)的表達水平顯著上升。徐利東等[26]發(fā)現(xiàn)TRAF6在正常HPLFs中呈陰性表達，以LPS 0.1、l、10μg/mL刺激HPLFs后，TRAF6蛋白的表達均顯著上調，以100μg/mL刺激后，其表達顯著下降。說明TRAF6在LPS引發(fā)的HPLFs炎癥損傷中可能發(fā)揮重要的作用。

Riba等[27]利用基因技術來分析不同的小鼠品系和急性過敏性哮喘模型的基因芯片數(shù)據(jù)集，結果發(fā)現(xiàn)TRAF6作為重要鏈接蛋白參與哮喘發(fā)病的炎癥機制。Kondo等[28]發(fā)現(xiàn)肺纖維化時NF-κB活性增強，可引起持續(xù)的炎癥反應。IL-33/ST2L-TRAF6信號通路的激活可誘導產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-13等炎癥因子啟動Th2型免疫應答，從而引起氣道高反應性及杯狀細胞增生。當小鼠發(fā)生急性胰腺炎時，TRAF6在肺組織和胰腺組織上的表達增高，且認為TLR4-TRAF6通路參與了小鼠急性胰腺炎和與胰腺炎相關的肺組織損害。

Wu等[29]發(fā)現(xiàn)正常人群外周血單個核細胞和血漿中通常不表達或低表達TRAF6，而在炎癥性腸病患者外周血中單個核細胞和血漿TRAF6水平增高，提示TRAF6參與了炎癥性腸病的發(fā)病過程，但血漿中TRAF6的水平和內鏡下疾病活動程度無關，不能反映內鏡下疾病的活動程度。Shen等[30]認為TRAF4和TRAF6在IBD中均有過度表達，但所起不同的作用，TRAF4可以是UC內窺鏡疾病活性的指標，而TRAF6預活化在非炎癥結腸段被檢測。

有研究發(fā)現(xiàn)高糖環(huán)境可上調TLR4、TRAF6的表達，TRAF6 rs16928973等位基因與糖尿病腎病之間有明顯相關，TRAF6的TA單體型與DN呈負相關，提示TLR-4/TRAF6信號通路可能參與糖尿病大鼠腎臟病變的發(fā)病過程[31]。Habibi等[32]的實驗結果表明糖尿病大鼠海馬組織中IRAK1、NF-κB、TRAF6基因的表達明顯增加，miR-146a的表達顯著減少，揭示TRAF6在促進糖尿病大鼠海馬組織NF-κB活性及細胞凋中起了重要作用。

4 TRAF6的調控與臨床應用

TRAF6通過多種信號參與調節(jié)機體多項固有及適應性免疫炎癥反應激活NF-κB通路，與多種系統(tǒng)性炎癥或自身免疫性疾病相關，因此臨床或實踐中可通過沉默或拮抗抑制TRAF6的表達來調控達到治療相關疾病的目的。

miRNA是一類由21-23個堿基組成的內源性非編碼RNA，TRAF6是miR-146a的靶點之一。有研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性心肌炎大鼠心臟組織中miR-146a表達上升、NF-κB活性顯著增強，當給予miR-146a agomirs(人工合成類似物)干預后，自身免疫性心肌炎大鼠心臟炎癥減輕，心功能得以改善，其作用機制可能是通過抑制其靶點TRAF6，進而阻斷NF-κB經(jīng)典信號傳導通路，降低NF-κB活性來實現(xiàn)的[33]。最新研究亦發(fā)現(xiàn)miR-146a可能通過TRAF6介導的NF-κB信號通路在骨關節(jié)炎軟骨細胞增殖和凋亡中起間接但至關重要的作用[38]。

何孝亮等[34]發(fā)現(xiàn)，強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)患者外周血中TRAF6表達降低，而miR-146a、IRAK1表達上調且miR-146a與NF-κB下游信號分子TNF-α、IL-1β、IL-6等細胞因子以及病情活動度相關，提示miR-146a可能通過抑制TRAF6減少促炎因子的產(chǎn)生參與AS的疾病調控。Hajivalili等[39]的數(shù)據(jù)顯示，G2013可通過減少下游信號分子IRAK1和TRAF6來調節(jié)炎癥過程中的TLR4信號通路，而不改變miR-146a的表達。Chen等[35]研究發(fā)現(xiàn)，siRNA可與TRAF6的結構域結合抑制TRAF6的表達，從而能夠阻斷TRAF6的泛素化，最終抑制由TRAF6介導的炎癥通路所致的NF-κB的活化。

TRAF6泛素化是TRAF6-NF-κB信號轉導中的關鍵步驟，因此抑制TRAF6泛素化或去泛素化對NF-κB信號轉導的調控也至關重要。鋅指蛋白A20主要通過阻斷K63多聚泛素鏈來抑制TRAF6信號傳導[36]。另外，A20也能通過阻斷TRAF6與E2酶Ubc13及UbcH5的結合來減弱TRAF6活性或催化TRAF6的K48泛素化，使其降解，導致信號鏈完全終止。

缺失環(huán)指/鋅指結構的TRAF6突變體常被用作研究TRAF6分子功能的一類負性抑制劑。Walsh等[40]為獨立評估TRAF6的E3連接酶和泛素底物的功能，分別運用RING結構域和完整的賴氨酸缺陷型TRAF6，發(fā)現(xiàn)盡管TRAF6 RING結構域是激活TAK1所必需的，但TRAF6和TAK1-TAB1-TAB2復合物之間的相互作用是不必要的；而賴氨酸缺陷型TRAF6與TAK1-TAB1-TAB2復合物相互作用可激活TAK1，NF-kappaB以及和AP-1。Lamothe等[37]通過鋅指結構域模序的點突變或缺失TRAF6缺陷小鼠模型重建發(fā)現(xiàn)，雖然TRAF6分子鋅指結構域2-4模序在IL-1和LPS介導的信號傳導中激活IKK，p38和JNK信號并非必需，但這些數(shù)據(jù)建立了信號級聯(lián)，其中受調節(jié)的位點特異性Lys-63連鎖的TRAF6自身泛素化是IKK的關鍵上游介體。

基因敲除和基因嵌入技術也是研究TRAF6基因生物學功能常用的方法。Chatzigeorgiou等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，MHCII(+)細胞中的CD40-TRAF2/3/5信號通路保護免于與肥胖相關的AT炎癥和代謝并發(fā)癥，而MHCII(+)細胞中的CD40-TRAF6相互作用加重這些并發(fā)癥。

5 結 語

TRAF6是細胞內信號傳導通路上的一種重要接頭蛋白，其獨特的結構使其可直接和CD40、IRAK、RANK結合激活NF-κB炎癥通路，在炎癥、腫瘤、自身免疫性疾病等領域具有廣泛的臨床研究價值，相關的新藥研發(fā)也在迅猛發(fā)展。然NF-κB信號通路極其復雜，參與的蛋白分子和調控因素較多，TRAF6在其中發(fā)揮的具體作用及與其他信號分子或成員間的相互作用的具體方式尚未完全清楚，需進一步深入研究。

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(本文編輯：劉玉巧)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院科研基金(2016040)

210002南京，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院中西醫(yī)結合科

蔡 輝，E-mail：zqynihao@163.com

張群燕，郭郡浩，蔡 輝.腫瘤壞死因子受體相關因子6在NF-κB炎癥通路中的研究進展[J].東南國防醫(yī)藥，2017,19(4): 390-394.

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2017-02-28；

2017-06-03)