金永蘭，劉喜平，張 煒，崔國(guó)寧，董俊剛，李沛清

（1.甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

參參康心膠囊對(duì)冠心病氣虛血瘀證小鼠Notch1和Jagged1表達(dá)的影響

金永蘭1，劉喜平2*，張 煒3，崔國(guó)寧2，董俊剛2，李沛清2

（1.甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

目的 觀察參參康心膠囊對(duì)冠心病氣虛血瘀證小鼠Notch1和Jagged1表達(dá)的影響。方法 采用游泳、高脂飼料饑餓飼養(yǎng)及垂體后葉素（Pituitrin；Pit）腹腔注射建立冠心病氣虛血瘀證動(dòng)物模型，檢測(cè)小鼠心電圖，統(tǒng)計(jì)心率及T波變化，蛋白質(zhì)免疫印跡法（Western blot法）檢測(cè)Notch1和Jagged1蛋白的表達(dá)，熒光定量PCR檢測(cè)Notch1和Jagged1 mRNA的表達(dá)。結(jié)果 建立的動(dòng)物模型中醫(yī)證候評(píng)分符合氣虛血瘀“證”的特征，心電圖檢測(cè)符合冠心病“病”的特征。模型組Notch1蛋白及其基因表達(dá)水平明顯下降，Jagged1蛋白及其基因表達(dá)明顯升高，與空白對(duì)照組比較有顯著性差異（P＜0.05）；參參康心膠囊各劑量均可升高Notch1表達(dá)水平，降低Jagged1表達(dá)水平，以中劑量組最為顯著（P＜0.05）。結(jié)論 參參康心膠囊防治冠心病氣虛血瘀證的機(jī)制可能與調(diào)節(jié)Notch信號(hào)通路中Notch1受體及Jagged1配體表達(dá)水平有關(guān)，中等劑量可能是最佳劑量。

參參康心膠囊；冠心病；氣虛血瘀證；Notch1；Jagged1

參參康心膠囊源于名老中醫(yī)驗(yàn)方，由水蛭等3味藥物組成，經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝加工而成，臨床應(yīng)用多年，對(duì)冠心病、心肌梗死等心肌損傷性疾病有顯著療效。我們以往的研究表明，該制劑可減輕阿霉素（Adriamycin，ADR）心肌毒性[1]致肌損傷及防治氣虛血瘀型冠心病，其作用機(jī)理與抗氧化，清除氧自由基，調(diào)節(jié)ATP酶活性[2]減輕缺血造成的心肌線粒體水腫，阻止缺血心肌膜損傷，保護(hù)心肌超微結(jié)構(gòu)[3]，升高血清6酮前列腺素F1α（6-keto-prostaglandinF1α，6-keto-PGF1α）、一氧化氮（Nitric Oxide，NO）含量，降低血栓素B2（ThromboxaneB2，TXB2）、內(nèi)皮素-1（Endothelin-1，ET-1）含量[4，5]有關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)Notch信號(hào)通路在調(diào)節(jié)心血管疾病的發(fā)生發(fā)展方面具有重要意義[6]。為了進(jìn)一步揭示冠心病氣虛血瘀證的證候本質(zhì)，探討參參康心膠囊防治冠心病的作用機(jī)理，本文觀察了參參康心膠囊對(duì)冠心病氣虛血瘀證小鼠Notch1和Jagged1表達(dá)的影響，以期為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

SPF級(jí)昆明小鼠，雌雄各半，體重（30±2）g，共90只。由甘肅中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物許可證號(hào)：SCXK（甘）2011-0001-0001163。

1.2 實(shí)驗(yàn)用藥

參參康心膠囊處方藥材飲片吉林紅參、參三七、水蛭購(gòu)自蘭州復(fù)興厚藥材有限責(zé)任公司，經(jīng)甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中藥鑒定教研室景明教授鑒定符合《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定。以上3味藥物，取水蛭超微粉碎成細(xì)粉；其余吉林紅參、參三七兩味，加水煎煮二次，每次45 min，合并二次煎液，濾過，濾液減壓濃縮成相對(duì)密度為1.15～1.20（25℃）浸膏，噴霧干燥，收集細(xì)粉，與水蛭細(xì)粉充分混勻，干壓法制粒，裝入膠囊，即得。規(guī)格為每粒0.5 g（每粒相當(dāng)于生藥1 g），實(shí)驗(yàn)時(shí)用生理鹽水溶解為120 mg生藥/ml。地奧心血康膠囊（批號(hào)：1207010，成都地奧制藥集團(tuán)有限公司），垂體后葉素（批號(hào)：110624，安徽宏業(yè)藥業(yè)有限公司）。

1.3 試劑及儀器

Green Master MIX熒光定量試劑盒（批號(hào)：00000740533，普洛麥格上海生物產(chǎn)品有限公司），EastepTM通用型總RNA提取試劑盒（批號(hào)：LS1OO，普洛麥格上海生物產(chǎn)品有限公司），RNAse-Exitus PLUS酶清除試劑（批號(hào)：OD008558，德國(guó)Applichem公司），PVDF蛋白轉(zhuǎn)移膜（美國(guó)Amersham Piscataway），SDS-PAGE凝膠（美國(guó)Invitro Life Tech公司），HRP山羊抗兔二抗（美國(guó)Sigma公司），Notch1及 Jagged1抗體（批號(hào)：RMA0546，蘭州維科生物工程有限公司），兔抗人GAPDH多克隆抗體及羊抗兔IgG（美國(guó)Novus公司），心電圖機(jī)（ECG6511，上海光電醫(yī)用電子儀器有限公司），超微量分光光度計(jì)（K5500，北京凱奧科技公司），超聲波破碎儀（德國(guó)merck公司），PCR熱循環(huán)儀（C1000，美國(guó)BIO RAD公司），凝膠成像分析儀（170-8170，美國(guó)BIO RAD公司）。

2 方法

2.1 分組及給藥

將小鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組、模型組、地奧心血康組、參參康心膠囊實(shí)驗(yàn)組（小劑量組、中劑量組、大劑量組），每組15只。參考文獻(xiàn)[7]方法，除空白對(duì)照組給予正常飲食外，其余各組均采用游泳，并給予高脂飼料饑餓（正常小鼠飲食的60%）喂養(yǎng)4 w。參參康心膠囊實(shí)驗(yàn)組按60 kg成人常規(guī)劑量折算后作為中劑量組（3 g生藥/kg體重），高劑量組為中劑量組放大一倍（6 g生藥/kg體重），小劑量組為中劑量組縮小一倍（1.5 g生藥/kg體重）。各劑量組每天灌胃2次，空白對(duì)照組及模型組每日給予相同體積的生理鹽水，連續(xù)1 w，模型組按0.076 g/kg體重、1 ml/次灌胃。模型組及各用藥組小鼠在第一w灌胃30 min后腹腔注射Pit（劑量30 u/kg體重）[8]，空白對(duì)照組注射等體積生理鹽水。

2.2 各組小鼠中醫(yī)證候評(píng)分及心電圖檢測(cè)

方法[9]，于注射Pit15 min后對(duì)各組小鼠進(jìn)行氣虛血瘀證的中醫(yī)證候評(píng)價(jià)，氣虛證的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神萎頓（3分），倦怠嗜睡（5分），對(duì)抗性、攻擊性完全消失（7分）；（2）毛發(fā)枯黃無潤(rùn)澤（3分），毛發(fā)結(jié)穗打卷（5分），毛發(fā)稀疏脫落（7分）；（3）輕度稀便（3分），中度稀便（5分），重度稀便或黃綠褐色黏臭便（7分）。血瘀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：（1）舌質(zhì)暗淡（3分），舌質(zhì)絳紫（5分）；（2）眼球由淡紅轉(zhuǎn)為深紅（3分），轉(zhuǎn)為暗紅（5分）；（3）尾尖至根部出現(xiàn)輕度瘀血點(diǎn)（3分），尾尖至根部出現(xiàn)中度以上瘀斑（5分）。評(píng)分結(jié)束后進(jìn)行戊巴比妥鈉麻醉，取仰臥位，行心電圖檢測(cè)，觀察心率和T波高度變化，并記錄數(shù)據(jù)。

2.3 Western Blot法檢測(cè)各組小鼠心肌組織Notch1和Jagged1蛋白的表達(dá)

各組小鼠心電圖觀察后，頸椎脫臼處死，立即摘取心臟，剪取小鼠心肌組織，超聲波破碎儀粉碎組織，按每100 mg組織加1 ml預(yù)冷的蛋白提取試劑，4℃，15 000轉(zhuǎn)離心15 min，超微量分光光度計(jì)測(cè)蛋白質(zhì)濃度。蛋白定量后的各組樣品等量上樣，電泳。完成后，將SDS-聚丙烯酰胺凝膠（SDS-PAGE）移置于轉(zhuǎn)移電泳槽內(nèi)，制備轉(zhuǎn)印蛋白夾層，將聚偏二氟乙烯膜（PVDF）置于陽極，添加適量轉(zhuǎn)移用的緩沖液，于低溫條件下將蛋白轉(zhuǎn)移至PVDF膜上，后在4℃條件下用5%脫脂奶粉封閉液封閉1 h。去除封閉液，將轉(zhuǎn)移了蛋白的PVDF膜分別與兔源抗小鼠的Notch1及Jagged1抗體（1∶1 000）4℃孵育過夜后，以TBST清洗3次，每次5 min。再加入辣根過氧化物酶（horseradish peroxidase，HRP）標(biāo)記山羊抗兔二抗（1∶500）室溫下孵育1.5 h。以TBST漂洗4次，每次5 min，然后加Western Blot ECL顯色液。以GAPDH（1∶2 000）作為內(nèi)參照，在凝膠圖像處理系統(tǒng)中曝光檢測(cè)，并用Quantity One 4.2軟件分析目標(biāo)條帶與CAPDH光密度比值，計(jì)算相對(duì)量。

2.4 熒光定量PCR檢測(cè)小鼠心肌組織Notch1和Jagged1 mRNA的表達(dá)

取各組小鼠心肌組織，用PBS緩沖液及清水反復(fù)清洗干凈，置于1 ml離心管中，電動(dòng)研磨棒進(jìn)行研磨，取30～50 mmg，按照試劑盒使用說明配成20 ml的RT反應(yīng)體系，將配好的體系放到PCR擴(kuò)增化設(shè)置25℃5 min，42℃60 min，70℃15 min進(jìn)行cDNA逆轉(zhuǎn)錄合成反應(yīng)。引物采用 Primer premier 5及Oligo 6生物軟件設(shè)計(jì)，Notch1的上游序列為AATGGAGGGAG GTGCGAAGT，下游序列為TGCTGAGGCAAGGATTGGA；Jagged1的上游序列為TACCCCAGCCAGTGTCAACA，下游序列為TCTTGCCCTTCGCCTCTTC，以100 bp為目的基因片段長(zhǎng)度，150 bp為內(nèi)參片段長(zhǎng)度，β-actin內(nèi)參上游序列為AGGGAAATCGTGCGTGACAT，下游序列為GAACCGCTCGTTGCCAATAG。設(shè)置94℃4 min，94℃20 s，60℃30 s，72℃30 s，35個(gè)循環(huán)為熒光定量PCR擴(kuò)增條件，取擴(kuò)增好的目的基因和內(nèi)參進(jìn)行瓊脂糖凝膠電泳。紫外分光光度計(jì)下拍照觀察，凝膠成像分析儀計(jì)算目的基因的改變倍數(shù)，結(jié)果以2-⊿⊿Ct表示。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行處理分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。采用單因素方差分析的方法，組間比較采用LSD與SNK法檢驗(yàn)。以0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

3 結(jié)果

3.1 各組小鼠中醫(yī)證候評(píng)分及心電圖變化

結(jié)果見表1、表2。模型組的動(dòng)物氣虛與血瘀證候積分明顯升高，與空白對(duì)照組比較有顯著性差異（P＜0.01）；參參康心膠囊各劑量均可降低氣虛與血瘀證候積分，以中劑量組最為顯著（P＜0.01），與地奧心血康組比較有顯著性差異（P＜0.05）。模型組的心率加快，T波幅度下降，與空白對(duì)照組比較有顯著性差異（P＜0.05，P＜0.01）；參參康心膠囊各劑量均可升高T波幅度，降低心率，與模型組比較有顯著性差異（P＜0.05，P＜0.01），與地奧心血康組比較有顯著性差異（P＜0.05，P＜0.01），其中以中劑量組最為顯著（P＜0.05）。

表1 各組小鼠氣虛血瘀中醫(yī)證候評(píng)分（±s，分）

表1 各組小鼠氣虛血瘀中醫(yī)證候評(píng)分（±s，分）

注：與空白對(duì)照組比較aP＜0.05，bP＜0.01；與模型組比較cP＜0.05，dP＜0.01；與地奧心血康組比較eP＜0.05（下同）

組別 劑量（g/kg體重）空白對(duì)照組模型組地奧心血康組參參康心大劑量組參參康心中劑量組參參康心小劑量組--10.8±0.6b10.9±0.7b0.076 63 1.5氣血證候3.8±0.4 9.5±0.5c9.1±0.6c7.2±0.4de9.8±0.6血瘀證候2.7±0.5 9.7±0.7 9.6±0.5 8.4±0.5de9.9±0.6

表2 各組小鼠心電圖變化（±s，n=15）

表2 各組小鼠心電圖變化（±s，n=15）

組別空白對(duì)照組模型組地奧心血康組參參康心大劑量組參參康心中劑量組參參康心小劑量組劑量（g/kg體重） T波幅度（mV）0.267±0.078 0.102±0.031a0.185±0.094c0.157±0.107c0.198±0.040de0.148±0.082c--心率（次/分）650.27±16.63 0.076 1 042.80±15.27b1 012.58±15.67c63 915.62±14.48d840.78±12.21de1.51 010.50±10.76c

3.2 各組小鼠心肌組織Notch1和Jagged1蛋白表達(dá)的變化

結(jié)果見圖1、表3。模型組Notch1蛋白表達(dá)水平明顯下降，Jagged1蛋白表達(dá)明顯升高，與空白對(duì)照組比較有顯著性差異（P＜0.05，P＜0.01）；參參康心膠囊各劑量均可升高Notch1蛋白表達(dá)水平，以中劑量組最為顯著（P＜0.05），與地奧心血康組比較無顯著性差異；參參康心膠囊各劑量組均可降低Jagged1蛋白表達(dá)水平，以中劑量組最為顯著（P＜0.05），明顯優(yōu)于地奧心血康組（P＜0.05）。

圖1 各組小鼠心肌組織Notch1和Jagged1蛋白表達(dá)的變化

表3 各組小鼠心肌組織Notch1和Jagged1蛋白表達(dá)（s，n=15）

表3 各組小鼠心肌組織Notch1和Jagged1蛋白表達(dá)（s，n=15）

組別 劑量（g/kg體重）空白對(duì)照組模型組地奧心血康組參參康心大劑量組參參康心中劑量組參參康心小劑量組--0.076 63 1.5 1.35±0.05 0.84±0.01a1.12±0.04d0.99±0.03c1.20±0.02d0.86±0.01 Notch1 Jagged1 0.92±0.04 1.17±0.09b1.05±0.03 0.98±0.02c0.80±0.02ce0.93±0.06c

3.3 各組小鼠心肌組織Notch1和Jagged1 mRNA表達(dá)的變化

結(jié)果見表4。模型組Notch1蛋白表達(dá)水平明顯下降，Jagged1蛋白表達(dá)明顯升高，與空白對(duì)照組比較有顯著性差異（P＜0.05，P＜0.01）；參參康心膠囊各劑量均可升高Notch1蛋白表達(dá)水平，以中劑量組最為顯著（P＜0.05），與地奧心血康組比較無明顯差異；參參康心膠囊各劑量組均可降低Jagged1蛋白表達(dá)水平，以中劑量組最為顯著（P＜0.05），明顯優(yōu)于地奧心血康組（P＜0.05）。

表4 各組小鼠心肌組織Notch1和Jagged1 mRNA表達(dá)的變化（±s，n=15）

表4 各組小鼠心肌組織Notch1和Jagged1 mRNA表達(dá)的變化（±s，n=15）

組別 劑量（g/kg體重）空白對(duì)照組模型組地奧心血康組參參康心大劑量組參參康心中劑量組參參康心小劑量組--0.076 63 1.5 0.11±0.00 0.07±0.00a0.10±0.00c0.10±0.00c0.11±0.01de0.10±0.00cNotch1 Jagged1 0.11±0.01 3.68±0.24b0.26±0.01d0.37±0.05d0.18±0.02de0.47±0.01d

4 討論

冠心病屬中醫(yī)“胸痹”“心痛”范疇。本虛標(biāo)實(shí)為其病理特征，本虛責(zé)之于氣、血、陰、陽不足，以心氣不足最為突出，標(biāo)實(shí)主要涉及氣滯、血瘀、痰飲、寒凝、火熱等病理產(chǎn)物或因素，以心絡(luò)瘀阻為主。故氣虛血瘀是冠心病的主要中醫(yī)發(fā)病機(jī)制，益氣養(yǎng)心，活血通絡(luò)當(dāng)為冠心病的基本治法。參參康心膠囊由紅參、參三七、水蛭按一定比例組方，經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝研制而成，方中以紅參為君藥，益氣養(yǎng)心，使氣旺促血行，祛瘀而不傷正；三七活血化瘀而又兼止血，既可祛瘀血，又不會(huì)使血液妄行，為臣藥；佐以搜剔走竄之水蛭，以活血通絡(luò)。全方藥少力專，組方精煉，標(biāo)本兼顧，使氣旺以促血行，祛瘀而不傷正，共奏益氣養(yǎng)心，活血通絡(luò)之效。全方組方嚴(yán)謹(jǐn)，藥少力專，尤其適宜于冠心病氣虛血瘀證的治療。我們以往的研究表明，該制劑可減輕阿霉素（ADR）心肌毒性[1]致肌損傷及防治氣虛血瘀型冠心病，其作用機(jī)理與抗氧化，清除氧自由基，調(diào)節(jié)ATP酶活性[2]減輕缺血造成的心肌線粒體水腫，阻止缺血心肌膜損傷，保護(hù)心肌超微結(jié)構(gòu)[3]，升高血清6-keto-PGF1α、NO含量，降低TXB2、ET-1含量[4，5]有關(guān)。為了進(jìn)一步揭示冠心病氣虛血瘀證的證候本質(zhì)，探討參參康心膠囊防治冠心病的作用機(jī)理，本研究采用病證結(jié)合模型，觀察了冠心病氣虛血瘀證小鼠心肌組織Notch信號(hào)通路中Notch1和Jagged1表達(dá)的影響及參參康心膠囊的干預(yù)作用。

Notch信號(hào)通路在哺乳動(dòng)物的包括心血管[10]在內(nèi)的各組織器官中廣泛表達(dá)。既往對(duì)于Notch的研究常局限于腫瘤及發(fā)育方面。近年來的研究提示Notch信號(hào)通路不但能夠影響胚胎期心臟的發(fā)育成型[11]，而且能夠調(diào)節(jié)成年動(dòng)物心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[12]。Notch信號(hào)通路由Notch受體、Notch配體（DSL蛋白）、CSL（CBF-1，Suppressor of hairless，Lag的合稱）DNA結(jié)合蛋白等組成。已知哺乳動(dòng)物有 Notchl/2/3/4 4種 Notch受體和Deltal/2/3/4及Jaggedl/2等5種配體。其中，Jagged1是最早被證實(shí)的Notch配體，其廣泛表達(dá)于多種組織中并發(fā)揮重要生物學(xué)作用[13]，不但能夠影響心血管的發(fā)生和發(fā)育過程，而且能夠影響到各種疾病的發(fā)生發(fā)展[14]，Jagged1可以與Notch1/2/3等多種受體結(jié)合[15]，激活 Notch信號(hào)通路，進(jìn)而激活 Hes1、Nur77及NF-κB等相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)目的基因轉(zhuǎn)錄。

本研究采用游泳、高脂飼料饑餓飼養(yǎng)及垂體后葉素（Pit）腹腔注射建立的小鼠模型，中醫(yī)證候評(píng)分符合氣虛血瘀“證”的特征，心電圖檢測(cè)符合冠心病“病”的特征，較成功地建立了冠心病氣虛血瘀證“病證結(jié)合”的動(dòng)物模型。研究顯示模型組Notch1蛋白及其基因表達(dá)水平明顯下降，Jagged1蛋白及其基因表達(dá)明顯升高，與空白對(duì)照組比較有顯著性差異（P＜0.05，P＜0.01）。提示Notch信號(hào)通路中Notch1受體及Jagged1配體參與了心肌組織缺血缺氧的病理反應(yīng)，冠心病氣虛血瘀證可能與Notch信號(hào)通路中Notch1及Jagged1有一定的相關(guān)性。參參康心膠囊各劑量均可升高Notch1表達(dá)水平，降低Jagged1表達(dá)水平，以中劑量組最為顯著（P＜0.05），提示參參康心膠囊防治冠心病的機(jī)制可能與調(diào)節(jié)Notch信號(hào)通路中Notch1受體及Jagged1配體表達(dá)水平有關(guān)，中等劑量可能是參參康心膠囊干預(yù)冠心病氣虛血瘀證的最佳劑量。

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（*通訊作者：劉喜平）

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1671-1246（2017）01-0107-04

注：本文系甘肅省中醫(yī)藥英才基金項(xiàng)目（GZK-2010-53）