趙天云+張文華+彭亮明+王懷貞+范艷婷+宋興榮

【摘要】 目的：探討納洛酮聯(lián)合氫嗎啡酮用于剖宮產(chǎn)術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛的效果。方法：擇期腰硬聯(lián)合麻醉剖宮產(chǎn)術(shù)患者120例，按照隨機數(shù)字表法分為四組，每組各30例。手術(shù)結(jié)束時硬膜外腔注射藥物6 mL，A組：氫嗎啡酮0.6 mg，B、C、D組為氫嗎啡酮 0.6 mg分別配伍20、40、60 μg納洛酮。術(shù)后5、12、24、48 h采用視覺模擬疼痛評分（visual analogue scale，VAS）評估產(chǎn)婦靜息（VAS-R）和運動疼痛（VAS-M）。記錄追加鎮(zhèn)痛藥物劑量及瘙癢、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。結(jié)果：四組產(chǎn)婦各時間點VAS-R、追加鎮(zhèn)痛藥比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；與A組相比，C組術(shù)后各時間點VAS-M比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；與C組相比，B組術(shù)后5、12 h和D組術(shù)后12 h的運動VAS-M顯著增加（P<0.05）。與A組相比，C和D組術(shù)后5、12 h的瘙癢顯著減輕（P<0.05）。四組術(shù)后惡心嘔吐（postoperative nausea and vomiting，PONV）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：硬膜外配伍40 μg納洛酮能夠有效減輕氫嗎啡酮所致的瘙癢，增強鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 納洛酮； 氫嗎啡酮； 硬膜外鎮(zhèn)痛； 不良反應(yīng)

Effect of Adding Low Dose Naloxone and Hydromorphone for Postoperative Epidural Analgesia/ZHAO Tian-yun，ZHANG Wen-hua，PENG Liang-ming，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（05）：018-021

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of adding low dose of Naloxone and Hydromorphone for epidural analgesia in patients after elective cesarean delivery.Method：A total of 120 patients，ASA physical status Ⅰ or Ⅱ scheduled for selective cesarean section under combined spinal-epidural anesthesia were randomly divided into four groups，30 cases in each group.Then a mixture of Hydromorphone and Naloxone in 6 mL was injected through the epidural catheter postoperatively.Group A：0.6 mg Hydromorphone，Group B：0.6 mg Hydromorphone and

20 μg Naloxone，Group C：0.6 mg Hydromorphone and 40 μg Naloxone，Group D：0.6 mg Hydromorphone and 60 μg Naloxone.Patients were assessed for visual analogue scale（VAS） at rest（VAS-R） and during motion（VAS-M） at 5，12，24 and 48 h postoperatively.Analgesic requirements，pruritus scores，nausea and vomiting of four groups were also recorded.Result：There were no statistically significant differences in VAS-R and analgesic requirements among four groups（P>0.05）.And significant lower VAS-M in Group C comparing with Group A at any points（P<0.05）.Comparing with Group C，VAS-M were significantly higher in Group B at 5，12 h and in Group D at 12 h postoperatively（P<0.05）.Group C and Group D provided significantly better relief for pruritus at 5，12 h postoperatively comparing with Group A（P<0.05）.No statistical differences were found in postoperative nausea and vomiting among four groups（P>0.05）.Conclusion：Epidural analgesia with Hydromorphone 0.6 mg and Naloxone 40 μg provides better analgesic efficacy and decreases the incidence of pruritus.

【Key words】 Naloxone； Hydromorphone； Epidural analgesia； Adverse reactions

First-authors address：Guangzhou Women & Childrens Medical Center Affitited to Guangzhou Medical University，Guangzhou 510623，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.05.005

鹽酸氫嗎啡酮是嗎啡的衍生物，對μ和κ受體親和力高，鎮(zhèn)痛效應(yīng)為嗎啡的5～10倍，吸收快，作用時間長[1]。氫嗎啡酮硬膜外使用，能顯著提高鎮(zhèn)痛效果[2-3]，但可引發(fā)瘙癢、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用受到限制[4]。研究顯示，小劑量阿片受體拮抗劑納洛酮可與阿片藥物競爭受體結(jié)合，降低其不良反應(yīng)，亦不影響鎮(zhèn)痛效果[5-7]。目前納洛酮與氫嗎啡酮聯(lián)合使用及最佳劑量還未明確。因此，本研究擬探討不同劑量納洛酮聯(lián)合氫嗎啡酮用于剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果與不良反應(yīng)，為臨床提供借鑒。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年4月-2016年6月在本院行擇期剖宮產(chǎn)術(shù)產(chǎn)婦120例，單胎足月妊娠，ASA Ⅰ～Ⅱ級，年齡22～40歲，體重63～78 kg。排除標(biāo)準(zhǔn)：椎管內(nèi)麻醉禁忌證、酒精和阿片類藥物濫用史、重度妊高癥、神經(jīng)精神疾病史、有本研究中使用藥物的過敏史。按照隨機數(shù)字表法將產(chǎn)婦分為4組（n=30）。退出標(biāo)準(zhǔn)：椎管內(nèi)麻醉效果不佳；術(shù)中或術(shù)后使用欣母沛等致嘔藥物。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并簽署知情同意書。

1.2 麻醉與鎮(zhèn)痛方法 產(chǎn)婦入手術(shù)室后，開放上肢靜脈，常規(guī)無創(chuàng)動脈血壓（blood pressure，BP）、心電圖（electrocardiogram，ECG）、脈搏血氧飽和度（peripheral oxygen saturation，SpO2）、呼吸頻率（respiratory rate，RR）監(jiān)測。于L3～4間隙穿刺，蛛網(wǎng)膜下腔注射0.5%羅哌卡因2 mL后，向頭端置管，術(shù)中予2%利多卡因調(diào)節(jié)麻醉平面至T6平面。若發(fā)生低血壓（收縮壓<90 mm Hg、舒張壓<60 mm Hg或平均動脈壓較基礎(chǔ)值下降幅度>20%），則加快輸液并靜脈推注苯腎上腺素20～40 μg。娩出嬰兒后常規(guī)給予帕洛諾司瓊0.25 mg。手術(shù)結(jié)束時硬膜外單次注射鎮(zhèn)痛藥物共6 mL，A組：氫嗎啡酮0.6 mg；B、C、D組為氫嗎啡酮 0.6 mg分別配伍20、40、60 μg的納洛酮（鹽酸氫嗎啡酮注射液：宜昌人福藥業(yè)，批號：1130402 ；鹽酸納洛酮注射液：吉林敖東藥業(yè)，批號：140101）。連接AP-PCAII型微電腦鎮(zhèn)痛泵（Baxter公司，美國）行連續(xù)硬膜外鎮(zhèn)痛，背景劑量為2 mL/h，PCA量2 mL/h，鎖定時間15 min。泵內(nèi)藥物均為0.1%鹽酸左旋布比卡因150 mL。

1.3 觀察指標(biāo)與評分標(biāo)準(zhǔn) 記錄產(chǎn)婦年齡、身高、體重、入室時BP、HR、SpO2和RR，手術(shù)時間，出血量以及低血壓發(fā)生情況。觀察并記錄術(shù)后5、12、24、48 h時間點產(chǎn)婦BP、HR、SpO2、RR、VAS評分、瘙癢評分、PONV、硬膜外鎮(zhèn)痛藥量。視覺模擬評分（VAS）分為活動（VAS-M）和安靜（VAS-R）評分：0分為無痛，10分為劇痛；<3分為優(yōu)，3～4分為良好，≥5分為差。若VAS評分>4分，硬膜外連續(xù)追加2次負(fù)荷量無緩解者，靜脈推注氟比洛芬酯50 mg。瘙癢程度評分：無，1分；輕微，需經(jīng)詢問才訴及，2分；較明顯，自己訴及，可忍受，未影響休息，無需治療，3分；嚴(yán)重，影響休息，需治療，4分。PONV評估按照WHO的標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級：無惡心、嘔吐；Ⅱ級：輕微惡心、腹部不適，無嘔吐；Ⅲ級：惡心嘔吐明顯，無胃內(nèi)容物嘔出；Ⅳ級：重度嘔吐，有胃內(nèi)容物嘔出且非藥物難以控制。PONV分級為Ⅲ級或以上者給予胃復(fù)安20 mg靜脈推注。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 16.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，采用單因素方差分析，組間多重比較，當(dāng)方差齊時選用LSD檢驗，否則使用秩和檢驗。計數(shù)資料給出類別例數(shù)及相應(yīng)構(gòu)成比，組間率及構(gòu)成比的比較選用 字2檢驗，等級資料及兩兩組間比較采用Ridit法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2例產(chǎn)婦退出本研究，其中A組1例因產(chǎn)后出血過多給予欣母沛促子宮收縮，D組1例術(shù)后出現(xiàn)右下肢乏力，終止鎮(zhèn)痛泵輸注。A、B和C組分別有1、2、2例脊麻后出現(xiàn)低血壓，加快輸液并給予去氧腎上腺素30 μg后緩解。四組產(chǎn)婦年齡、身高、體重、入室BP、HR、SpO2、RR，手術(shù)時間、出血量及術(shù)后48 h內(nèi)追加鎮(zhèn)痛藥總劑量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。四組患者術(shù)后BP、HR、RR及SpO2均在正常范圍內(nèi)，無呼吸抑制。四組產(chǎn)婦各時點VAS-R評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；與A組相比，C組術(shù)后5、12、24、48 h的VAS-M評分減少，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；與C組相比，B組術(shù)后5、12 h和D組術(shù)后12 h的VAS-M評分增加，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2、3。與A組相比，C和D組術(shù)后5、12 h的瘙癢評分減少，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；與B組相比，D組術(shù)后12 h的瘙癢評分減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；其余各時點比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。四組PONV比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），其中A組1例出現(xiàn)頻繁嘔吐予以胃復(fù)安后緩解，見表5。

3 討論

硬膜外腔注射阿片類藥物是有效的鎮(zhèn)痛方法[8-9]。文獻(xiàn)[3]報道硬膜外單次注射嗎啡3 mg與氫嗎啡酮0.6 mg的鎮(zhèn)痛效能等同（量效比為5：1），結(jié)合單次嗎啡的推薦劑量為2.5～3.75 mg[10]，故本研究用0.6 mg氫嗎啡酮作為硬膜外注射的首劑量。0.167～0.412 μg/（kg·h）的納洛酮與嗎啡聯(lián)合用于硬膜外鎮(zhèn)痛可減輕嗎啡的副作用[11]。且小于1 μg/kg的納洛酮能增加鎮(zhèn)痛效果[12]。國內(nèi)研究40 μg的納洛酮與嗎啡2 mg合用于硬膜外鎮(zhèn)痛可減輕嗎啡的不良反應(yīng)而不影響其鎮(zhèn)痛效應(yīng)[13]。因此本研究中納洛酮的劑量使用20、40、60 μg。

本研究中，四組各時間點VAS-R評分均少于3分，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。但運動疼痛尤其是術(shù)后5、12 h，C組的鎮(zhèn)痛效果最優(yōu)，增加納洛酮劑量，鎮(zhèn)痛效果并未增強。小劑量納洛酮增強鎮(zhèn)痛機制可能為：（1）阿片受體具有雙向作用模式，納洛酮阻斷氫嗎啡酮與激動型受體的結(jié)合，增強鎮(zhèn)痛作用[14]；（2）促進(jìn)內(nèi)源性阿片肽的合成與釋放[15]；（3）增加阿片受體的密度和活性[16]。

瘙癢中心學(xué)說認(rèn)為，阿片類藥物向頭部擴散到達(dá)三叉神經(jīng)脊束核的阿片受體導(dǎo)致瘙癢[17-18]，且由μ受體介導(dǎo)[19]。本研究中，C組和D組術(shù)后5、12 h的瘙癢評分均低于A組（P<0.05）。這可能是由于納洛酮在腦干與脊髓后角拮抗了μ受體所致[20]。

文獻(xiàn)[4]報道氫嗎啡酮硬膜外鎮(zhèn)痛需藥物治療的PONV比例約30%。本研究常規(guī)給予鹽酸帕洛諾司瓊（半衰期約為40 h），A組PONV發(fā)生率為27.6%，C組和D組發(fā)生率更低，分別為13.3%和10.3%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），可能與樣本量小有關(guān)。但在一定程度上說明小劑量納洛酮能降低PONV，這可能與納洛酮抑制了氫嗎啡酮對胃動素的影響有關(guān)[21-22]。本研究中產(chǎn)婦均保留導(dǎo)尿24 h，因此未對術(shù)后尿潴留情況進(jìn)行觀察分析。

綜上所述，小劑量納洛酮40 μg或60 μg聯(lián)合氫嗎啡酮0.6 mg用于硬膜外術(shù)后鎮(zhèn)痛可以減輕氫嗎啡酮所致的不良反應(yīng)，但結(jié)合鎮(zhèn)痛效果，40 μg納洛酮效果更優(yōu)。

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（收稿日期：2016-12-22） （本文編輯：程旭然）