石 赟，李孟生，王 晶

苯甲醛及帶有取代基的苯甲醛，是非常重要的醫(yī)藥中間體，可用于農(nóng)藥、染料、食品、醫(yī)藥等領(lǐng)域中化合物的合成。例如，3,5-二甲基苯甲醛可作為合成塑料助劑、香料、藥物等的中間體；其異構(gòu)體3,4-二甲基苯甲醛、2,4-二甲基苯甲醛、2,5-二甲基苯甲醛等均可應(yīng)用于合成塑料助劑、香料、藥物等的中間體。近來的研究表明，以3,5-二甲基苯甲醛合成的聚丙烯成核透明劑在晶粒細度、塑料透明度方面性能較之其它助劑更為理想[1]。

在溫和的條件下，關(guān)于碳氫化合物通過C—H鍵的催化氧化實現(xiàn)直接的功能基化反應(yīng)研究，在工業(yè)領(lǐng)域中是一個具有挑戰(zhàn)的研究方向[2]。甲苯以及有取代基的甲苯這類化合物被認(rèn)為是得到理想化合物的最重要的前體；對于甲苯而言，其氧化產(chǎn)物主要是苯甲醛、苯甲醇、苯甲酸。在這三種氧化產(chǎn)物中，苯甲醛是人們最渴望得到的產(chǎn)物，但是在氧化的過程中苯甲醛容易過氧化得到副產(chǎn)物。應(yīng)用傳統(tǒng)的方法，能以較高的產(chǎn)率得到苯甲醛，即甲苯的側(cè)鏈先經(jīng)氯化，所得產(chǎn)物中的甲基二氯硅烷基團再經(jīng)過皂化最終得到苯甲醛[3]。然而這種方法氧化的過程中會引入氯化物，所得到的產(chǎn)物不能達到食品藥品級的要求。到目前為止，甲苯在液相中的催化氧化體系局限于以下的幾種催化體系，氯化銥[4]、金屬復(fù)合物[5]、10-甲基-9-苯基-吖啶高氯酸鹽[6]、氧化蒽酮[7]作為均相催化劑，含金屬的分子篩[8]作為多相催化劑。

均三甲苯(即1,3,5-三甲苯)作為甲苯的一種衍生物，隨著工業(yè)化生產(chǎn)的實現(xiàn)，開發(fā)其下游產(chǎn)品已受到了廣泛的重視，如對甲基苯甲醛及其異構(gòu)體類產(chǎn)品的開發(fā)提供了機會。均三甲苯氧化的過程中存在選擇性的問題，而選擇性是氧化反應(yīng)中難度最大、且最棘手的問題，直接氧化則更加困難。

1996年Alexander D小組曾報道過一種氧化1,3,5-三甲苯的方法，該小組首先在四氯化碳體系中加入了N-溴代丁二酰亞胺(NBS)，將1,3,5-三甲苯中的三個甲基進行溴化。將其分離后，再溶于乙醇和二甲基亞砜(DMSO)的混合溶劑中，并加入2-硝基丙烷，最終得到氧化產(chǎn)物均苯三甲醛[9]。

到目前為止，關(guān)于均三甲苯單一選擇性的氧化反應(yīng)研究，Ma Baochun組報道的反應(yīng)中以水和乙腈作為混合溶劑，一種分子式為C16H36N·H·1/3O40PV3W9大分子絡(luò)合物為催化劑。Hosseinzadeh,Rahman等人報道的反應(yīng)中加入吡啶氯鉻酸鹽(PCC)作為氧化劑，在乙腈為溶劑的條件下回流，但產(chǎn)率并不太高。在Ito,Akichika所報道的反應(yīng)中，以乙腈和甲醇作為混合溶劑，蒽甲酸為催化劑，但反應(yīng)需要在氧氣的氛圍下進行。

在所有的諸如此類的單一氧化反應(yīng)中，都存在著一定的缺點，或者反應(yīng)催化劑較昂貴，或者所用的催化劑有一定的毒性，不利于反應(yīng)的工業(yè)生產(chǎn)。除此之外，反應(yīng)需要在氧氣環(huán)境下進行，反應(yīng)條件過于嚴(yán)苛。

作者在嘗試以三甲苯為溶劑進行其它化合物的C—H活化的反應(yīng)過程中意外的發(fā)現(xiàn)，乙酸銀能夠選擇性的氧化均三甲苯，并以較高的產(chǎn)率獲得3,5-二甲基苯甲醛；故采用廉價且環(huán)境友好的乙酸銀作為催化劑來實現(xiàn)均三甲苯選擇性氧化反應(yīng)，為合成3,5-二甲基苯甲醛提供一條簡單有效的新途徑。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

均三甲苯：分析純，天津光復(fù)精細化工研究所；乙酸銀：質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥99.5%,CDCl3：質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥99.8%，上海晶純生化科技股份有限公司；薄層硅膠：GF254，柱層析硅膠：200～300 μm，均為青島海洋化工有限公司；乙酸乙酯：工業(yè)級，石油醚：工業(yè)級，沸程60～90 ℃。其它試劑均為市售分析純。

液體核磁共振波譜儀:Bruker AM-400，瑞士布魯克公司；色-質(zhì)譜聯(lián)用儀[70eV(EI)]:QZAB-HS，英國VG公司；分析天平:FA2004，上海方瑞儀器有限公司；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀:RE-5299，鞏義市予華儀器公司。

1.2 均三甲苯的催化氧化過程

將2 mL的均三甲苯以及0.2 mmol的乙酸銀先后加入反應(yīng)管中，將反應(yīng)混合物放入已升溫至60 ℃的油浴中攪拌，攪拌24h后停止反應(yīng)，用二氯甲烷萃取合并有機相，經(jīng)NaSO4干燥后，減壓蒸餾，柱層析得到3,5-二甲基苯甲醛。

2 結(jié)果與討論

在發(fā)現(xiàn)了乙酸銀對均三甲苯的單一選擇性的氧化催化作用后，以均三甲苯作為反應(yīng)底物，對反應(yīng)的條件進行了篩選，反應(yīng)方程式如下。

2.1 氧化劑種類和溶劑對反應(yīng)產(chǎn)率的影響

實驗以1a為例進行了氧化劑和溶劑的選擇，考慮到空白實驗的重要性，先進行了空白實驗操作，在不添加任何氧化劑的條件下進行了實驗。然后又選用了乙酸銀、乙酸鋁、四水合乙酸鈷、醋酸銅和醋酸鈀、碳酸銀等不同的氧化劑(0.2 mmol)來進行實驗；此外，還對溶劑進行了篩選，實驗分別選用了四氫呋喃、醋酸、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯等不同溶劑進行反應(yīng)，在反應(yīng)溫度60 ℃、時間24 h條件下的實驗結(jié)果見表1。

表1 氧化劑和溶劑對反應(yīng)的影響

研究發(fā)現(xiàn)在不加氧化劑的條件下沒有產(chǎn)物生成(序號1)，在加入乙酸銀作為氧化劑時有產(chǎn)物生成(產(chǎn)率55%)(序號2)，然后又對一系列其它的氧化劑進行了篩選,發(fā)現(xiàn)除了四水合乙酸鈷和醋酸鈀外，其余的均不反應(yīng)(序號3～8)。而且在實驗中，嘗試隔絕氧氣(或空氣)的條件下進行對照實驗(序號9)，發(fā)現(xiàn)在氮氣氛圍中的反應(yīng)也能夠順利進行，但產(chǎn)率沒有在空氣氛圍中高，這說明最終產(chǎn)物中的氧來源于乙酸銀和空氣，且以空氣為主。在選擇均三甲苯、四氫呋喃、醋酸、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯等不同溶劑的實驗中發(fā)現(xiàn)以均三甲苯自身為溶劑效果最佳，這說明其它溶劑不管是質(zhì)子性溶劑還是非質(zhì)子性溶劑、極性溶劑還是非極性溶劑都能影響三甲苯與空氣中的氧的接觸，進而影響反應(yīng)的進行。此外，在以氧化銀為氧化劑，并向體系中加入相適應(yīng)當(dāng)量的乙酸時，反應(yīng)很難進行，并沒有得到所預(yù)期的產(chǎn)率。

2.2 反應(yīng)溫度和時間對反應(yīng)產(chǎn)率的影響

隨著所用氧化劑、溶劑的確定，需要對反應(yīng)溫度和時間進行優(yōu)化，接下來采用了不同的溫度和時間來進行實驗，以尋找最佳效果的反應(yīng)溫度和時間，實驗結(jié)果見表2。

表2 溫度和時間對反應(yīng)產(chǎn)率的影響

從表2可以看出，在室溫下反應(yīng)不能順利的進行，反應(yīng)的最佳溫度為60 ℃(序號 3)；反應(yīng)溫度為50、70、80 ℃時，反應(yīng)的產(chǎn)率并沒有提高且略有降低。同時，確定的最適宜的反應(yīng)時間為24 h，縮短和延長反應(yīng)時間，產(chǎn)率受到了不同程度的影響。

2.3 產(chǎn)品的分析測試及結(jié)構(gòu)表征

產(chǎn)品外觀為無色或淡黃色透明液體，有杏仁味。其核磁共振和質(zhì)譜譜圖見圖1。

δ

δ圖1 產(chǎn)品的核磁共振和質(zhì)譜譜圖

通過核磁共振以及質(zhì)譜進行結(jié)構(gòu)表征：1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ=9.84(s,1H),7.39(s,2H),7.16(s,1H),2.29(s,6H)。13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ=192.93(s),138.88(s),136.70(s),136.35(s),127.70(s),21.21(s)。HRMS(ESI):理論值C9H10O[M+H]+135.073 2,實驗值135.073 5。

2.4 反應(yīng)機理的推測

為了探究反應(yīng)發(fā)生的可能途徑，查閱了一定的文獻資料[10-12]，并對其進行分析研究后，結(jié)合實驗研究結(jié)果，通過相關(guān)的對照實驗，提出了乙酸銀參與的可能反應(yīng)機理。首先，均三甲苯在乙酸銀的作用下失去一個電子形成3,5-二甲基苯甲基自由基Ⅰ，接著中間體Ⅰ與空氣接觸生成芐醇Ⅱ，隨后又被乙酸銀和空氣氧化成目標(biāo)產(chǎn)物。

3 結(jié) 論

(1) 成功的探究出了一種全新的選擇性催化氧化均三甲苯的方法，反應(yīng)中的乙酸銀不僅以催化劑(或氧化劑)的身份存在，而且也起到了供氧劑的作用，這個作用是之前的類似反應(yīng)中沒有報道過的。鑒于醛類化合物的作用，以及在合成3,5-二甲基苯甲醛的其它方法的反應(yīng)過程中所遇到的各種問題，嘗試對該反應(yīng)做了進一步的探索且獲得了成功，為醛類化合物的生產(chǎn)特別是3,5-二甲基苯甲醛的合成提出了一種新的方法；

(2) 實驗確定的最佳反應(yīng)條件為以2 mL均三甲苯同時做溶劑和反應(yīng)物，加入0.2 mmol乙酸銀為催化氧化劑，反應(yīng)溫度60 ℃、時間24 h。該反應(yīng)具有操作簡便、條件溫和，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，反應(yīng)無需在含氧氣的條件下進行且安全性較好，采用了相對廉價且環(huán)境友好的乙酸銀作為催化劑對生產(chǎn)極為有利。在此反應(yīng)條件下，3,5-二甲基苯甲醛產(chǎn)率可達55%，具有一定的應(yīng)用發(fā)展前景；該技術(shù)的成功研發(fā)為苯類化合物的選擇性氧化制備醛類物質(zhì)提供了一種新的方法。

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