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        用UGT1A1基因檢測(cè)對(duì)1例Gilbert綜合征患者的病情進(jìn)行診斷的價(jià)值分析

        2017-03-14 23:12:08趙訓(xùn)智
        當(dāng)代醫(yī)藥論叢 2017年20期
        關(guān)鍵詞:醛酸膽紅素肝功能

        趙訓(xùn)智

        (石首市第三人民醫(yī)院,湖北 石首 434400)

        用UGT1A1基因檢測(cè)對(duì)1例Gilbert綜合征患者的病情進(jìn)行診斷的價(jià)值分析

        趙訓(xùn)智

        (石首市第三人民醫(yī)院,湖北 石首 434400)

        Gilbert綜合征又叫體質(zhì)性肝功能不良性黃疸,是一種常見的遺傳性非結(jié)合高膽紅素血癥。該病患者的臨床表現(xiàn)主要是出現(xiàn)長期間歇性的輕、中度黃疸,部分患者還可出現(xiàn)乏力、消化不良、肝區(qū)不適等臨床表現(xiàn)。在本研究中,筆者主要探討用UGT1A1基因檢測(cè)對(duì)1例Gilbert綜合征患者的病情進(jìn)行診斷的臨床價(jià)值。

        UGT1A1基因檢測(cè);Gilbert綜合征;血清膽紅素

        Gilbert綜合征是一種先天性的血清膽紅素增高癥。該病患者的病理改變主要是血清總膽紅素(主要為非結(jié)合膽紅素)的水平出現(xiàn)輕、中度的上升。該病具有一定的遺傳性。目前,臨床上認(rèn)為,Gilbert綜合征的發(fā)病機(jī)制主要是肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的膽紅素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)的活性下降,致使非結(jié)合膽紅素葡萄糖醛酸化的過程出現(xiàn)障礙,導(dǎo)致非結(jié)合膽紅素的水平異常升高,進(jìn)而使患者出現(xiàn)黃疸等臨床表現(xiàn)[1]。Gilbert綜合征患者的臨床表現(xiàn)無特異性,因此其病情容易被漏診或誤診。近年來,臨床上用UGT1A1基因檢測(cè)診斷Gilbert綜合征顯現(xiàn)出良好的效果。本文就用UGT1A1基因檢測(cè)對(duì)1例Gilbert綜合征患者的病情進(jìn)行診斷的價(jià)值進(jìn)行分析。

        1 病歷資料

        鄧某,女,22歲,家住在山區(qū),職業(yè)為文員。該患者因“發(fā)現(xiàn)肝功能異常1月余”入院,入院時(shí)無特殊不適。既往其身體健康,無飲酒史。對(duì)該患者進(jìn)行查體的結(jié)果顯示:其雙側(cè)鞏膜出現(xiàn)輕度黃染,未見肝掌及蜘蛛痣,其肝區(qū)無叩擊痛,其肝脾肋下未觸及。該患者在當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院進(jìn)行肝功能檢查的結(jié)果顯示,其總膽紅素的水平為56.3 μmol/L,非結(jié)合膽紅素的水平為48.0 μmol/L,其余的肝功能指標(biāo)皆正常。入院后,對(duì)該患者進(jìn)行甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎抗體檢查及Coombs試驗(yàn)、PNH試驗(yàn)、HCV-RNA、非嗜肝病毒全套、肝病相關(guān)抗體、血清鐵加總鐵結(jié)合力、銅藍(lán)蛋白、α1-抗胰蛋白酶抗體、溶貧全套等檢查均未見異常。入院后對(duì)其進(jìn)行肝功能檢查的結(jié)果顯示,其總膽紅素的水平為60.3 μmol/L,非結(jié)合膽紅素的水平為47.2 μmol/L,其余的肝功能指標(biāo)皆正常。對(duì)其進(jìn)行肝臟影像學(xué)檢查未見異常。對(duì)該患者進(jìn)行UGT1A1﹡6(G211A)、UGT1A1﹡28([TA]n)基因檢測(cè)的結(jié)果顯示,其UGT1A1﹡28突變雜合子。對(duì)該患者進(jìn)行2 d的饑餓試驗(yàn)(每天讓其攝入的總能量約為1400 KJ)。在進(jìn)行饑餓試驗(yàn)的第1 d,對(duì)其進(jìn)行肝功能檢查的結(jié)果顯示,其膽紅素的水平為72.6 μmol/L,非結(jié)合膽紅素的水平為62.9 μmol/L,其余的肝功能指標(biāo)皆正常。在進(jìn)行饑餓試驗(yàn)的第2 d,對(duì)其進(jìn)行肝功能檢查的結(jié)果顯示,其總膽紅素的水平為84.6 μmol/L,非結(jié)合膽紅素的水平為68.0 μmol/L,其余的肝功能指標(biāo)皆正常。第3 d讓該患者正常進(jìn)食,囑其勿食用油膩的食物,注意休息,然后對(duì)其進(jìn)行肝功能檢查。檢查的結(jié)果顯示,其總膽紅素的水平為58.6 μmol/L,非結(jié)合膽紅素的水平為41.7 μmol/L,其余的肝功能指標(biāo)皆正常。綜合基因檢測(cè)、生化檢查及饑餓試驗(yàn)的結(jié)果,診斷該患者患有Gilbert綜合征。

        2 進(jìn)行UGT1 A1 基因檢測(cè)的方法

        抽取該患者清晨空腹的外周靜脈血,用Sanger雙脫氧鏈終止法對(duì)其進(jìn)行UGT1A1基因檢測(cè)。以其外周血的DNA為模板,進(jìn)行聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(Polymerase Chain Reaction,PCR)試驗(yàn)。將純化的PCR產(chǎn)物直接進(jìn)行測(cè)序反應(yīng),反應(yīng)的體積為10 μL,反應(yīng)的溫度為96℃,反應(yīng)的時(shí)間為2 min。將進(jìn)行測(cè)序反應(yīng)所得到的產(chǎn)物用異丙醇進(jìn)行沉淀,然后用ABIprism3100測(cè)序儀(AppliedBiosystems)進(jìn)行UGT1A1基因檢測(cè)。

        3 討論

        Gilbert綜合征是一種常見的遺傳性非結(jié)合高膽紅素血癥。該病屬于一種常染色體隱性遺傳疾病。該病的發(fā)生與膽紅素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)的活性下降密切相關(guān)。臨床研究表明,控制Gilbert綜合征發(fā)病的UGT1A1基因在人類染色體2q37上。正常情況下,UGT1A1基因編碼的蛋白能夠促使膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合,使非結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)化為結(jié)合膽紅素。當(dāng)UGT1A1基因發(fā)生遺傳變異時(shí),其基因的表達(dá)水平明顯下降,從而可導(dǎo)致非結(jié)合膽紅素葡萄糖醛酸化的過程出現(xiàn)障礙,最終引發(fā)Gilbert綜合征[2]。在UGT1A1基因中,控制Gilbert綜合征發(fā)病的是TA盒,該因子位于啟動(dòng)子上游距離啟動(dòng)子25~35個(gè)bp處。TATA盒序列正常的野生型純合子為-A(TA)6TAAA(TA)6TAA-(TA6/TA6),突變純合子為-A(TA)7TAAA(TA)7TAA-(TA7/TA7),突變雜合子為 -A(TA)6TAAA(TA)7TAA-(TA6/TA7, 也 叫 UGT1A1﹡28)。由于有TA的插入,使TATA盒序列延長,導(dǎo)致TATA盒序列與轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合減少,使UGT1合成受限,進(jìn)而可使UGT的活性下降。在Gilbert綜合征患者的基因序列中,較為常見的外顯子突變位點(diǎn)有UGT1A1﹡6、UGT1A1﹡ 7、UGT1A1﹡27和UGT1A1﹡ 62[3]。UGT1A1基因發(fā)生遺傳變異的類型譜包括UGT1A1啟動(dòng)子TATA盒TA插入突變、c-3279T>G和外顯子突變。Gilbert綜合征兼有染色體隱性遺傳和顯性遺傳的特點(diǎn),隱性遺傳由啟動(dòng)子遺傳變異起主導(dǎo)作用,顯性遺傳由外顯子編碼區(qū)突變起主導(dǎo)作用。目前,臨床上主要采用UGT1A1基因檢測(cè)診斷Gilbert綜合征,而輔助診斷該病的方法有饑餓試驗(yàn)(即低熱量飲食試驗(yàn))、苯巴比妥試驗(yàn)、煙酸激發(fā)試驗(yàn)、利福平試驗(yàn)和肝臟穿刺術(shù)等[4]。在本文中,1例Gilbert綜合征患經(jīng)基因檢測(cè)、饑餓試驗(yàn)及生化檢查,其病情得到確診。后對(duì)該患者進(jìn)行隨訪,發(fā)現(xiàn)其孿生妹妹亦出現(xiàn)相同的癥狀。對(duì)該患者的妹妹進(jìn)行UGT1A1基因檢測(cè),也診斷其患有Gilbert綜合征。這說明Gilbert綜合征具有一定的遺傳性。大多數(shù)Gilbert綜合征患者不需要進(jìn)行特殊的治療,其在注意休息、嚴(yán)格戒酒及攝入足夠的熱量后,黃疸可自然消退。對(duì)于部分黃疸癥狀嚴(yán)重的患者,可用苯巴比妥、格魯米特、氯貝丁酯等藥物進(jìn)行治療。

        [1] 宋華,司徒愛明,宋力,等.一個(gè)Gilbert綜合征家系UGT1A1基因突變報(bào)告[J].臨床兒科雜志,2010,28(12):1141-1144.

        [2] Drenth J P,Peters W H,Jansen J B.From gene to disease; uncon jugated hyperbilirubinemia:Gilbert’s syndrome and Crigler-Najjar types I and II[J].Nederlands Tijdschrift Voor Geneeskun de,2002,146(32):1488-1490.

        [3] 車芳,駱子義.UGT1A1基因在Gilbert綜合征及Crigler-Najjar綜合征發(fā)病機(jī)制中研究進(jìn)展[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志,2015,29(3):219-222.

        [4] 朱俊樂,施斌.Gilbert綜合征的研究現(xiàn)狀[J].臨床肝膽病雜志,2011,27(1):110-112.

        R446

        B

        2095-7629-(2017)20-0169-02

        趙訓(xùn)智,男,1974年9月出生,漢族,湖北石首人,本科學(xué)歷,主任醫(yī)師,研究方向:中西醫(yī)結(jié)合治療肝膽病

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