黃 坤 李 會(huì) 宋倩倩

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 青島 266555)

TRPV1通道與炎癥的研究

黃 坤 李 會(huì) 宋倩倩

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 青島 266555)

TRPV1通道(瞬時(shí)感受器電位香草酸受體1)是一種非選擇性的陽(yáng)離子通道其主要表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)當(dāng)中。研究發(fā)現(xiàn)該離子通道參與多種生物學(xué)功能調(diào)控如(1)參與體溫的調(diào)節(jié)(2)對(duì)抗血壓升高(3)抗癲癇病的治療(4)緩解胰腺炎的疼痛等。研究發(fā)現(xiàn)TRPV1通道對(duì)于炎癥的治療也有一定的作用，本文主要對(duì)TRPV1通道進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹并進(jìn)一步探討該通道與炎癥間的關(guān)系。

TRPV1通道；炎癥；離子通道

1 TRPV1通道的定義與和通道的生物學(xué)特征

瞬時(shí)感受器離子通道家族(TRP家族)包括多種非選擇性的陽(yáng)離子通道。在TRPV亞型的六個(gè)成員中(TRPV1-TRPV6)TRPV1受體是最早被發(fā)現(xiàn)，并且具有較好的生物學(xué)特性。TRPV1通道(瞬時(shí)感受器電位香草酸受體1)是一種非選擇性的陽(yáng)離子通道并且是一種配體門控的離子通道。TRPV1通道與TRP家族的其它成員具有相同的特征，其作為TRPV家族重要一員被廣泛的研究。研究發(fā)現(xiàn)TRPV1通道可以被多種刺激所激活，如各種物理和化學(xué)刺激因素：高溫環(huán)境(溫度≥43℃)、低pH值(酸性環(huán)境)、電壓、摩爾滲透壓濃度、內(nèi)源性大麻素如花生四烯酸乙醇胺、PIP2、樹(shù)脂毒素和辣椒素等。

TRPV1通道最早是在外周傳入纖維中被發(fā)現(xiàn)并且被認(rèn)為是初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元傷害性信號(hào)的檢測(cè)器。TRPV1通道在機(jī)體中具有較為廣泛的表達(dá)，目前已知該通道分布在睪丸、心臟、肺、胃和腦部。特別是在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，TRPV1通道高度表達(dá)在脊髓背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元、三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元和初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元中主要參與痛覺(jué)的感受、痛覺(jué)的傳遞和調(diào)節(jié)等過(guò)程；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，TRPV1通道主要參與體溫的調(diào)節(jié)、突觸神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和突觸的傳遞以及細(xì)胞凋亡等生理功能。TRPV1通道參與對(duì)多種生理功能的調(diào)控，該通道對(duì)一些外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

2 TRPV1通道的結(jié)構(gòu)和功能

TRPV1通道是一種編碼蛋白其分子量為95KD，主要由838個(gè)氨基酸構(gòu)成。TRPV1通道的結(jié)構(gòu)屬于四聚體結(jié)構(gòu)，該四聚體由四個(gè)單體構(gòu)成每個(gè)單體由六個(gè)跨膜區(qū)域(S1-S6)和S5與S6之間內(nèi)嵌的發(fā)卡結(jié)構(gòu)構(gòu)成。對(duì)TRPV1通道結(jié)構(gòu)研究中發(fā)現(xiàn)，通道的N端和C端均位于胞內(nèi)，在TRPV1通道的N端發(fā)現(xiàn)了三個(gè)錨蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，其C端具有TRP結(jié)構(gòu)域。當(dāng)配體激活受體后，每個(gè)單體中的S2和S3的構(gòu)象發(fā)生改變從而調(diào)節(jié)TRPV1通道的生物學(xué)功能 。

研究發(fā)現(xiàn)某些作用于TRPV1通道的藥物在炎癥相關(guān)的疼痛、神經(jīng)性疼痛、組織損傷導(dǎo)致的疼痛和多發(fā)性硬化癥的治療中具有很好的療效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：當(dāng)使用TRPV1通道的阻斷劑阻斷該離子通道后，小鼠的炎癥反應(yīng)和神經(jīng)疼痛的傷害性明顯得到有效的緩解。

隨著對(duì)TRPV1通道研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)TRPV1通道在體溫調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用。當(dāng)TRPV1通道被其選擇性受體拮抗劑阻斷后，發(fā)現(xiàn)體溫會(huì)明顯升高即所說(shuō)的高溫癥，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明體內(nèi)的TRPV1通道通過(guò)調(diào)控大腦的溫度感受區(qū)域從而對(duì)體溫不間斷的進(jìn)行調(diào)控。當(dāng)阻斷通道或者某些原因?qū)е碌腡RPV1通道不能正常工作沒(méi)有及時(shí)發(fā)出降溫信號(hào)，則體溫升高。同樣這也很好闡述當(dāng)人們食用含有辣椒素(TRPV1通道的激動(dòng)劑)的食物后大量流汗的原因，即大腦通過(guò)一系列的信號(hào)來(lái)降低人們的體溫，從而將體溫維持在正常的范圍之內(nèi)。研究表明內(nèi)臟中的TRPV1通道也可以發(fā)出降溫的信號(hào)從而對(duì)體溫進(jìn)行調(diào)控。綜上所述，TRPV1通道發(fā)揮的重要作用之一就是體溫調(diào)節(jié)作用。

TRPV1通道還參與了某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如焦慮癥的治療。研究表明在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中TRPV1通道在神經(jīng)元中突出的可塑性和大腦的興奮性的作用被廣泛研究。調(diào)控TRPV1通道的活性已被有效的證實(shí)可以調(diào)控神經(jīng)元的興奮性。TRPV1通道還參與了由香草酸和內(nèi)源性大麻素介導(dǎo)的海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和抑制效應(yīng)。長(zhǎng)時(shí)程抑制效應(yīng)會(huì)抑制新的記憶能力的形成，相反長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)能夠促進(jìn)記憶的形成。TRPV1通道還能夠誘導(dǎo)齒狀回上GABA的釋放。在對(duì)小鼠大腦切片實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，熱刺激或者給予辣椒素刺激后大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)，當(dāng)再給予辣椒素受體阻斷劑后則明顯抑制了辣椒素所引起的生物學(xué)效應(yīng)。正如TRPV1通道的拮抗劑用于緩解末梢神經(jīng)中的疼痛那樣，也許TRPV1通道的拮抗劑在不遠(yuǎn)的將來(lái)可以用于像癲癇等某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療 。

3 炎癥相關(guān)

近年來(lái)炎癥被人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注，炎癥的產(chǎn)生主要是血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞相互作用的結(jié)果，炎癥反應(yīng)的最主要的特征就是白細(xì)胞滲出。白細(xì)胞滲出是指白細(xì)胞經(jīng)靠邊、附壁、滾動(dòng)和游出等過(guò)程從循環(huán)血液中進(jìn)入組織中，然后在趨化因子等的作用下到達(dá)病灶區(qū)域識(shí)別、附著、包圍和吞入最后殺滅和降解病原的過(guò)程。在整個(gè)過(guò)程中血管內(nèi)皮細(xì)胞在其中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和和血管疾病的發(fā)生之間存在的密切的聯(lián)系，國(guó)外研究數(shù)據(jù)表明了炎癥和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的異常是心血管疾病發(fā)生的一個(gè)新的危險(xiǎn)因素。研究證實(shí)血管內(nèi)皮損傷后所導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙：如NO的合成降低、內(nèi)皮素合成增加等均會(huì)影響血管的收縮和舒張功能。

隨著研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)TRPV1通道在炎癥的發(fā)生過(guò)程中起到了一定保護(hù)作用。當(dāng)炎癥產(chǎn)生后會(huì)釋放許多炎癥因子，這些炎癥因子能夠與TRPV1通道之間發(fā)生相互作用，從而使人們產(chǎn)生痛覺(jué)或者痛覺(jué)過(guò)敏等，并且這些反應(yīng)可以通過(guò)不同的信號(hào)通路等進(jìn)一步調(diào)控TRPV1的活性。

在外周神經(jīng)系統(tǒng)上，當(dāng)激活TRPV1通道后該通道能夠介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。當(dāng)皮下注射TRPV1通道的激動(dòng)劑-辣椒素后會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)源性炎癥的產(chǎn)生，該炎癥的產(chǎn)生與末梢神經(jīng)TRPV1敏化從而釋放炎癥介質(zhì)存在密切的相關(guān)性。同樣TRPV1通道活化后也介導(dǎo)了炎癥介質(zhì)的釋放如可以參與細(xì)胞中IL-6基因和蛋白表達(dá)的上調(diào)。激活表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中的TRPV1通道后會(huì)促進(jìn)COX-2(環(huán)氧酶-2)的釋放。皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)的TRPV1通道，在皮膚表面溫度以及滲透壓的調(diào)控中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用。此外神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)的TRPV1通道不僅參與了外界刺激條件下炎癥介質(zhì)的釋放過(guò)程，該離子通道還參與了對(duì)傳導(dǎo)疼痛信號(hào)的調(diào)控作用。

TRPV1通道在辣椒素、低PH環(huán)境、熱刺激啟動(dòng)的正常信號(hào)傳遞機(jī)制的發(fā)揮了調(diào)控作用，而酸性環(huán)境下可以促進(jìn)TRPV1通道對(duì)辣椒素和熱刺激的反應(yīng)的靈敏度。當(dāng)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生時(shí)，通常會(huì)出現(xiàn)低PH值和溫度升高兩種現(xiàn)象，該現(xiàn)象可能進(jìn)一步導(dǎo)致雙向致敏反應(yīng)，因此推測(cè)TRPV1通道在對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)控過(guò)程中起到作用。此外研究表明壞死性胰腺炎中感覺(jué)神經(jīng)元上的TRPV1通道被激活，并且有P物質(zhì)和CGRP的釋放，從而導(dǎo)致疼痛 。同樣TRPV1基因敲除小鼠在誘發(fā)炎癥后，該小鼠對(duì)炎性痛覺(jué)不敏感，當(dāng)該小鼠的神經(jīng)節(jié)傳入神經(jīng)被修復(fù)或者重新表達(dá)肌肉和皮膚傳入神經(jīng)纖維上的TRPV1通道后，該小鼠對(duì)炎性痛覺(jué)的敏感度增強(qiáng)。其進(jìn)一步證明TRPV1通道參與了炎性疼痛過(guò)程，并與炎癥的發(fā)生和發(fā)展之間存在緊密的相關(guān)性。

在胃腸道中TRPV1通道具有抑制炎癥反應(yīng)的作用，從而對(duì)腸道起到保護(hù)作用。與正常人相比，患有結(jié)腸炎的病人外周感覺(jué)神經(jīng)和上皮細(xì)胞中TRPV1通道的數(shù)量均顯著增加。在內(nèi)毒素休克的模型中TRPV1基因的缺失會(huì)增加病人腹腔內(nèi)炎癥介質(zhì)的釋放和肝臟的損傷，使病人患上敗血性休克的風(fēng)險(xiǎn)升高。另外研究表明：切除動(dòng)物的感覺(jué)神經(jīng)后，動(dòng)物對(duì)感染產(chǎn)生合適的炎癥反應(yīng)能力降低。敲除TRPV1通道的小鼠在溫暖環(huán)境下,對(duì)脂多糖刺激其體溫升高的調(diào)節(jié)能力顯著降低。

炎癥反應(yīng)產(chǎn)生時(shí)，組織通過(guò)釋放多種炎癥介質(zhì)從而對(duì)機(jī)體進(jìn)行調(diào)控，研究表明TRPV1通道受到例如緩激肽(BK)、前列腺素(PG)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)等炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)，且主要通過(guò)一些激酶起作用，包括PKC、PKA和Scr。也是通過(guò)這些激酶與TRPV1相互作用。NGF本身也是促炎癥介質(zhì)，當(dāng)給TRPV1敲除小鼠注射NGF時(shí)并不能引起炎癥反應(yīng)說(shuō)明NGF誘導(dǎo)的痛覺(jué)增敏主要是通過(guò)TRPV1激活而起作用的。而PKA、PKC則是通過(guò)對(duì)通道上的特異位點(diǎn)進(jìn)行磷酸化來(lái)激活TRPV1，從而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的。

4 總結(jié)

炎癥發(fā)生時(shí)TRPV1通道在炎癥發(fā)生部位的表達(dá)量增加，也可以與炎癥因子發(fā)生作用，一些研究表明其還可以介導(dǎo)炎癥的發(fā)生，起到調(diào)控的作用，越來(lái)越多的受到人們的關(guān)注，已成為炎癥研究的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

10.3969/j.issn.2095-9559.2017.06.092

2095—9559(2017)06—3605—02

2016-12-16