孫瑋，趙晨光，牟翔，劉衛(wèi)，袁華

我國目前新發(fā)腦卒中患者約200萬人/年，其中70%～80%的患者因不同程度的功能障礙導(dǎo)致日常生活活動能力下降[1]，并給患者、家庭及社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)壓力及心理負(fù)擔(dān)[2]。上肢功能受限極大地影響了腦卒中患者參與日常生活活動，并且成為影響生活質(zhì)量最重要的原因[3]。痙攣是腦卒中后最常見的臨床表現(xiàn)之一[4]，約有近1/2的腦卒中患者存在中到重度痙攣，其中最影響生活質(zhì)量的是上肢痙攣[5]。目前急需一種非侵入性治療方法減輕腦卒中患者肢體痙攣狀態(tài)。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS)是一種無痛、非侵入性的干預(yù)措施，可在刺激的局部調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性，并可產(chǎn)生突觸間作用使其在遠(yuǎn)端同樣產(chǎn)生治療作用[6]。已有報(bào)道顯示rTMS可減輕脊髓損傷[7]、多發(fā)性硬化[8]、腦癱等患者肢體痙攣程度[9]。也有文獻(xiàn)報(bào)道rTMS治療腦卒中患側(cè)肢體肌張力異常增高的研究[10-11]。目前國內(nèi)有報(bào)道rTMS治療腦卒中恢復(fù)期患者肢體運(yùn)動功能的研究[12]。但目前臨床研究使用rTMS的治療方案不盡相同。本文旨在觀察低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作用于非患側(cè)大腦M1區(qū)上肢投射區(qū)對腦卒中患者患側(cè)上肢痙攣狀態(tài)的治療效果的影響，并初步探討其產(chǎn)生作用的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2014年1月～2015年12月在第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院康復(fù)理療科住院治療的腦卒中恢復(fù)期上肢痙攣的患者共40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次發(fā)病，符合腦梗死和腦出血的診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)[13]；經(jīng)頭顱CT或MRI檢查確診為腦出血或腦梗死，病灶位于一側(cè)大腦半球(大腦中動脈系統(tǒng))；生命體征平穩(wěn)，意識清楚，查體配合，無認(rèn)知功能受限，無嚴(yán)重失語；發(fā)病后2周～6個(gè)月；年齡30～75周歲；患側(cè)肢體Brunnstrom分期Ⅱ期～Ⅳ期；改良Ashworth痙攣評定≥1級；與患者和(或)獲授權(quán)家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：病情不穩(wěn)定，進(jìn)展性腦卒中或繼發(fā)性腦卒中；既往存在腦血管病變、顱腦損傷或周圍神經(jīng)病變；嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙；因其它病因?qū)е轮w運(yùn)動功能障礙，包括神經(jīng)、肌肉、骨骼損傷的；體內(nèi)存在金屬異物植入或醫(yī)療設(shè)備置入；既往有嚴(yán)重的心、肺等重要臟器功能障礙；參與本研究前6個(gè)月之內(nèi)服用抗痙攣藥物、行局部A型肉毒毒素注射、接受rTMS治療；有癲癇病史，有顱骨缺陷。將40例患者隨機(jī)分為2組各20例，①真刺激組：男17例，女3例；平均年齡(55.1±8.5)歲；平均病程(2.0±1.5)個(gè)月；腦梗死12例，腦出血8例；左側(cè)偏癱15例，右側(cè)5例。②假刺激組：男15例，女5例；平均年齡(53.5±7.9)歲；平均病程(1.8±1.1)個(gè)月；腦梗死10例，腦出血10例；左側(cè)偏癱13例，右側(cè)7例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法 2組均給予藥物及常規(guī)物理康復(fù)治療。藥物治療均給予控制原發(fā)病、營養(yǎng)神經(jīng)及對癥支持治療為主。常規(guī)物理治療包括：電腦脈沖中頻電治療儀，肢體加壓，穿戴式上肢功能訓(xùn)練儀，偏癱肢體綜合訓(xùn)練等。每日1次，每周6次，共4周。真刺激組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用rTMS治療(依瑞德，型號：CCY-Ⅰ)。治療處方：患者取仰臥位，采用圓形線圈，線圈對準(zhǔn)非患側(cè)大腦皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)(M1區(qū))的上肢投射區(qū)，頻率1Hz，80%靜息運(yùn)動閾值(Resting Motor Threshold, RMT)，每次治療總脈沖數(shù)為1200個(gè)，每天1次，每周6次，共治療4周。觀察患者有無不適反應(yīng)。假刺激組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予假刺激，無輸出的線圈放置在真刺激組相同的腦區(qū)，只給予相同頻率聲音的提示。

1.3 評定標(biāo)準(zhǔn) 所有結(jié)局指標(biāo)均于治療開始前(T0)，4周治療結(jié)束時(shí)(T1)及治療結(jié)束后2周隨訪(T2)時(shí)進(jìn)行評估。①改良Ashworth痙攣評定(Modified Ashworth Scale, MAS)：檢查者于患側(cè)肢體行被動活動時(shí)，感受到阻力與被動關(guān)節(jié)活動度的關(guān)系，將肌張力是否增高及增高程度分為0級～4級，共6個(gè)等級，其中，MAS 1+級計(jì)1.5分。②上肢Fugl-Meyer運(yùn)動功能評定(Upper Limb Fugl-Meyer Assessment, ULFMA) ：由33個(gè)項(xiàng)目組成，每個(gè)項(xiàng)目分為3個(gè)程度(0=不能完成，1=部分完成，2=全部完成)，滿分計(jì)66分，分值越高，上肢運(yùn)動功能越好。③Barthel指數(shù)(Barthel Index, BI)：用來評價(jià)個(gè)人日常生活活動能力(Activities of Daily Living, ADL)，共有10個(gè)項(xiàng)目，最高100分，最低0分，從不同方面反映患者獨(dú)立生活的能力[14]。④運(yùn)動誘發(fā)電位(Motor Evoked Potential, MEP)測定：MEP使用磁場刺激儀(依瑞德，CCY-Ⅰ)及肌電誘發(fā)電位儀(光電NIHON KOHDEN，KH-001A)進(jìn)行測定及記錄。根據(jù)國際腦電圖10～20系統(tǒng)定位，刺激強(qiáng)度以患側(cè)拇短展肌出現(xiàn)收縮為準(zhǔn)，采用90%運(yùn)動閾值。受測試者仰臥位，記錄電極先后分別置于拇短展肌的肌腹表面，陽極置遠(yuǎn)端，陰陽極距離為2cm，信號經(jīng)肌電圖儀放大并記錄，重復(fù)測多次，并以波幅最大、峰潛伏時(shí)最短，重復(fù)性好的電位為準(zhǔn)。⑤上肢F波測定：F波測定采用的是日本光電(NIHON KOHDEN)醫(yī)用電子儀器有限公司生產(chǎn)的肌電誘發(fā)電位儀。型號為：KH-001A，制造編號為：01681。進(jìn)行正中神經(jīng)F波測定時(shí)，具體測定方式為：在腕部第3橫紋處進(jìn)行刺激，用表面電極在拇短展肌進(jìn)行記錄。共刺激10次，測定F波的出現(xiàn)率，記錄F波平均潛伏時(shí)和波幅。

2 結(jié)果

治療過程中，2組各有1例患者脫落，脫失率為5%。

治療后及隨訪時(shí)，真刺激組腕屈及肘屈MAS評分均較治療前及同時(shí)間點(diǎn)假刺激組顯著降低(均P<0.05)，真刺激組ULFMA及BI評分較治療前及同時(shí)間點(diǎn)假刺激組顯著提高(均P<0.05)，假刺激組MAS、ULFMA及BI評分治療前后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

治療后及隨訪時(shí)，真刺激組MEP潛伏時(shí)較治療前及假刺激組顯著縮短，波幅提高(均P<0.05)，假刺激組治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療前后，F(xiàn)波在所有受試者均被引出，出波率100%。2組患者F波潛伏時(shí)、波幅組內(nèi)及組間比較均無顯著性差異。見表2。

真刺激組有1例患者在測量運(yùn)動閾值時(shí)出現(xiàn)1次一過性治療側(cè)頭部輕度疼痛，給予患者解釋說明，疼痛持續(xù)時(shí)間約5min后癥狀緩解。2組患者在治療期間及隨訪時(shí)均未出現(xiàn)其他不適癥狀及癲癇。

表1 2組治療前后及隨訪時(shí)MAS、ULFMA及BI評分比較 分，

與T0比較，aP<0.05；與假刺激組比較，bP<0.05

組別時(shí)間nMEP潛伏時(shí)(ms)波幅(uV)F波潛伏時(shí)(ms)波幅(uV)真刺激組T02021.5±5.22.7±1.131.7±6.2450.3±54.6T11915.1±6.1ab3.4±1.0ab30.9±8.1461.0±62.1T21914.0±4.7ab3.3±0.7ab31.1±7.5458.4±59.8假刺激組T02022.1±5.62.7±0.831.5±7.3452.2±60.4T11920.6±0.92.8±0.631.1±6.6453.6±59.2T21919.7±4.02.8±0.831.6±6.2450.7±50.3

與T0比較，aP<0.05；與假刺激組比較，bP<0.05

3 討論

目前降低腦卒中后痙攣的治療方法較多，包括非藥物治療，口服藥物治療，局部肉毒毒素及鞘內(nèi)注射、神經(jīng)阻滯等方法[4]。非藥物治療包括良肢位擺放，局部物理因子治療，關(guān)節(jié)活動度訓(xùn)練、痙攣肌肉的牽拉和伸展等，但由于其不能從根本上提高患側(cè)大腦中樞皮層興奮性，解決下運(yùn)動神經(jīng)元失上位運(yùn)動神經(jīng)元抑制作用等問題，故臨床效果有限。藥物治療有一定的副作用，神經(jīng)阻滯、鞘內(nèi)注射等為有創(chuàng)治療[15]，局部肉毒毒素注射方法費(fèi)用較為昂貴，需要反復(fù)注射等原因，在臨床應(yīng)用也有各自的局限性，有必要尋找一種有效、副作用小的非侵入性治療方法。

rTMS技術(shù)是通過脈沖磁場誘發(fā)感應(yīng)電場作用于線圈下局部腦組織改變腦電活動及腦內(nèi)代謝[16-17]，并通過廣泛的腦網(wǎng)絡(luò)活動最終影響腦的功能活動。并且磁場經(jīng)過顱骨等結(jié)構(gòu)時(shí)衰減量非常低，可作用于大腦深部[18]。研究證明低頻rTMS降低皮質(zhì)興奮性，高頻rTMS提高皮質(zhì)興奮性。正常情況下，雙側(cè)大腦半球興奮性活動通過胼胝體存在一定程度的相互抑制，也稱半球間抑制(Interhemispheric Inhibition, IHI)。這種現(xiàn)象存在于運(yùn)動、感覺、視空間、言語等功能。腦卒中后，患側(cè)皮質(zhì)對非患側(cè)的抑制降低，而非患側(cè)皮質(zhì)將過度興奮，進(jìn)一步抑制患側(cè)的恢復(fù)。低頻rTMS降低非患側(cè)皮層興奮性，從而降低其對患側(cè)皮質(zhì)的抑制作用，可促進(jìn)患側(cè)皮質(zhì)功能的恢復(fù)。在本研究中真刺激組接受了4周的1Hz rTMS治療，作用部位位于非患側(cè)的M1區(qū)中上肢投射區(qū)。結(jié)果顯示在4周治療結(jié)束及2周后隨訪時(shí)，與假刺激組相比，MAS評分明顯降低，ULFMA和BI評分都顯著提高，提示該低頻磁刺激方案明顯降低了患者偏癱側(cè)上肢肘屈、腕屈肌張力，同時(shí)患者上肢運(yùn)動功能和日?；顒幽芰Χ急燃俅碳そM得到更明顯的恢復(fù)。該治療策略的延續(xù)性效應(yīng)亦被證實(shí)。

為了探索低頻rTMS促進(jìn)肌張力降低和運(yùn)動功能改善的機(jī)制，本研究還分別測量了患側(cè)的運(yùn)動誘發(fā)電位(MEP)和F波。結(jié)果提示該低頻rTMS方案減少非患側(cè)對患側(cè)的抑制，更進(jìn)一步地提高了患側(cè)M1皮質(zhì)的興奮性，增加了皮質(zhì)脊髓束向下的有效傳導(dǎo)。

除了本研究以外，也有一些研究報(bào)道了低頻rTMS對肌張力的影響，如Etoh[19]使用1Hz 4min刺激非患側(cè)運(yùn)動皮層區(qū)，結(jié)果提示患側(cè)上肢運(yùn)動功能改善，肌張力下降，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Kakuda[20]使用低頻rTMS與作業(yè)治療相結(jié)合治療腦卒中患者上肢功能障礙，結(jié)果提示患側(cè)上肢屈肌張力降低，運(yùn)動功能提高。Rastgoo[21]使用1000個(gè)脈沖，1Hz，90%脛前肌運(yùn)動閾值作用于皮層下肢運(yùn)動投射區(qū)，結(jié)果分析提示下肢的MMAS降低有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究與這些報(bào)道的差別一方面是納入受試者基本情況存在差異，同時(shí)治療總時(shí)間延長到4周，這可能是本研究中肌張力顯著下降，運(yùn)動功能明顯改善的原因之一。腦卒中后肌張力增高的機(jī)制尚不是非常明確，目前認(rèn)為因上運(yùn)動神經(jīng)元受損，上位中樞對脊髓的抑制作用消失，致使低級中樞的原始功能釋放，導(dǎo)致運(yùn)動環(huán)路的興奮性增強(qiáng)，牽張反射亢進(jìn)，在腦卒中患者中上肢表現(xiàn)為屈肌肌群痙攣狀態(tài)。Li等[22]研究認(rèn)為腦卒中后患者網(wǎng)狀脊髓束(Reticulospinal Tracts, RST)和前庭脊髓束(Vestibulospinal Tracts, VSTs)的高興奮性可能是造成肢體肌張力異常增高的痙攣狀態(tài)主要原因之一。本研究使用低頻rTMS，降低非患側(cè)大腦半球?qū)紓?cè)半球的抑制作用，提高患側(cè)大腦半球興奮性，提高患側(cè)皮質(zhì)對脊髓的運(yùn)動通路的控制，可能是患肢肌張力降低、運(yùn)動功能改善的重要原因之一。

本研究還存在一些不足：①納入患者的樣本量較局限，僅納入單個(gè)研究中心的患者。②隨訪時(shí)間較短，未能評估rTMS更長期治療效果。在隨后研究中，將進(jìn)一步比較高頻rTMS的作用，應(yīng)用功能性磁共振等技術(shù)進(jìn)一步研究皮層興奮性改變。

總之，本研究結(jié)果提示rTMS作用于腦卒中非患側(cè)運(yùn)動皮質(zhì)M1區(qū)上肢投射區(qū)，具有降低患側(cè)上肢異常增高的肌張力、促進(jìn)患側(cè)上肢運(yùn)動功能恢復(fù)的作用，其機(jī)制可能與rTMS去除非患側(cè)對患側(cè)皮質(zhì)的抑制，提高患側(cè)大腦皮質(zhì)M1區(qū)上肢投射區(qū)的皮層興奮性有關(guān)。

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