陳 昊

（內(nèi)蒙古自治區(qū)呼倫貝爾市精神衛(wèi)生中心，內(nèi)蒙古 呼倫貝爾 022150）

作用于5-羥色胺受體的抗抑郁藥物研究進展

陳 昊

（內(nèi)蒙古自治區(qū)呼倫貝爾市精神衛(wèi)生中心，內(nèi)蒙古 呼倫貝爾 022150）

本文簡單介紹了5-HT受體，針對作用于5-羥色胺受體的抗抑郁藥物研究進展進行了深入的研究分析，結(jié)合本次研究，從5-HT受體調(diào)節(jié)劑、選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）、多靶點調(diào)節(jié)劑等方面出發(fā)發(fā)表了一些自己的建議看法，希望能夠幫助讀者對作用于5-羥色胺受體的抗抑郁藥物研究進展有一個全面細致的了解。

5-羥色胺；抗抑郁藥物；抑郁癥；研究進展

抑郁癥主要臨床表現(xiàn)為認知功能障礙以及情緒低落，屬于常見的心境障礙，患有嚴重抑郁癥患者可能會有自殺等行為出現(xiàn)。當前社會節(jié)奏不斷加快，人們會受到來自方方面面的壓力，很大程度上增加了抑郁癥的發(fā)病率。抑郁癥的發(fā)病機制有著較大的復雜性，與人體免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)等多個系統(tǒng)有著十分密切的聯(lián)系。之前認可度最高的假說認為，抑郁癥的出現(xiàn)與大腦中樞神經(jīng)突觸間神經(jīng)遞質(zhì)水平下降或者功能障礙有著非常密切的聯(lián)系，因此，在抑郁癥的治療方面，主要以調(diào)節(jié)腦內(nèi)5-烴色胺（5-HT）以及甲腎上腺素（NE）為主。當前市場上單一作用位點的抗抑郁藥物存在有較多的不良反應，已經(jīng)無法滿足市場上在這方面的需求，當前抗抑郁藥物主要向著多靶點方向進行，本文就此進行了研究分析。

1 5-HT受體

5-HT存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及外周神經(jīng)系統(tǒng)，與人體多項生理活動息息相關，比如說情緒變化、胃腸道功能、認知功能等。焦慮癥、抑郁癥等多種疾病都與5-HT信號擾亂有關。5-HT有著十分復雜的受體亞型，當前已檢測出亞型多達13種。5-HT作用在不同受體亞型引起的人體生理效應各不相同，就5-HT1A受體而言，如果出現(xiàn)功能減弱或者受體減少現(xiàn)象，將會直接導致人體抑郁癥的發(fā)生，當前在抗抑郁藥物的研究方面，5-HT1A已經(jīng)成為主要的分子靶標。對5-HT1A進行深入的研究發(fā)現(xiàn)，其受體之間存在有突觸前受體以及突觸后受體，分別位于中縫核與海馬體，在突觸前受體方面，一旦突觸間隙的5-HT水平上升，將會直接導致5-HT的分泌受到影響，導致人體的抑郁癥加重，在突觸后受體方面，與5-HT結(jié)合會很大程度上增加5-HT分泌量，實現(xiàn)對抑郁癥的改善。

2 5-HT受體調(diào)節(jié)劑研究進展

現(xiàn)階段已經(jīng)出現(xiàn)了較多的作用在5-HT受體的抗抑郁藥物，結(jié)合不同的靶點以及作用機制，可以將其分為以下幾種：、5-HT拮抗和在

2.1 5-HT受體調(diào)節(jié)劑

在5-HT1A受體激動劑方面，MKC-242（1）比較有代表性，可以作為突觸前后神經(jīng)元5-HT1A受體激動劑。通過在隔離飼養(yǎng)的老鼠模型進行實驗研究發(fā)現(xiàn)，MKC-242不僅可以起到抗抑郁效果，同時還可以起到抗焦慮效果。維拉唑酮在5-HT1A受體方面的親和力較高，還有著5-HT再攝取抑制等作用，與一般的抗抑郁藥物相比，維拉唑酮作用機制較為獨特，同時化學結(jié)構(gòu)也存在較大的差異性，能顯著縮短起效時間，在2011年，該藥正式被應用在重度抑郁癥患者的治療方面。另外，在抗抑郁藥物的研發(fā)方面，還有著M100907（4）、SB-616234A（3）、SB-243213（5）等藥物，主要作用在5-HT1B受體以及5-HT2受體，其中M100907一般作為工具藥物，實現(xiàn)對5-HT2A受體各項生理功能的研究，屬于5-HT2A受體拮抗劑。有部分研究發(fā)現(xiàn)，M100907會導致中樞5-HT的合成受到抑制，表明5-HT的合成受到5-HT2A受體的影響。

2.2 選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）

部分研究表明，以往一些用于抑郁癥治療的三環(huán)類抗抑郁藥物，其治療效果是通過對單胺遞質(zhì)轉(zhuǎn)運體活性的抑制來實現(xiàn)的。因此，很多新藥研發(fā)人員將研究的重點集中在單胺遞質(zhì)轉(zhuǎn)運體藥物靶點方面的研究，出現(xiàn)了有氟西汀等抗抑郁藥物。之后還有專家研究出NE與5-HT重攝取抑制劑，這種藥物主要是在SSRIs基礎上，縮短了藥物起效時間，抗抑郁活性更高，比如說度洛西汀。以上這些研究表明，5-HT轉(zhuǎn)運體的抑制受到三環(huán)類抗抑郁藥物、SSRI以及SNRI的共同影響，并以此為基礎起到了抗抑郁的效果。

最開始的SSRI為氟西汀，以苯海拉明結(jié)構(gòu)為基礎進行科學設計所得到。之后又基于氟西汀出現(xiàn)了有西酞普蘭等新的抗抑郁治療藥物，西酞普蘭不會影響到NE的重攝取，屬于一種強效SSRI，但是部分臨床研究表明，如果抑郁癥患者長期服用西酞普蘭，會很大程度上導致神經(jīng)末梢終端5-HT受體功能受到影響。

2.3 多靶點調(diào)節(jié)劑

作用于情緒調(diào)控的神經(jīng)遞質(zhì)信號在進行傳遞時有著冗余性的特點，部分抗抑郁藥物只作用于1～2種5-HT受體亞型，其在認知功能的改變方面會受到其他受體調(diào)節(jié)機制的影響，通過這種方式，實現(xiàn)對體內(nèi)平衡的維持，降低抗抑郁效果。因此，研發(fā)針對5-HT、NE、DA等功能的多靶點化合物，實現(xiàn)對大腦神經(jīng)網(wǎng)絡的有效調(diào)節(jié)，屬于將來抗抑郁藥物的一個主要研究方向。

3 結(jié)束語

早在上世紀八十年代，在抑郁癥的治療方面存在有以SSRI為代表的抗抑郁藥物，但是這些藥物在實際的應用中起效較為緩慢，臨床響應值低，存在有較多的不良反應，導致其應用受到一定的限制。隨著在抑郁癥相關靶點、配體結(jié)構(gòu)關系研究的不斷深入，尤其是針對5-HT受體不同亞型等方面的研究表明，未來抗抑郁藥物的主要研究方向集中在開發(fā)多靶點以及靶向性藥物方面。

[1] 宋傳福.5-羥色胺1A受體基因多態(tài)性與抑郁癥及抗抑郁藥療效關聯(lián)的研究進展[J].臨床精神醫(yī)學雜志,2015,06:421-423.

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ISSN.2095-8242.2017.48.9473.01

本文編輯：趙小龍