李 莎

（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，重慶 401121）

美國(guó)藥品注冊(cè)的電子提交

李 莎

（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，重慶 401121）

為順應(yīng)電子化的發(fā)展趨勢(shì)，全球多個(gè)藥政當(dāng)局都陸續(xù)開始推行申報(bào)文件的電子提交，以美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品評(píng)審中心（EMA）、日本厚生勞動(dòng)省（Ministry of Health，Labor and Welfare）為首，各國(guó)也相應(yīng)開始著手規(guī)范藥品電子遞交系統(tǒng)。本文以美國(guó)FDA電子提交為例，重點(diǎn)介紹了電子提交軟件的優(yōu)劣勢(shì)，及美國(guó)FDA對(duì)電子提交的規(guī)范程序。通過實(shí)際的操作案例及總結(jié)的編寫經(jīng)驗(yàn)，凸顯了電子申報(bào)的各種優(yōu)勢(shì)，總結(jié)了提交過程的要點(diǎn)及常見的缺陷，以幫助各制藥企業(yè)更順利的完成電子提交，搶占?xì)W美藥品市場(chǎng)。

藥品注冊(cè)；電子提交；eCTD

1 電子提交全球現(xiàn)狀

藥品電子通用技術(shù)文件（eCTD）最早源于國(guó)際協(xié)調(diào)組織（ICH），該組織的M2專家工作組（EWG）于2003年10月制定并發(fā)布了關(guān)于藥品電子提交的通用標(biāo)準(zhǔn)，并被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品當(dāng)局（EMA）、日本厚生勞動(dòng)省（MHLW）以及加拿大等國(guó)廣泛推行。其規(guī)定了申請(qǐng)人向藥政當(dāng)局提交電子文件的目錄結(jié)構(gòu)及文檔格式，并采用XML語言的文件類型對(duì)整個(gè)遞交及各申報(bào)文件的元數(shù)據(jù)進(jìn)行管理，以組成綜合的目錄并提供相應(yīng)的引索。同時(shí)簡(jiǎn)化了申報(bào)文件的創(chuàng)建、審核、生命周期的管理以及文件的儲(chǔ)存。

為何電子遞交的方式受到全球藥政當(dāng)局的推崇和支持，原因在于電子化的提交相比紙質(zhì)文件更自動(dòng)化和標(biāo)準(zhǔn)化；減少了紙質(zhì)文件的打印、裝訂的人力物力；同時(shí)減少了對(duì)紙質(zhì)文件的儲(chǔ)存和管理的費(fèi)用及空間；對(duì)于藥政當(dāng)局的評(píng)審人員來說更是增加了文件間的關(guān)聯(lián)性及透明度，加快了其評(píng)審的速度和效率。

2 eCTD概述及構(gòu)架

2003年，ICH Multi-disciplinary Group 2（M2）在CTD的基礎(chǔ)上制定了eCTD的標(biāo)準(zhǔn)，eCTD可以說是電子化的CTD注冊(cè)申報(bào)方式，是一個(gè)接口，用于行業(yè)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)間信息的傳輸，以便于文件的創(chuàng)建、審查、生命周期管理和電子提交。其利用專門的軟件進(jìn)行編輯轉(zhuǎn)化生成eCTD文件，通過與FDA建立專門的電子通道遞交。

eCTD的結(jié)構(gòu)包括XML骨架、枝干（各模塊，如模塊1到模塊5）及枝葉（內(nèi)容）三部分。每個(gè)枝干（模塊）都有多枝葉文件組合而成，除模塊2、模塊4、模塊5中有word或SAS格式的文件外，其余大部分枝葉文件均為PDF格式。申請(qǐng)人可以對(duì)已創(chuàng)建好的eCTD枝葉文件進(jìn)行替換（Replace）、新增（Append）、刪除（Delete）以維護(hù)整個(gè)電子文件的生命周期。XML主干實(shí)例如圖1。

圖1 XML主干實(shí)例Figue 1 XML Backbone

3 eCTD申報(bào)范例

3.1 軟件選擇及用戶測(cè)評(píng)

藥品注冊(cè)申報(bào)從紙制時(shí)代走向電子時(shí)代， eCTD標(biāo)準(zhǔn)提交的軟件產(chǎn)品也隨之層出不窮，相關(guān)的軟件可提供的功能包括羅列整個(gè)藥品的序列（Sequence）；管理整個(gè)藥品注冊(cè)的生命周期（LifeCycle）；管理整個(gè)藥品注冊(cè)過程中的藥政活動(dòng)（Regulatory Activity），例如增補(bǔ)、變更、年報(bào)等等；對(duì)創(chuàng)建的eCTD文件的完整性進(jìn)行驗(yàn)證（Validation）等等。申請(qǐng)人及當(dāng)局的評(píng)審員都需要相關(guān)的軟件予以支持。

如何選擇適合自己公司的產(chǎn)品是各個(gè)廠家需要考慮的問題。衡量的關(guān)鍵點(diǎn)包括公司預(yù)算、服務(wù)器位置、技術(shù)支持程度、適用性及軟件的兼容性等等幾個(gè)方面。例如預(yù)進(jìn)行電子提交的公司如果每年有充足的預(yù)算且每年有多個(gè)電子提交的項(xiàng)目，即可考慮引進(jìn)大牌的軟件；服務(wù)器的位置將決定遞交FDA的速度，速度越快越能確保文件遞交的順暢度及完整性；從軟件的售后服務(wù)來看，如果軟件商能夠提供較優(yōu)越的服務(wù)，例如24小時(shí)在線答疑等，將會(huì)更便于申報(bào)人員應(yīng)對(duì)遞交過程中出現(xiàn)的突發(fā)狀況。目前市場(chǎng)運(yùn)用的電子提交軟件較多，例如德國(guó)產(chǎn)的Extedo，該軟件為EMA絕大多數(shù)歐盟成員國(guó)推行，包括瑞士、南非、阿拉伯等運(yùn)用較廣；德國(guó)的Lorenz，為歐洲的EDQM及少數(shù)幾個(gè)歐盟成員國(guó)推行使用，另外還包括泰國(guó)、加拿大、澳大利亞等藥政當(dāng)局；印度制造的GlobalSubmit，是美國(guó)FDA推薦使用的軟件；另外還有CSC，pharmaREADY，KnowledgeNet等等。藥企在選擇軟件的同時(shí)需要對(duì)各軟件的優(yōu)劣進(jìn)行分析評(píng)估，選擇適合自己的才是最好的。

3.2 編制操作

選擇好軟件后，即通過軟件模板，對(duì)各個(gè)章節(jié)進(jìn)行了單獨(dú)的編制。并對(duì)定稿的word版文件進(jìn)行了適當(dāng)?shù)母袷交?，以確保FDA審閱文件時(shí)的美觀性和可讀性。在將word文檔轉(zhuǎn)換成PDF文檔之后，按照FDA發(fā)布的PDF文檔標(biāo)準(zhǔn)，需要對(duì)超過5頁的PDF文件編制書簽（bookmark），并建立文件內(nèi)的交叉引用和超級(jí)鏈接，以節(jié)省FDA官員在審核文件時(shí)查找相關(guān)文件的時(shí)間。每個(gè)文件都必須包括目錄、表格及圖表清單，且所有的表格、圖表、文獻(xiàn)及附錄都需以超級(jí)鏈接的形式體現(xiàn)在書簽和目錄中。

根據(jù)eCTD申報(bào)軟件的標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)建電子申報(bào)文件，手動(dòng)拖拽各獨(dú)立單元（除質(zhì)量綜述中的word文件及模塊4、模塊5中的SAS格式文件外，大部分為PDF格式）進(jìn)入相應(yīng)的eCTD枝干框架中，以XML語言形式呈現(xiàn)各章節(jié)內(nèi)容，再通過軟件定位并設(shè)定web鏈接，鎖定文件并提交生成。

申請(qǐng)人及FDA審核官員可通過IE打開相應(yīng)的XML語言的申報(bào)文件，通過點(diǎn)擊相應(yīng)的web鏈接進(jìn)行審核。

基西米河洪水控制工程于1954年啟動(dòng)，該工程不僅為流域上游區(qū)域提供防洪保障，而且保證了下游農(nóng)業(yè)開發(fā)。但該工程也造成了基西米河運(yùn)河化，對(duì)流域植被和物種多樣性造成了破壞。

3.3 eCTD提交

按照FDA的要求，任何小于10GB的注冊(cè)文件都必須通過FDA的電子遞交通道（ESG）進(jìn)行上傳。而由于絕大部分的注冊(cè)提交文件都是小于10GB的，為順利完成提交工作，建議預(yù)進(jìn)行電子提交申報(bào)的廠家應(yīng)盡早申請(qǐng)獲得FDA電子提交通道的賬戶。

獲得電子提交通道賬戶的過程包括：（1）申請(qǐng)賬戶；（2）預(yù)備工作；（3）注冊(cè)檢測(cè)賬戶；（4）針對(duì)ESG調(diào)整電腦設(shè)置；（5）發(fā)送檢測(cè)申請(qǐng)；（6）批準(zhǔn)產(chǎn)品賬戶。其中設(shè)計(jì)的檢測(cè)階段，是用以確保FDA的電子提交通道能成功的接收你的電子文件以及你提交的文件是否符合指南的規(guī)定。檢測(cè)由FDA電子提交通道的檢測(cè)系統(tǒng)完成。一旦通過檢測(cè)，即成功建立允許通過FDA電子提交通道的產(chǎn)品賬戶。

在獲得電子提交通道賬戶并成功生成定稿的eCTD文件之后，即可通過電子提交通道向FDA提交eCTD文件。在上傳eCTD文件前，按照FDA電子提交的3.2版DTD標(biāo)準(zhǔn)，需通過eCTD軟件對(duì)生成的電子文檔進(jìn)行驗(yàn)證（Validation），通過提示的錯(cuò)誤，對(duì)文件進(jìn)行修改，以確保提交的資料的完整性及準(zhǔn)確性。值得注意的是切勿重復(fù)遞交已按紙質(zhì)版或其他電子形式遞交過的文件，僅提供新的或變更的信息即可。FDA在收到申請(qǐng)人的eCTD之后，即刻會(huì)給申請(qǐng)人反饋一封接收函，說明已成功接收到申報(bào)文件；隨后FDA平臺(tái)還會(huì)對(duì)遞交的文件進(jìn)行自動(dòng)驗(yàn)證，如無問題，隨即發(fā)送一封通過驗(yàn)證的通知函，告知申請(qǐng)人文件完整性無問題，即順利進(jìn)入遞交文件的正式審查，持續(xù)時(shí)間大約為90天左右。

圖2 eCTD創(chuàng)建及提交全過程Figure 2 Flow Chart of eCTD Creating and Submission

4 總 結(jié)

4.1 常見的eCTD缺陷及注意事項(xiàng)

電子文檔的編制和準(zhǔn)備是個(gè)極其復(fù)雜和繁瑣的過程。在生成定稿電子申報(bào)文件之前，注冊(cè)團(tuán)隊(duì)除了需要對(duì)申報(bào)資料內(nèi)容進(jìn)行重重審核外，還需要對(duì)電子文檔的系統(tǒng)功能進(jìn)行反復(fù)檢驗(yàn)，以確保申報(bào)內(nèi)容及電子文件的書簽、鏈接的準(zhǔn)確性。后期的工作對(duì)注冊(cè)團(tuán)隊(duì)要求也較高，必須具備廣泛的專業(yè)知識(shí)及熟練的計(jì)算技能?，F(xiàn)如今FDA對(duì)各廠家申報(bào)文件的審查越發(fā)的嚴(yán)格，出現(xiàn)10個(gè)微小缺陷及1個(gè)重大缺陷即拒絕接收申報(bào)文件，例如批記錄或圖譜中出現(xiàn)未翻譯的中文即有可能被FDA認(rèn)為是重大缺陷而退審，不但從經(jīng)濟(jì)上造成企業(yè)的重大損失，也從時(shí)間上耽誤了上市的有利時(shí)機(jī)。常見的eCTD缺陷包括如下。

（1）文件中帶有未翻譯的中文

（2）圖片、圖譜不清晰

（3）PDF書簽

a）未對(duì)超過5頁的PDF編制書簽

b）書簽不夠詳細(xì)，層次不夠宣明

c）書簽的名稱不準(zhǔn)確

（4）交叉引索及超級(jí)鏈接

a）未編制引索或鏈接

b）引索或鏈接失效或無效

c）文件目錄無鏈接

d）鏈接未標(biāo)示成藍(lán)色字體（Blue text）

4.2 葉標(biāo)題不夠清楚

另還需注意每個(gè)獨(dú)立的文件應(yīng)標(biāo)注頁碼；調(diào)整紙張方向時(shí)，可以豎頁的盡量豎頁，方便官員審核；簽署的法規(guī)文件應(yīng)加上公司頁眉等等。在文件創(chuàng)建、上傳過程中，申請(qǐng)人應(yīng)選擇較好的網(wǎng)絡(luò)環(huán)境及遞交時(shí)機(jī)，以避免網(wǎng)絡(luò)斷點(diǎn)等的遞交失誤。

4.3 電子提交的展望

電子提交對(duì)于申請(qǐng)人來說大大提高了注冊(cè)效率，便于后期整個(gè)文件生命周期的管理，節(jié)約了紙質(zhì)文件的打印裝訂的工序及成本并保證了文件的完整性及標(biāo)準(zhǔn)化；而對(duì)于藥政當(dāng)局的評(píng)審員來說，自動(dòng)化的接收及審核方式為其節(jié)約了更多的時(shí)間及空間，確保了申報(bào)資料的安全、環(huán)保和有效利用，提高了藥品技術(shù)審評(píng)的質(zhì)量和效率。

現(xiàn)如今，F(xiàn)DA預(yù)將電子申報(bào)擴(kuò)展到更廣闊的領(lǐng)域，包括醫(yī)療器械的各種申報(bào)，藥品登記，場(chǎng)地登記等等。電子提交以其明顯的操作優(yōu)勢(shì)贏得了全球大部分藥政當(dāng)局的認(rèn)可，中國(guó)也不例外。國(guó)務(wù)院辦公廳在2007年4月下發(fā)的《國(guó)家食品藥品安全“十一五”規(guī)劃》，提出推進(jìn)藥品、醫(yī)療器械監(jiān)管信息化進(jìn)程。2013年4月18日，藥品審評(píng)中心發(fā)布了《藥審中心將試點(diǎn)開展藥品注冊(cè)申報(bào)資料電子提交工作》的新聞，明確指出為提升藥品注冊(cè)申報(bào)資料的管理水平，將試點(diǎn)開展藥品注冊(cè)申報(bào)資料電子遞交工作。2015年11月27日，總局辦公廳下發(fā)關(guān)于征求化學(xué)仿制藥CTD格式申報(bào)資料撰寫要求意見的通知?？梢娭袊?guó)也在逐步的實(shí)施電子化遞交的方式。未來隨著醫(yī)藥企業(yè)信息化水平的提高，基于eCTD規(guī)范、運(yùn)用專業(yè)的eCTD工具軟件簡(jiǎn)化的申報(bào)、審核、儲(chǔ)存流程，電子遞交將迎來注冊(cè)申報(bào)管理的新紀(jì)元。

[1] ICH technical specification,Electronic Common Technical Document Speci fi cation v3.2.2.

[2] Guidance for Industry Providing Regulatory Submissions in Electronic Format — Certain Human Pharmaceutical Product Applications and Related Submissions Using the eCTD Speci fi cations.

[3] Electronic Submissions Gateway.

R95

A

ISSN.2095-8242.2017.48.9478.02

本文編輯：吳 衛(wèi)