文/ 張學(xué)典

行業(yè)觀察 Industry Observation

美國(guó)FDA認(rèn)證檢查準(zhǔn)備工作

文/ 張學(xué)典

現(xiàn)場(chǎng)檢查是由美國(guó)食品與藥物管理局（以下簡(jiǎn)稱FDA），EDQM等監(jiān)管部門與企業(yè)對(duì)接的主要途徑之一——本文目的是通過對(duì)美國(guó)FDA海外檢查流程的描述，對(duì)于現(xiàn)行如何準(zhǔn)備應(yīng)對(duì)此類檢查,提供一些建議。

現(xiàn)場(chǎng)檢查是由美國(guó)食品與藥物管理局（以下簡(jiǎn)稱FDA），EDQM等監(jiān)管部門與企業(yè)對(duì)接的主要途徑之一。這些機(jī)構(gòu)通常會(huì)透過檢查生產(chǎn)記錄中的數(shù)據(jù)以及在送件中使用的數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)完整性檢查，并針對(duì)商業(yè)化產(chǎn)品的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)是否符合GMP規(guī)范進(jìn)行評(píng)估。事前的溝通準(zhǔn)備工作做的越充分，則現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，對(duì)于相關(guān)設(shè)施和企業(yè)就越有利。通過一次圓滿的檢查，將有助于企業(yè)在監(jiān)管機(jī)構(gòu)、患者以及客戶前建立信心與公信力。而對(duì)于一個(gè)有效的CMOs（代工公司），過去成功的官方檢查實(shí)績(jī)，亦會(huì)對(duì)客戶的忠誠(chéng)度和事業(yè)往來(lái)產(chǎn)生正面的影響。本文目的是通過對(duì)美國(guó)FDA海外檢查流程的描述，對(duì)于現(xiàn)行如何準(zhǔn)備應(yīng)對(duì)此類檢查,提供一些建議。

美國(guó)FDA對(duì)食品、藥物企業(yè)的海外檢查認(rèn)證工作始于1955年。2012年，美國(guó)國(guó)會(huì)通過FDA的安全和創(chuàng)新法案，其中要求檢查機(jī)構(gòu)，對(duì)那些藥品銷往美國(guó)的外國(guó)工廠檢查次數(shù)頻率和美國(guó)國(guó)內(nèi)的藥廠一樣。頒布此項(xiàng)法案的原因之一，是基于美國(guó)藥企生產(chǎn)的藥品中，約占80%的活性藥物成分（API）原料來(lái)自于國(guó)外。美國(guó)人每天服用的藥品，約40%在美國(guó)以外的國(guó)家或地區(qū)生產(chǎn)。世界兩大藥品出口國(guó)為印度與中國(guó)，兩國(guó)都有約500個(gè)向FDA注冊(cè)完成的藥品生產(chǎn)工廠（參見：消費(fèi)者報(bào)告，2014年4月25日）。FDA一直在與中國(guó)及印度政府合作且逐步增加駐在當(dāng)?shù)氐腇DA調(diào)查員，以便及時(shí)針對(duì)兩國(guó)更多的工廠進(jìn)行檢查。然而，大部分的海外檢查（包括那些中國(guó)和印度的檢查），仍需由美國(guó)派出的調(diào)查人員進(jìn)行檢查。

在FDA的網(wǎng)站，可以找到給FDA調(diào)查人員在執(zhí)行海外檢查和出差旅行時(shí)的指南，該指南涵蓋了標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)、檢查和調(diào)查方式等，上述信息可查詢FDA網(wǎng)站[1]。該指南還包含有關(guān)主管部門、目標(biāo)、職責(zé)、政策、指示和協(xié)助提供調(diào)查員和分析師在進(jìn)行海外核查時(shí)的參考數(shù)據(jù)等等。

美國(guó)FDA海外檢查

海外檢查的目的，是協(xié)助FDA完成確保在國(guó)外加工的藥品、醫(yī)療設(shè)備、生物制品和食品以及準(zhǔn)備進(jìn)口美國(guó)的產(chǎn)品合乎法律及規(guī)范、辨識(shí)違規(guī)并予以糾正、禁止任何不安全、不合法的產(chǎn)品在美國(guó)市場(chǎng)中販賣的任務(wù)。除此之外，F(xiàn)DA也檢查一些參與新藥申請(qǐng)(NDA)的海外毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)室以確保他們符合最佳實(shí)驗(yàn)室規(guī)范(GLPs)的要求。

FDA海外檢查計(jì)劃由美國(guó)監(jiān)管事務(wù)辦公室的現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查部（DFI）與區(qū)域業(yè)務(wù)辦公室共同制定。有關(guān)海外檢查的日常運(yùn)作、全球調(diào)配和相關(guān)的海外檢查計(jì)劃由現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查部（DFI）的分支機(jī)構(gòu)---國(guó)際運(yùn)營(yíng)分部（IBO）負(fù)責(zé)?，F(xiàn)場(chǎng)調(diào)查部（DFI）負(fù)責(zé)從區(qū)域業(yè)務(wù)辦公室挑選出所有參與海外檢查的檢察官和化學(xué)分析師?，F(xiàn)場(chǎng)調(diào)查部（DFI）從可用成員中挑選出那些具有資格的國(guó)際專家, 而且確認(rèn)他們能夠在指定時(shí)間內(nèi)出差執(zhí)行任務(wù)。

FDA旗下的5個(gè)中心部門,FDA (CDER藥物評(píng)價(jià)和研究中心; CDRH設(shè)備評(píng)估和研究中心; CVM獸醫(yī)中心; CFSAN食品安全和應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)中心;以及CBER生物制劑評(píng)估和研究中心)有可能會(huì)提出進(jìn)行海外檢查的要求，因?yàn)榛谄髽I(yè)的新藥申請(qǐng)（NDA）、簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（ANDA）、制藥商協(xié)會(huì)（PMA）的申報(bào)或是有些是針對(duì)于藥品的注冊(cè)或是已經(jīng)進(jìn)口到美國(guó)的違法產(chǎn)品。它們也會(huì)對(duì)于那些出口到美國(guó)的藥品制造商或提供美國(guó)制藥企業(yè)原輔料（API）的外國(guó)企業(yè)進(jìn)行監(jiān)督檢查。其他一些檢查要求，可能來(lái)自于先前有違法記錄或是出現(xiàn)藥物裝置（MDRs）問題、不良反應(yīng)、發(fā)生產(chǎn)品召回的企業(yè)（在美國(guó)或在其他國(guó)家銷售的類似產(chǎn)品）。

有別于FDA在美國(guó)國(guó)內(nèi)的檢查，檢察官會(huì)突然無(wú)預(yù)警的出現(xiàn)在現(xiàn)場(chǎng)執(zhí)行突擊檢查，在正常狀況之下海外檢查通常會(huì)事先通知。現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查部（DFI）或國(guó)際營(yíng)運(yùn)部（IBO）會(huì)直接或間接通過美國(guó)代理商發(fā)送出包含預(yù)定檢查日期的通知書給國(guó)外受檢企業(yè)。

因一次海外檢查差旅平均為3周，故DFI/IOB一般會(huì)安排當(dāng)次差旅時(shí)程內(nèi)分別檢查數(shù)家當(dāng)?shù)仄髽I(yè)，且被挑中之企業(yè)應(yīng)為生產(chǎn)同類型產(chǎn)品。每項(xiàng)檢查時(shí)間的分配，取決于能夠含蓋該項(xiàng)產(chǎn)品型號(hào)和數(shù)量為準(zhǔn)。例如，一個(gè)檢察官對(duì)固體口服制劑設(shè)施進(jìn)行監(jiān)視檢查需要5天，而無(wú)菌注射劑產(chǎn)品設(shè)施需要的時(shí)間更長(zhǎng)。依照常規(guī)來(lái)說(shuō)，當(dāng)檢查要求來(lái)自于美國(guó)藥品評(píng)估和研究中心(CDER) 時(shí)，美國(guó)科學(xué)調(diào)查部門的調(diào)查代表（專家）應(yīng)當(dāng)全程陪同檢察官一起執(zhí)行現(xiàn)場(chǎng)檢查工作。

FDA檢察官接受過FDA政策和程序(包括QSIT–質(zhì)量系統(tǒng)檢查技術(shù)）、合規(guī)手冊(cè)、FDA詢問技巧等的培訓(xùn)以及與國(guó)內(nèi)專家一起工作的在職訓(xùn)練。檢察官還接受審問技巧訓(xùn)練來(lái)辨別造假和檢測(cè)污染。在準(zhǔn)備FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查之前，讀者可連結(jié)USFDA網(wǎng)站的以下網(wǎng)址以獲取有用的信息：檢查操作手冊(cè)[2],檢查指南[3],檢查參考、指南和實(shí)地活動(dòng)[4]，合規(guī)計(jì)劃指導(dǎo)手冊(cè)(CPGM)[5]，檢查數(shù)據(jù)庫(kù)[6]。

一般海外檢察官啟程前通常會(huì)收到FDA總部的指示，或在某些情況下，可能需要到FDA總部進(jìn)行簡(jiǎn)報(bào)?，F(xiàn)場(chǎng)調(diào)查部（DFI）要確認(rèn)檢察官了解美國(guó)藥品評(píng)估和研究中心(CDER)想要解決的議題或問題。在簡(jiǎn)報(bào)中DFI會(huì)收集現(xiàn)行可用的NDAs，ANDAs，INDs，DMFs，PMAs，NADAs等檔案并提供給檢察官和化學(xué)分析師參考。在動(dòng)身訪問前，檢察官將查閱當(dāng)前狀況、前一次483缺失、檢查報(bào)告(EIRs)、待查企業(yè)或總部信息、內(nèi)部評(píng)估報(bào)告、分工記錄、參考數(shù)據(jù)、現(xiàn)場(chǎng)活動(dòng)計(jì)劃、有無(wú)召回和投訴等等(如果有的話)。

現(xiàn)場(chǎng)檢查前準(zhǔn)備

對(duì)于CMO（代工公司）供貨商而言，當(dāng)他們的制作原料藥檔案（DMF）第一次被他的客戶引用時(shí)，便可期待USFDA會(huì)派員來(lái)廠作現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)，并同時(shí)檢查其新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)和配料外包（503b）的生產(chǎn)、加工、包裝和貯存的文檔、廠房設(shè)施和監(jiān)控的文文件資料。對(duì)于批準(zhǔn)前的檢查，F(xiàn)DA一般會(huì)派遣2位檢察官，一位是 GMP專員，另一位則是技術(shù)專員。技術(shù)專員通常是一位在FDA內(nèi)被認(rèn)可為項(xiàng)目領(lǐng)域?qū)＜一蚴怯胸S富經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人士，也可能是一位化學(xué)家或者是微生物學(xué)家，偶爾工程師也可以擔(dān)任技術(shù)專員任務(wù)。FDA通常(要注意到駐在中國(guó)和印度的FDA檢察官，從駐在國(guó)預(yù)先通知的時(shí)間可能只有一周)會(huì)提前2～4個(gè)月與企業(yè)聯(lián)系，以確認(rèn)檢查日期，這樣對(duì)旅程安排也有幫助，有時(shí)FDA還會(huì)請(qǐng)企業(yè)推薦當(dāng)?shù)鼐频辍５獸DA檢察官會(huì)自付差旅費(fèi)，這與澳大利亞藥品及醫(yī)療器械管理局（TGA）、歐盟FDA的現(xiàn)場(chǎng)檢查截然不同，TGA及歐盟FDA會(huì)要求受檢企業(yè)負(fù)擔(dān)報(bào)銷檢察官之差旅費(fèi)。企業(yè)最好事先打聽清楚FDA人員旅外的住宿標(biāo)準(zhǔn)，可以查閱美國(guó)聯(lián)邦政府指南關(guān)于政府工作人員旅行費(fèi)用之限額，依此推薦最高限額以下的當(dāng)?shù)鼐频闧7]。

如果企業(yè)的日常商業(yè)行為不使用英文，則企業(yè)需指定內(nèi)部譯員或外聘。理想的情況下翻譯員應(yīng)該具備基本的GMP知識(shí)，熟知相應(yīng)詞匯以便準(zhǔn)確地進(jìn)行翻譯工作。如果可能的話，他們能夠了解企業(yè)質(zhì)量體系和運(yùn)營(yíng)則更好。如果是外聘翻譯員，至少在官方檢查之前，應(yīng)該事先安排他們參訪企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)。記住一定要提醒翻譯員正確的翻譯檢察官提出的所有問題，并且完整翻譯出公司代表提供給檢察官的所有信息。

檢查前，檢察官會(huì)要求查看公司質(zhì)量管理政策和標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOPs）的文件。他們還可能要求檢查組織結(jié)構(gòu)表，OOS，OOT，CAPA’s，最近的文件/生產(chǎn)/實(shí)驗(yàn)室等的變更、召回、投訴等的列表清單。如果現(xiàn)場(chǎng)文件不是英文，他們會(huì)決定哪些關(guān)鍵文件必須翻譯為英文（至少是重要部分）。企業(yè)應(yīng)該保留出口至美國(guó)的產(chǎn)品發(fā)貨列表、物料分配或者進(jìn)一步加工記錄和出口檔案。如果檢察官要求提供上述信息，則受檢公司應(yīng)立即提供。

一般產(chǎn)品分布的信息得在開幕/介紹會(huì)議期間提供，至于檢察官若有要求更具體的產(chǎn)品分布信息，那么稍后應(yīng)該再提供給檢察官。當(dāng)檢查結(jié)束后，檢察官需要這些信息作為準(zhǔn)備制作檢查報(bào)告(EIRs)之用，EIRs內(nèi)容包括：企業(yè)在美國(guó)的代理、企業(yè)供應(yīng)鏈、產(chǎn)品貨運(yùn)、物流量和使用用途。

一個(gè)準(zhǔn)備充分的現(xiàn)場(chǎng)，是取得檢查成功的重要關(guān)鍵。參與現(xiàn)場(chǎng)檢查的每一位員工，包括安防人員，均應(yīng)清楚自己的角色、責(zé)任以及在檢查過程中自己的決定。在檢察官來(lái)以前，他們還應(yīng)該知道企業(yè)和檢察官在審核中的權(quán)利。如果該企業(yè)之前已經(jīng)做過類似官方檢查，參與現(xiàn)場(chǎng)檢查的人員都應(yīng)該了解前次的檢查報(bào)告和收到引文，以及回復(fù)和承諾。

廠房設(shè)施在現(xiàn)場(chǎng)檢查前，應(yīng)該盡可能做好清潔、維修以及重新涂料,以證明廠房設(shè)施處在維護(hù)良好的狀態(tài)下。公司應(yīng)設(shè)立一個(gè)臨時(shí)房間，并將大多數(shù)可能被檢察官要求的文件/數(shù)據(jù)移到那里，以便在檢查期間能夠及時(shí)方便地找到并提供檢察官要求的文件。如能事先在現(xiàn)場(chǎng)模擬海外檢查則更為理想，這會(huì)使得每個(gè)人（包括翻譯員）了解自己在整個(gè)檢查過程中的角色與責(zé)任。現(xiàn)場(chǎng)模擬還能找出弱項(xiàng)和缺陷，然后予以補(bǔ)救。有時(shí)可能沒有足夠時(shí)間做檢查前的補(bǔ)救，則可準(zhǔn)備好整改計(jì)劃。這樣，若在檢查期間，檢察官也發(fā)現(xiàn)了同樣問題就可把整改計(jì)劃提交給他，那么有時(shí)候檢察官就不會(huì)將此列入缺失，因企業(yè)自身已知道自己的缺陷，并且也已制定了整改計(jì)劃。

有些企業(yè)規(guī)定來(lái)訪者進(jìn)入現(xiàn)場(chǎng)前須簽署一些文件，如：訪客記錄、保密協(xié)議、免責(zé)協(xié)議等，當(dāng)意外事故發(fā)生時(shí)，企業(yè)將不負(fù)任何道義責(zé)任或法律責(zé)任等。首先，企業(yè)應(yīng)該要求檢察官遵循規(guī)定，但有些規(guī)定可能遭到檢察官的拒絕；企業(yè)應(yīng)當(dāng)為這種情況提前做好準(zhǔn)備，以防此類情況發(fā)生。一般來(lái)說(shuō)為利于進(jìn)行檢查，企業(yè)會(huì)圍繞著自身的需求，想辦法獲得上一級(jí)主管的批準(zhǔn)。

在準(zhǔn)備檢查過程中，企業(yè)可能希望先了解檢察官的背景，或從查閱483、EIR上檢察官曾經(jīng)發(fā)布過的警告信等，了解其現(xiàn)場(chǎng)檢查的經(jīng)歷。在某些情況下，企業(yè)可以直接從FDA官方網(wǎng)站或通過信息自由法(FOIA)之請(qǐng)求取得483s、EIR和警告信；企業(yè)也可以付費(fèi)從其他企業(yè)處得到這些信息。若能了解檢察官的背景和FDA關(guān)注的熱點(diǎn)話題，例如近幾年的資料完整性，將有助于企業(yè)準(zhǔn)備好一次成功的檢查。（未完待續(xù)）

鏈接

[1] http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/ ForeignInspections;

[2] http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/IOM/;

[3] http://www.fda.gov/iceci/inspections/ inspectionguides/;

[4] http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/

[5] h t t p://w w w.f d a.g o v/I C E C I/ ComplianceManuals/ComplianceProgramManual/ default.htm;

[6] http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/ ucm222557.htm;

[7] https://aoprals.state.gov/content.asp?content_ id=184&menu_id=78.

本文作者系美國(guó)一力顧問有限公司總經(jīng)理。