潘 昆，金 浪

(福建中醫(yī)藥大學，福建 福州 350122)

我國中藥配方顆粒存在的質量問題及其監(jiān)管體系探究

潘 昆，金 浪

(福建中醫(yī)藥大學，福建 福州 350122)

回顧了我國中藥配方顆粒的發(fā)展現(xiàn)狀，介紹了日、韓等國家及臺灣地區(qū)的顆粒配方監(jiān)管情況，對我國中藥配方顆粒質量監(jiān)管提出建議。

中藥配方顆粒；質量；監(jiān)管體系

中藥配方顆粒是在中醫(yī)基礎理論的指導下，應用現(xiàn)代化的制藥技術，把從中藥飲片中提取的物質同一定的輔料進行調配，形成顆粒狀或粉末狀的藥品。中藥配方顆粒又稱為免煎中藥、免煎飲片、中藥新型顆粒飲片、新飲片、精制飲片等，在我國香港和臺灣地區(qū)也被稱為濃縮中藥或者科學中藥[1]。中藥配方顆粒與傳統(tǒng)飲片兩者之間有很大的共性，但中藥配方顆粒還有其特殊性[2]。我國目前關于中藥配方顆粒的法律法規(guī)除了《中藥配方顆粒管理暫行規(guī)定》外，尚無其它立法保障，因此，中藥配方顆粒的質量監(jiān)管方面也有一定不足。筆者回顧了我國中藥配方顆粒的發(fā)展現(xiàn)狀，介紹了日、韓等國家及臺灣地區(qū)的顆粒配方監(jiān)管情況，對我國中藥配方顆粒質量監(jiān)管提出建議。

1 我國中藥配方顆粒的發(fā)展現(xiàn)狀

我國中藥配方顆粒的研究和生產起步比較晚，但是發(fā)展很迅速，制備工藝和藥品質量都有很大的進展，在臨床上應用廣泛。根據三九集團的調研數據可知[3]，中藥配方顆粒已經進入了我國將近800家醫(yī)療機構，有些企業(yè)的中藥配方顆粒在國外也有銷售市場。我國中藥配方顆粒歷經30多年的發(fā)展，目前可供臨床上使用的品種已經接近700種。

自從中藥配方顆粒產生以來，雖然在臨床應用和經濟利益上取得了很大突破，但對其質疑聲從未停止過。由于現(xiàn)代藥理缺乏關于飲片與中藥配方顆粒等效性的研究資料，圍繞中藥配方顆粒的混合溶液與傳統(tǒng)煎煮方法的湯劑是否等效的問題，臨床醫(yī)生普遍存疑[4]。有關調查顯示，我國有59.7%的醫(yī)生對中藥配方顆粒的療效及安全性持懷疑態(tài)度[5]。

雷孝義等人[6]對四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展股份有限公司和廣東一方制藥有限公司生產的質量檢驗報告分析研究表明：這兩家企業(yè)所提供的質檢報告中，沒有一家企業(yè)對含量進行檢驗，也無關于坤鹽、重金屬的檢驗報告，薄層色譜也并非每一個種類都進行。從兩家企業(yè)的報告結果可以得出：中藥配方顆粒的質量標準明顯比中藥材的質量標準要低很多。而且用于制備中藥配方顆粒的原料藥的來源、炮制、所用輔料的種類、規(guī)格、用量也不盡相同，就導致生產出來的配方顆粒質量參差不齊，使臨床應用受到限制，給臨床應用帶來不便[7]。

目前，我國中藥配方顆粒尚且處于試點階段，沒有國家層面的質量標準出臺，不同中藥配方顆粒的生產廠家都按照自己公司的各項標準來制備配方顆粒，導致不同廠家生產的同品種的配方顆粒質量標準存在差異、制備工藝各不相同，導致臨床上使用中藥配方顆粒的療效得不到保障[8]。我國中藥協(xié)會中藥飲片專業(yè)委員會副理事長周嘉琳表示[9]，目前我國中藥配方顆粒已經有了很好的發(fā)展趨勢，但是，6個生產廠廠家質檢沒有一致的生產工藝和質量標準，從而嚴重阻礙中藥配方顆粒的發(fā)展和臨床大規(guī)模推廣。

2 我國臺灣地區(qū)及國外中藥配方顆粒發(fā)展現(xiàn)狀

2.1 日本

中藥配方顆粒在日本叫做為“漢方藥”，日本的漢方藥起步比較早，發(fā)展也很快，目前日本有40多家漢方制藥廠。日本的配方顆粒主要是經典的方劑，單味藥的配方顆粒只起到輔助性的作用，日本現(xiàn)在可生產的經典方劑有210種，單味藥配方顆粒約有200種。日本很早就有關于漢方藥的立法，1976年出臺了《藥品生產質量管理規(guī)范》(GMP)，1989年又出臺了《漢方藥GMP》，對漢方藥的管理已經具備很完善的法律體系[10]。

另外，日本有專門用于管理漢方藥制劑注冊的法律法規(guī)，把漢方制劑的注冊單獨管理，在《關于醫(yī)藥品批準申請時應該注意的事項》的基礎上，新增加《關于醫(yī)療用漢方制劑的處理》的規(guī)定，用于指導漢方制劑的注冊，同時，申請時要提交“和標準湯劑的比較試驗資料”。如果作為新醫(yī)療配合劑，還必須提交顯示配合該有效成分資料來源。日本對藥品注冊的嚴格要求以及藥品審評制度的透明和溝通制度的健全，十分方便申請人正確全面解讀評審提出的要求和存在的問題[11]。

2.2 韓國

韓國的中藥配方顆粒發(fā)展相當迅速。在上世紀90年代初，韓國制備的用于臨床上的配方顆粒大概有68種，1996年可以用于臨床上的配方顆粒就達到了300多個品種[3]，主要使用單位中藥顆粒。為鼓勵配方顆粒的發(fā)展，韓國把配方顆粒納入國民健康保險用藥范疇[13]。

在韓國，新產品通常以東方醫(yī)藥古代文獻所記載的處方基礎。然而，在審批過程中，相關法規(guī)規(guī)定新產品即使在組成或用量上有微小改變也視為新藥。法規(guī)同時規(guī)定，必須呈交8份相關材料以證實新藥的安全性和療效[14]。

2.3 我國臺灣地區(qū)

臺灣地區(qū)對中藥配方顆粒的質量及臨床應用設立了專門的機構和立法來保障，目前有《藥物制造工廠設廠標準》、《中藥濃縮制劑制訂指標成分定量法及規(guī)格注意事項》、《藥品查驗登記審查準則》、《中藥濃縮制劑含異常物質之限量》、《藥物藥商管理法》等法規(guī)，對臺灣中藥濃縮制劑品質進行管制?，F(xiàn)階段，臺灣中藥濃縮制劑生產除執(zhí)行GMP管制外，將有計劃地把微生物管制列為重要內容，開展中藥濃縮制劑品管研究，建立高門檻的質量標準，保證藥品生產的統(tǒng)一水準；同時建立適合用于中藥制劑品管與例行檢驗的簡便方法和中藥臨床試驗方法，方便對療效進行評估[15]。

3 我國中藥配方顆粒存在的質量問題

3.1 各個生產企業(yè)的生產質量標準和生產工藝不統(tǒng)一

根據我國藥品監(jiān)督管理局2001年出臺的《中藥配方顆粒管理暫行規(guī)定》，中藥配方顆粒質量標準應該涵蓋以下內容：藥品名稱、來源、炮制、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、功能與主治、用法、用量、注意事項、規(guī)格、貯藏方法等內容。我國先后有6家生產中藥配方顆粒的廠家根據該規(guī)定和《中華人民共和國藥典》及《中華人民共和國藥品管理法》制定了各自企業(yè)的質量標準。由于缺乏國家層面質量標準的約束，不同的廠家都根據各自企業(yè)的質量標準來生產中藥配方顆粒。也就是說，目前我國臨床使用的同一種中藥配方顆粒有不同的質量標準[16]。由于質量標準的不統(tǒng)一，不同中藥配方顆粒生產企業(yè)具有不同生產設備和工藝參數，在充分考慮成品產率和質量的前提下，企業(yè)必須確定適合生產實際情況的最佳工藝參數和工藝路線，以期實現(xiàn)綜合使用價值最大化。所以很難去辨別哪一個企業(yè)生產的配方顆粒質量和臨床療效更好。

3.2 用于生產中藥配方顆粒的原生藥材質量無法保證

用于制備中藥配方顆粒的原料藥材的真假優(yōu)劣決定了其對應的中藥配方顆粒質量的好壞。我國對中藥材實行GAP管理，雖然我國一度引導配方顆粒生產廠家要建立自己的中藥材種植基地，并對所種植的藥材進行GAP認證，但并沒有法律明確規(guī)定中藥配方顆粒生產企業(yè)一定要進行GAP認證。藥品種植需要大量的資金和人力投資，同時還要有適合藥材生長的地理環(huán)境，也就是地道藥材。中藥材種類繁多，分布區(qū)域廣泛，有的中藥配方顆粒生產企業(yè)雖然具有一定規(guī)模的中藥材種植基地，但由于大規(guī)模生產需要大量中藥材原料，自己企業(yè)的種植基地的藥材產量和種類可能無法滿足制備需求，仍需要從中藥材市場上購進藥材或者中藥飲片。由于市面上流通的中藥材無法溯源，中藥飲片的炮制和產地無從得知，質量更是無法保證。有的中藥配方顆粒生產企業(yè)把從市場上購買的中藥材或者中藥飲片改換標簽后變成自己企業(yè)種植的藥材或者加工的飲片。從而導致中藥配方顆粒的質量在源頭上就無法得到保障。

3.3 中藥配方顆粒的藥品種類劃分不明確

目前，我國中藥配方顆粒尚且處于試生產的階段，還沒有國家層面的標準出臺，這就導致中藥配方顆粒的身份劃分不明確?！吨兴幣浞筋w粒管理暫行規(guī)定》明確指出，中藥配方顆粒目前尚不屬于國家層面認可的“中藥飲片”，也就是說，目前在臨床上未經備案而大規(guī)模使用的中藥配方顆粒完全沒有法律和政策依據[17]。

中藥配方顆粒是一種比較特殊的藥品，從《藥品管理法》的視角來看，中藥配方顆粒究竟屬于飲片還是屬于制劑存在一定的爭議。雖然《中藥配方顆粒管理暫行規(guī)定》把中藥配方顆粒的管理歸到飲片范疇，但根據目前相關法律來看，中藥配方顆粒和飲片存在很大的差別。就生產技術來說，生產中藥配方顆粒的技術遠遠超過飲片，根據《中藥配方顆粒質量標準研究的技術要求》對中藥配方顆粒的檢查是：按照《中國藥典》中顆粒劑通則規(guī)定的檢查項目進行檢查。根據這個規(guī)定，中藥配方顆粒很顯然傾向于中藥顆粒劑，而相關規(guī)定卻又把中藥配方顆粒納入中藥飲片的管理范疇，因此，中藥配方顆粒的屬性就更難以確定[19]。

3.4 中藥配方顆粒品種不全

由于制備技術和有些藥品特殊性質的限制，目前尚不能把所有的中藥飲片加工成中藥配方顆粒。有學者對某醫(yī)院中藥配方顆粒劑的品種研究表明[19]，該醫(yī)院中藥飲片品種為438 種，中藥配方顆粒為326種，占比僅74.4%。

有一些具有揮發(fā)性或者珍貴的藥材，現(xiàn)有的生產工藝還無法生產出配方顆粒，一方面是由于很難提取出有效成分；另一方面是因為制備這些配方顆粒要消耗很多原生藥材，使生產成本大幅升高。所以，臨床上醫(yī)生在開中藥配方顆粒處方時，經常會出現(xiàn)一些常用的中藥無對應中藥配方顆粒，只能選用功效相似的藥配方顆粒，導致臨床療效大打折扣。

4 完善中藥配方顆粒質量監(jiān)管體系的建議

4.1 統(tǒng)一質量標準和生產工藝

國家藥典委員會盡快制定出統(tǒng)一的中藥配方顆粒質量標準和生產工藝，從事各個中藥配方顆粒研究和生產的組織企業(yè)應主動積極地向國家藥典委員會提供中藥配方顆粒的研究數據和藥品標準，對于6個中藥配方顆粒生產企業(yè)生產的同一品種配方顆粒的標準，要設定科學合理的統(tǒng)一規(guī)范，確立能夠與世界各國相互接軌的各項標準準則；要對中藥材的炮制規(guī)格、重金屬含量、農藥殘留量設立統(tǒng)一的質量標準；要統(tǒng)一在中藥配方顆粒生產過程中的一系列中藥工藝參數，比如提取的過程中加水量、提取的次數、每次提取的時間、提取溫度及壓力、輔料種類和用量及每一種中藥配方顆粒的最小包裝劑量等做出統(tǒng)一規(guī)定，以便于醫(yī)療機構在使用不同企業(yè)生產的中藥配方顆粒時調劑方便。

此外，統(tǒng)一不同廠家生產的同一種中藥配方顆粒的鑒定標準，建議對每個單味中藥飲片和其配方顆粒進行多成分甚至全成分指紋圖譜分析，建立行業(yè)統(tǒng)一標準。

4.2 對中藥配方顆粒使用的原料藥實行GAP管理

建議相關監(jiān)督管理部門強制中藥配方顆粒生產廠家對生產中藥配方顆粒使用的原生藥材采取嚴格的GAP管理。中藥配方顆粒生產廠家所用的原料藥并非均來自于本企業(yè)的種植基地，有很多藥材需要在市場上購買，由于制備中藥配方顆粒的原料藥來源廣泛，這就造成用于制備中藥配方顆粒的原料藥質量參差不齊。因此，對中藥配方顆粒生產廠家的種植基地、中藥材的傳統(tǒng)種植基地、中藥配方顆粒生產廠家從市面上采購藥材來源的種植基地嚴格執(zhí)行GAP 標準，保障中藥配方顆粒生產企業(yè)使用的原料藥達到《中華人民共和國藥典》規(guī)范的標準。

因此，各個中藥配方顆粒生產廠家應該在有關監(jiān)管部門的指導下，建立“質量優(yōu)先、價格合理”的中藥配方顆粒綜合管理體系，對于一些本基地不能提供、需要從市場上購買的藥材一定要符合 GAP 標準，實現(xiàn)中藥配方顆粒制備過程的全程可溯源，確保原料藥和中藥配方顆粒的質量。

4.3 完善相關法律制度

我國國家藥品相關監(jiān)管部門應積極借鑒其他國家中藥配方顆粒監(jiān)管的先進經驗和相關立法體制，同時充分調研國內外的中藥配方顆粒行業(yè)現(xiàn)狀，結合我國在監(jiān)管中藥配方顆粒上法律法規(guī)方面存在的漏洞，制定出符合我國實際情況的監(jiān)督管理體系。同時，國家應從法律層面上對中藥配方顆粒從生產、銷售、臨床應用等方面做出規(guī)范，使各層面的監(jiān)管部門各司其職，明確責任劃分，為全面監(jiān)督管理中藥配方顆粒提供法律依據。

4.4 擴大中藥配方顆粒的品種

由于一些藥材的特殊性和企業(yè)現(xiàn)有生產工藝的限制，一些常用的中藥沒有對應的中藥配方顆粒，導致臨床療效不佳。各個中藥配方顆粒生產廠家應該積極改進生產工藝，學習國外先進的制藥工藝，提高制備技術。國家也應該加大對該項的資金和人力投入，在鼓勵生產企業(yè)引進國外先進技術及設備的同時，重視人才的培養(yǎng)，培養(yǎng)專業(yè)人才專攻新品種中藥配方顆粒的研制生產，在提取、濃縮、干燥、成型的整個過程中，建立起科學可行的新品種藥配方顆粒生產工藝標準和質量鑒定標準。

此外，對于一些需要研粉口服的中藥，要盡快根據《中華人民共和國藥典》確定粉末或顆粒的目數、最小包裝劑量等質量標準，保證中藥配方顆粒的品種，確保醫(yī)生能夠按需調配處方的需求。

5 小結

中藥配方顆粒是順應時代發(fā)展的產物，能夠很好地順應現(xiàn)代化生活的需求，但中藥配方顆粒質量上存在一定問題，加之監(jiān)管不到位，法律體系也不是很完善，應當盡快完善監(jiān)管體系，出臺國家層面的生產工藝和質量標準，加大科研投入，擴大中藥配方顆粒的種類，保證中藥配方顆粒的質量和臨床療效，促進中藥配方顆粒健康穩(wěn)定的發(fā)展。

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(本文編輯：鄒 鈺)

Study on the quality problems and supervision system of Chinese medicinal granule

PAN Kun，JIN Lang

(Fujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou Fujian 350122，China)

It reviews the development situation of Chinese medicinal granule，and introduces supervision situation of medicinal granule in Japan，Korea and Chines Taiwan，It puts forward quality supervision of Chinese medicinal granule.

Chinese medicinal granule，quality，supervision system

2017- 06- 02

10.3969/j.issn.1003-2800.2017.09.011

潘 昆(1988-)，女，河南鄭州人，在讀碩士研究生，主要從事衛(wèi)生政策與立法方面的研究。

金 浪(1969-)，男，福建南平人，教授，碩士生導師，主要從事衛(wèi)生政策與立法方面的研究。

R954

A

1003-2800(2017)09-0046-03